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学校代码10459.学号或申请号201312443277.密级公开.硕士学位论文老年2型糖尿病患者肾小球滤过率和蛋白尿与动脉粥样硬化之间的相关性分析作者姓名：赵倩导师姓名：杨再刚副教授学科门类：医学专业名称：老年医学培养院系：郑州大学第一附属医院完成时间：2016年3月 AthesissubmittedtoZhengzhouUniversityforthedegreeofMasterRelationshipbetweenestimatedglomerularfiltrationrateandalbuminuriaandatherosclerosisinelderlytype2diabeticpatients.By：ZhaoQianSupervisor:AssociateProf.YangZaigangDepartmentofGeriatricEndocrinologyTheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversityJanuary2016 原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研。究所取得的成果除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体己经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均己在文中明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。／学位论文作者：日期：年＾月＞《日学位论文使用授权声明本人在导师指导下完成的论文及相关的职务作品，知识产权归属郑州大学。根据郑州大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部口或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权郑州大学可将本学位论文的全部或部分编入有关数据库进行检索，可采用影印、缩印或者其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。本人离校后发表、使用学一位论文或与该学位论文直接相关的学术论文或成果时，第署名单位仍然为郑州大学。保密论文在解密后应遵守此规定。学位论文作者：年：日期＞扛月７皆日／ｔ 摘要目的：肾小球率过滤（eGFR）是反映肾脏血液动力学变化的敏感指标，可较精确地反映肾脏功能。随着年龄增长及糖尿病进展，eGFR逐渐下降，其下降幅度反映肾小球受损的程度。蛋白尿是糖尿病肾病的主要表现，蛋白尿的出现是肾功能损害的重要标志。动脉粥样硬化是T2DM患者最常见的大血管并发症，颈动脉内中膜厚度（cIMT）是早期反映动脉硬化程度的理想指标。cIMT增厚对[1]冠状动脉粥样硬化有独立的预测作用，也是糖尿病患者发生卒中的预测因子。研究发现，eGFR下降与2型糖尿病（T2DM）患者动脉粥样硬化进展、心血管[2]疾病的发生风险有关。也有研究表明，微量蛋白尿是影响动脉粥样硬化的独[3]立危险因素、冠心病的预测因素但老年T2DM患者eGFR下降、蛋白尿的进展究竟与颈动脉粥样硬化的关系如何，我们对279例老年T2DM患者的eGFR、UAER及cIMT进行了检测，探讨两者与老年T2DM患者动脉粥样硬化进展的关系及其意义。方法：选取年龄≥60岁的血压控制在140/90mmHg以下的老年T2DM患者279例，以cIMT1.0mm为标准将其分为：cIMT＜1.0mm(cIMT正常组),cIMT≥1.0mm(cIMT增厚组)。测定24小时尿微量白蛋白、血清肌酐(Scr)、糖化血红蛋白(HbAlc)、血脂等指标，并收集糖尿病、高血压、冠心病、脑血管疾病史。以24小时尿微量白蛋白量计算尿白蛋白排泄率（UAER），UAER≥20μg/min定义为微量蛋白尿,根据简化的MDRD公式计算eGFR。结果：1.279名患者中，cIMT增厚组年龄、糖尿病病程高于cIMT正常组（Ｐ＜0.05）。cIMT增厚组高血压病、冠心病、脑血管病、高脂血症的发病人数明显高于cIMT正常组（Ｐ＜0.05）；cIMT增厚者eGFR低于cIMT正常者（P＜0.05）。I cIMT增厚者与cIMT正常者相比UAER差异无统计学意义（Ｐ=0.16）。2.随着eGFR的下降，cIMT厚度逐渐增加（Ｐ＜0.05）。然而,随着UAER增加，正常白蛋白尿期、微量白蛋白尿期、大量白蛋白尿期相比cIMT差异无统计学意义（Ｐ均＞0.05）。3.Spearman法相关系数分析示cIMT与年龄、糖尿病病程、呈正相关（Ｐ＜0.05）;与eGFR呈负相关(Ｐ＜0.05)。cIMT与UAER、BMI、FPG、HbA1c、TG、HDL-C、LDL-C无明显相关性。4.多元逐步回归分析显示，cIMT与年龄、糖尿病病程正相关，与ｅGFR呈负相关，进一步调整年龄、糖尿病病程因素后，eGFR下降仍为cIMT增厚的独立危险因素。结论：老年2型糖尿病患者eGFR下降是颈动脉粥样硬化发生的危险因素。关键词：老年人；糖尿病；肾小球滤过率；尿白蛋白排泄率；颈动脉内中膜II Relationshipbetweenestimatedglomerularfiltrationrateandalbuminuriaandatherosclerosisinelderlytype2diabeticpatients.Postgraduate：ZhaoQianSupervisor：AssociateProf.YangZaigangDepartmentofGeriatricEndocrinologyoftheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversityZhengzhouHenanProvince450052AbstractObjective：EstimatedGlomerularfiltrationrate(eGFR)isasensitiveindextoreflecttheactualchangesinrenalhemodynamics,canaccuratelyreflecttherenalfunction.Withincreasingageanddiabetesprogresses,eGFRisfalling,itsdeclinereflectsthedegreeofglomerulardamage.Diabeticnephropathyisthemainperformanceofthediabeticmicroangiopathy,thedevelopmentofdiabeticnephropathy,Theemergenceofproteinuriaisanimportantsymbolofrenalimpairment.AtherosclerosisisthemostcommonmajorvascularcomplicationsofpatientswithT2DM,carotidintima-mediathickness(cIMT)istheidealindicatorofreflectthedegreeofearlyatherosclerosis.ThickeningofcIMThaveindependentpredictioneffectoncoronaryatherosclerosis,canbeapredictorsofstrokeinpatientswithdiabetes.ThestudyfoundthateGFRdecreaseinpatientswithtype2diabetesmellitus(T2DM)wasassociatedwiththeprogressofatherosclerosisandcardiovasculardiseaserisk.Alsostudieshavehownthatmicroalbuminuriaisanindependentriskfactorsforatherosclerosisandcoronaryheartdisease.HowtherelationshipbetweentheprogressofeGFR、proteinuriaandcarotidarteryatherosclerosis?WetestedeGFR,III UAERandcIMTof279casesofelderlypatientswithT2DM,anddiscussedtherelationshipwiththeprogressofatherosclerosisinelderlypatientswithT2DManditssignificance.Method：Atotalof279patientswhoseageisabove60yearswereincludedandthepatients＇bloodpressurewerecontrolledbelow140/90mmHg．Thepatientsweredividedintotwogroups:cIMT＜1.0mm(thenoIMTthickgroup)，cIMT≥1.0mm(thethickgroup).Urinaryalbuminexcretionrates(UAER)，Serumcreatinine(Cr)、Glycosylatedhemoglobin(HbA1c)、Serumlipidweremeasured，theclinicmedicalhistorywerecollected.UAER）≥20μg/minwasdefinedasmicroalbuminuria,eGFRwascalculatedaccordingtoChinesemodifiedMDRDformula.Results：1.Between279patients,theageandthedurationofdiabetes,theincidenceofhypertension,coronaryheartdisease,cerebrovasculardiseaseofcIMTthickeninggroupwerehigherthanthatofcIMTnormalgroup,cIMTthickeninggroup＇eGFRsignificantlydecreasedcomparedwithcIMTnormalgroup（Ｐ＜0.05）.cIMTthickeninggroup＇UAERincreased,therewasnostatisticalsignificance.（Ｐ=0.16）2.WiththedecliningofeGFR,cIMTthicknessincreasegradually(P<0.05).However,withtheincreaseofUAER,cIMTthicknessinstageofnormalalbuminuria,microalbuminuria,andmacroalbuminuriawasnosignificantdifference（Ｐ＞0.05）.3.SpearmancorrelationanalysisshowedcIMTwerepositivelycorrelatedwithageanddurationofdiabetes（Ｐ＜0.05）;cIMTwerenegativelyCorrelatedwitheGFR(Ｐ＜0.05).thereisnoobviouscorrelationbetweencIMTandUAER、BMI、FBG、HbA1c、TG、HDL-C、LDL-C.4.Multiplestepwiseregressionanalysisshowed,cIMTwerepositivelycorrelatedwithageanddurationofdiabetesandnegativelycorrelatedwitheGFR.Afteradjustedforage、diabetesduration，eGFRdeclineasanindependentriskfactorIV forcIMTthickening.Conclusions：ThedeclineofeGFRinelderlypatientswithtype2diabetescanbeariskfactorsofcarotidatherosclerosis.Keywords：theelderlypatients；diabetes;Glomerularfiltrationrate;Urinaryalbuminexcretionrate;Carotidintima-mediaV 目录正文部分中英文缩略词表...................................................................................................I1前言.................................................................................................................12研究对象和方法.............................................................................................43结果.................................................................................................................74讨论...............................................................................................................105结论...............................................................................................................17参考文献.............................................................................................................18综述部分肾小球滤过率与心血管疾病的相关性.............................................................24参考文献.............................................................................................................33附录部分个人简历、在学期间发表的论文.....................................................................37致谢.................................................................................................................38 中英文缩略词表英文缩略词英文全称中文全称T2DMType2DiabetesMellitus2型糖尿病eGFRestimatedglomerularfiltrationrate肾小球滤过率估计值UAERurinaryalbuminexcretionrate尿白蛋白排泄率ScrSerumcreatinin血清肌酐TCTotalCholesterol总胆固醇TGTriglyceride甘油三酯FPGFastingplasmaglucose空腹血糖浓度HbA1cGlycosylatedhemoglobin糖化血红蛋白HDL-Chighdensitylipoproteincholesterol高密度脂蛋白LDL-CLowdensitylipoproteincholesterol低密度脂蛋白MSMetabolicsyndrome代谢综合征OGTTOralglucosetolerancetest口服葡萄糖耐量试验CcrCreatinineClearanceRate肌酐清除率CKDChronicKidneyDisease慢性肾脏病MAUmicroalbuminuria,微量白蛋白尿IRInsulinresistance胰岛素抵抗VLDLVerylowdensitylipoprotein极低密度脂蛋白ESRDend-stagerenaldisease终末期肾病ADAAmericanDiabetesAssociation美国糖尿病协会CHDCoronaryHeartDisease冠心病CVDCardiacVascularDisease心血管疾病ACRUrinaryalbumin/creatinineacr尿白蛋白/肌酐比IL-6interleukinil-6白介素细胞-6TNF-αTumorNecrosisFactor肿瘤坏死因子CRPC-reactiveproteinC型反应性蛋白hs-CRPhigh-sensitivityC-reactiveprotein超敏C反应蛋白NKFNationalKidneyFoundation美国肾脏病基金会I LVHLeftVentricularHypertrophy左心室肥大LVmassLeftVentricularMass左心室质量LVEFleftventricularejectionfraction左心室射血分数CADcoronaryatheroscleroticheartdisease冠状动脉粥样硬化性心脏病MACCEMainAdverseCardiacEvents主要不良心脑血管事件CABGCoronaryArteryBypassGrafting冠状动脉旁路移植术PCIpercutaneouscoronaryintervention经皮冠状动脉介入ACSAcuteCoronarySyndrome急性冠脉综合征RASrenin-angiotensinsystem肾素-血管紧张素系统LPLLipoproteinLipase脂蛋白酷酶(LPL)HLhepaticlipase肝脂肪酶(HL)LP(a)Lipoprotein(a)脂蛋白LP(a)EPOErythropoieti促红细胞生成素PTHParathyroidHormone甲状旁腺素AngⅡAngiotensinogenⅡ血管紧张素ⅡNONitricOxide一氧化氮FasFattyAcidSynthase脂肪酸合成酶FaslFattyacidsynthaseligands脂肪酸合成酶受体PTHParathyroidHormone甲状旁腺激素II 1前言我国已迈入老年型社会，老龄化已成为21世纪不可逆转的世界性趋势。随着人均寿命的提高和生活条件的改善，糖尿病的发病率逐年上升，虽然糖尿病的发病年龄呈现年轻化趋势，但60岁以上的人群的发病率仍最高。糖尿病慢性并发症可损害全身各系统，是糖尿病致残、致死的主要原因，给糖尿病患者带来了巨大痛苦，对其慢性并发症的防治也日益受到人们的重视。糖尿病肾病是晚期肾病的常见原因。我国流行病学调查研究显示在糖尿病慢性并发症患者中脑血管病发病率为17.3%、糖尿病肾病的发病率为39.7%，冠状动脉粥样硬化性[4]心脏病的发病率为25.1%。糖尿病患者的心血管疾病发生率是非糖尿病患者的[5]4倍，脑卒中危险因素是非糖尿病患者的3～4倍。老年糖尿病患者生存质量和预期寿命很大程度上取决于是否合并糖尿病肾[6]病及肾功能的状态，肾组织活检是诊断糖尿病肾病的金标准，但在临床上较少进行。eGFR是单位时间内两肾形成滤液的量,其决定于肾小球有效滤过压、肾小球血流量及滤过膜的改变，通过对某种标记物的清除率来反映。临床上常以血清肌酐（Scr）、内生肌酐清除率（Ccr）及肾小球滤过率（GFR）来评估2[7]肾功能，事实上，血清肌酐一般在eGFR＜60(ml/min/1.73m)时才升高，所以不能反映肾功能的早期损害，当肌酐水平在正常范围或略高于正常范围时，已经存在肾功能轻度或中度受损，Ccr受饮食、肌肉活动的影响较大，且需要收集24h尿量，常引起误差，同时肌酐不仅通过肾小球滤过，还可以通过近曲[8]小管分泌，因而采用Ccr可能使计算eGFR的值偏高，不能准确判断肾功能状态。所以eGFR是评估肾小球功能的主要指标，其下降幅度直接反映肾小球受损、肾功能减退的程度。菊粉清除率测定eGFR最为准确，但由于价格昂贵、99m测定方法繁琐而不适用于临床。放射性核素Tc测定的eGFR与菊粉清除率相关性好，也可作为eGFR的精确标志，由于用时长，安全性差在临床应用中[9]受到限制。Rigallea等对160名糖尿病患者的研究分析显示，CockcroftGault99m公式和简化MDRD公式估算的eGFR与放射性核素Tc测定的eGFR之间[10]均有很好的相关性。研究发现，对于体重过轻和超重者以及血糖控制较差者及年人来说，CockcroftGault公式的准确性均下降。故本研究采用简化MDRD公式来计算老年T2DM患者的eGFR。老年人随着年龄增长，肾功能的逐渐下1 降也表现在肾小球滤过率的下降上。许多老年人在未出现微量蛋白尿的情况下eGFR已下降到60以下,根据美国肾脏病基金学会K/DOQI专家组对慢性肾脏病（CKD）的分期方法，这部分老年人已到达CKD3期的诊断标准。在国外较多学者对老年人CKD的患病率高达30％~50％提出质疑，此时的eGFR降低是疾病的影响还是肾功能的自然衰退，能否根据CKD的分期标准去划分1、2期和[12]3期。国外研究显示目前较多的CKD3期患者属于过度诊断，尤其是老年人、[11]营养不良者多见。因此，老年人eGFR下降的意义更需要慎重地去探讨。大量研究表明30%-60%的2型糖尿病患者合并糖尿病肾病，在欧美国家糖[13]尿病肾病已成为终末期肾病（ESRD）的首位病因。微量白蛋白尿（MAU)是指尿中白蛋白检测超过正常参考值上限,而临床尿常规中又未检出蛋白尿的阶段，是糖尿病微血管病变的典型表现，是肾脏功能损害的重要标志，其特征是微循环障碍和微血管基底膜增厚，发生机制极为复杂。尿白蛋白排泄率（UAER）是糖尿病肾病进行分期的标准，UAER反映肾小球基底膜损伤的程度，但不能直接反映肾功能下降的程度，一部分T2DM患者eGFR呈中重度降2低时（eGFR<60(ml/min/1.73m)）时,UAER及血清肌酐仍可处于正常范围，[14]若仅以UAER作为筛查指标，显然会遗漏部分CKD患者。且一旦检测到患者的UAER在20-199ug/min范围内，标志着患者已进入糖尿病肾病3期。糖尿病的慢性并发症被认为与遗传易感性、氧化应激、胰岛素抵抗、高血糖等多方面因素有关，可遍及全身各重要器官，其中大血管病变最为常见。动脉粥样硬化是糖尿病大血管病变的病理基础，主要侵犯颈动脉、主动脉、脑动脉、冠状动脉、肾动脉等，引起冠心病、缺血性或出血性脑血管疾病、肾动脉硬化等，使心脑血管事件的发生率明显增高。糖尿病患者的主要死因即心血管疾病，而动脉粥样硬化是心血管疾病的病理生理基础，早期预防和发现动脉粥样硬化显得尤为重要，关注动脉粥样硬化的早期进展系显得更有实际意义，cIMT常做为反映全身动脉粥样硬化病变的窗口，一定程度上反映病变的范围和程度，并对冠状动脉粥样硬化、糖尿病患者的缺血性卒中，卒中再发有独立预[15]测作用，国外一项研究发现，2型糖尿病患者中年龄大于或等于60岁的老年人发生慢性并发症的风险明显增加。国内研究发现，年龄是发生2型糖尿病并发症的独立危险因素。而糖尿病并发症与老年人的死亡率关系密切。因此，对于老年2型糖尿病患者慢性并发症的防治应该受到极大关注。近年来大量研究表明，eGFR下降与老年人心血管事件和脑卒中的发生和2 发展息息相关。研究发现，eGFR下降与T2DM患者动脉粥样硬化进展、心血[16][17]管疾病的发生风险有关。也有研究表明，微量蛋白尿是影响动脉粥样硬化的独立危险因素、冠心病的预测因素。究竟eGFR、尿蛋白分别与动脉粥样硬化的关系如何仍需进一步探讨。3 2研究对象和方法2.1研究对象2.1.1对象2015年1月至2015年9月在我院住院的年龄大于60岁的T2DM患者279例,其中男150例,平均年龄（68.5±12.8）岁，糖尿病平均病程（13.7±8.3）年；女129例,平均年龄（67.8±15.1）岁，糖尿病平均病程（11.6±7.7）年，不管是否口服降压药物，血压控制在140/90mmHg以下。2.1.2入选标准糖尿病诊断符合1997年美国糖尿病协会(ADA)的标准：有糖尿病症状，并且一天当中任意时候血浆葡萄糖浓度≥11.1mmol/l，或者空腹至少8小时后，血浆葡萄糖浓度≥7.0mmol/l。或者OGTT2小时的血浆葡萄糖浓度≥11.1mmol/l。分型标准：诊断为糖尿病后，根据其发病年龄、家族史、病程中有无自发酮症倾向、胰岛素C肽释放试验及抗体测定、口服降糖药物疗效等综合判定为T2DM。2.1.3排除标准所有研究对象应排除以下情况之一者：1.住院期间出现急性并发症：糖尿病酮症、高渗性昏迷。2.感染、急性心脑血管卒中等应激状态。3.非糖尿病肾病患者、透析患者及近3月来口服他汀类药物患者。3.患有尿路感染或前列腺炎等影响尿蛋白测定的疾病。4.1型糖尿病。2.2研究方法2.2.1采集病史患者发现血糖高的时间、是否既往患脑梗塞、是否患有冠心病、高血压病，吸烟史及目前口服药物。4 2.2.2体重指数(BMI)的计算采用身高体重计进行身高的测量；患者脱去鞋帽，只穿单衣裤，直立背靠立柱，两足跟互相靠拢，足尖分开45°，平视前方，拉下头板，轻轻与头顶接触，记下读数（精确到0.5cm）。患者站于体重计盘中央，待指针稳定后记下22读数（精确到0.5kg）。BMI=体重/身高(kg/m)2.2.3血压测量被测者安静休息15分钟以上，取坐位或卧位，手臂与心脏位置保持同一水平，掌心朝上，将气袖展平，气袖中部对着肱动脉（上臂的中上1/3内侧）缚于上臂，袖带下缘距肘窝2-3厘米，松紧度以能放下被测者1-2跟手指为宜；将听诊器胸件放在肘部动脉上，不能接触袖带或塞于袖带下，袖带充气，待肱动脉搏动消失后，将水银柱再升高20-30mmHg慢慢放出袖带中的空气，使汞柱以大约2毫米/秒的速度缓慢下降，听到第一个动脉搏动声时所示的压力值即是收缩压，继续缓慢放气，至动脉搏动消失时的压力值即是舒张压。测量3次取平均值。2.2.4生化指标的测定患者禁食12h后,取清晨空腹血,测定FPG（己糖激酶法）、TG(氧化酶法)、HDL-C和LDL-C（直接清除法）、HbA1C（免疫分析法）、Scr（肌氨酸氧化酶法），采用日本日立7170全自动生化分析仪测定。患者于早晨7点钟排空膀胱后,开始留取尿液,即清晨七点第一次尿液弃取不留,至第二天早晨7点钟留取最后一次尿液,留取在指定容器中放置于阴凉处。测量尿液总量并留取送检标本，测定24小时尿微量白蛋白量（免疫透射比浊法）。2.2.5cIMT检查方法患者平静休息15min后，均匀呼吸，由专一医师负责操作美国GE公司Vivid-7PRO型彩色多普勒超声诊断仪，采用12MHz频率血管超宽探头，患者充分暴露颈前部，颈后垫枕，头后仰偏向对侧，扫描患者双侧颈总动脉距分叉处1.5cm,每侧cIMT测量3次,取双侧6次测量的平均值作为cIMT值结果,诊断标准：cIMT正常值范围界定为＜1.0mm,cIMT≥1.0mm为内膜增厚,当cIMT≥1.5mm时定义为颈动脉粥样硬化斑块（AS）阳性。5 2.3肾小球滤过率估算2以简化的MDRD公式计算肾小球滤过率eGFR,eGFR(ml/min/1.73m)＝－1.154－0.203186×[Scr（μmol/L）]×[年龄]×[女性×０.742]，eGFR＜60(ml/min/1.73m2)为eGFR降低。根据肾小球滤过率的损害程度，分期标准按照美国的CKD2分期，将患者eGFR分为四个阶段：正常或升高：eGFR≥90(ml/min/1.73m)，22轻度下降：60(ml/min/1.73m)≤eGFR＜90(ml/min/1.73m)，中度下降：3022(ml/min/1.73m)≤eGFR＜60(ml/min/1.73m)，重度下降eGFR＜30(ml/min/21.73m)。Scr单位转换：1mg/dl=88.4μmol/L。2.4微量蛋白尿分级根据24小时尿微量白蛋白总量，计算UAER，UAER(μg/min)=24hALB(mg)*1000/1440(min)。根据丹麦学者Mogensen糖尿病肾病分期，依据UAER将患者的肾脏损害分三个阶段：正常白蛋白尿期：UAER＜20μg/min，微量白蛋白尿期：20μg/min≤UAER≤200μg/min，大量白蛋白尿期：UAER＞200μg/min。2.5统计分析应用SPSS17．0统计软件进行统计学分析。正态分布数值以x±s表示,组间比较采用t检验。非正态分布值以中位数及四分位数表示。组间的比较采用秩２和检验。计数资料以率表示，采用χ进行比较，多组间的比较采用单因素方差分析。cIMT值与其他变量的相关关系采用Spearman相关分析。采用逐步Logistic回归法分析cIMT和临床参数间的关系，以P＜0．05为差异有统计学意义。6 3结果3.1一般资料特征279例入选者中男150例、女129例，年龄均≥60岁，糖尿病病程（13.6±9.4）2年。eGFR＜90mL/min/1.73m者200例；UAER≥20μg/min者124例；IMT≥1.0mm者132例；IMT≥1.5mm,局部有斑块者23例。高血压病，冠心病，脑血管疾病、血脂代谢紊乱的患病率分别为64.2%、47.0%、20.8%、43.2%。表1cIMT增厚组与cIMT正常组患者的临床参数比较Table1TheclinicalparameterscomparisoninpatientswithIMT＜1.0mmgroupandIMT≥1.0mmgroup[%、x±s、M(QR)]IMT＜1.0mmIMT≥1.0mmP(n=147)(n=132)Age/year67(18)70(20)＜0.05Sex(F/M)82/6568/640.17－2BMI/(kgm)25.6±0.525.4±0.60.81smoking25230.96Durationofdiabetesmellitus(years)11(8)15(10)＜0.05Hypertension（%）87（59%）92（70%）＜0.05coronaryheartdisease（%）59（40%）72（55%）＜0.01Cerebrovasculardisease（%）27（18%）31（23%）＜0.05HbA1C%7.6(2.4)8.0(3.0)0.75－1FPG(mmolL)6.2(1.9)6.7(3.2)0.73－1TC(mmolL)4.1(1.5)4.2(1.8)0.43－1HDL-C(mmolL)1.2(0.4)1.1(0.3)0.16－1LDL-C(mmolL)2.5(1.6)2.8(1.2)0.61Serumcreatinine(μmol/L)68(31)70(30)0.682EstimatedGFR(mL/min/1.73m)72.1±4.160.5±5.0＜0.05UAER(μg/min)12.4(101.6)16.1(138.0)0.167 3.2cIMT增厚组与cIMT正常组的临床特点和实验室参数。cIMT增厚组年龄、糖尿病病程高于cIMT正常组（Ｐ＜0.05）。cIMT增厚组高血压病、冠心病、脑血管病、高脂血症的发病人数明显高于cIMT正常组（Ｐ＜0.05）；cIMT增厚者eGFR低于cIMT正常者（P＜0.05）。cIMT增厚者与cIMT正常者相比UAER差异无统计学意义（Ｐ=0.16）。（见表1）3.3肾功能不同分级cIMT比较随着eGFR的下降，cIMT厚度逐渐增加，差异有统计学意义（Ｐ＜0.05）。然而，随着UAER增加，正常白蛋白尿期、微量白蛋白尿期、大量白蛋白尿期相比cIMT差异无统计学意义（Ｐ均＞0.05）。（见表2、图1、2）表2肾功能不同分级cIMT比较－2eGFRmL/（min·1.73m）例数（人）cIMT（mm）*90以上790.79±0.17*60-90970.88±0.21*30-59590.97±0.24*30以下441.05±0.22eGFR四个阶段比较*P＜0.05UAER(μg/min)例数（人）cIMT（mm）*20以下1550.91±0.23*20-200690.91±0.26*200以上550.96±0.25UAER不同阶段cIMT比较*P＜0.05图21.41.21.0mm0.80.60以以以以2020-20002UAER不同阶阶cIMT值8 3.4cIMT与其他因素的相关分析Spearman法相关系数分析示cIMT与年龄、糖尿病病程呈正相关（Ｐ＜0.05）;与eGFR呈负相关(Ｐ＜0.05)。cIMT与UAER、BMI、FPG、HbA1c、TG、HDL-C、LDL-C无明显相关性。（见表3）表3cIMT与其他因素的相关分析危险因素相关系数（r）P值年龄0.3220.02糖尿病病程0.1740.014BMI0.3180.071HbA1c0.1970.120TG0.1340.121HDL-C-0.1020.104LDL-C0.1240.093ｅGFR-0.1690.001UAER-0.1090.0643.5cIMT与eGFR的关系在相关基础上对相关分析中Ｐ＜0.05变量进行逐步Logistic回归法分析，ｃIMT与年龄、糖尿病病程正相关,与ｅGFR呈负相关，进一步调整年龄、糖尿病病程因素后，eGFR下降仍为cIMT增厚的独立危险因素，标准回归系数为1.131，危险比OR(95%CI)为3．213(2.035～6.415)(P＜0.005)。9 4讨论肾小球滤过功能减退、尿微量白蛋白的出现是糖尿病患者肾功能最常见表现，eGFR是临床反映肾脏血流动力学变化的敏感指标，相当一部分糖尿病肾病患者在出现尿蛋白以前肾脏动力学就已经发生改变，eGFR检测可以早期发[18]现肾脏的病变，eGFR并不单单是慢性肾脏疾病（CKD）分级的依据，而与肾脏及心血管事件息息相关。大量研究也表明，老年人eGFR降低与心血管事件、脑卒中的发生和发展息息相关，也可能为动脉粥样硬化性疾病和心脑血管[19]病发生的独立危险因素之一。动脉粥样硬化是导致各种心脑血管疾病的重要病理生理学基础，而cIMT可作为早期反映动脉硬化程度的理想指标。近年来研究发现，颈动脉病变与亚临床和临床心脑血管疾病有很强的相关性。颈动脉内中膜增厚者常常伴有阻塞性[20]冠状动脉粥样硬化，可作为冠心病预测因子之一，也是糖尿病患者发生缺[21]血性卒中以及卒中复发的预测因子。本研究中，cIMT增厚组与cIMT正常组相比，脑卒中和冠心病、高血压发生率明显更高，这也符合cIMT作为代表动脉[22]粥样硬化性心血管疾病风险的指标。近来有研究发现，cIMT与肾功能下降[23]独立相关，有研究发现，在校正了心血管危险因素后，中年男性和绝经后的女性中eGFR和cIMT独立相关，但也有研究发现微量蛋白尿和cIMT独立正相关[24]。4.1cIMT与eGFR、UAER的关系[25]eGFR是单位时间内两肾形成滤液的量，是反映肾小球功能的敏感指标。2成人30岁后eGFR每10年下降约10(ml/min/1.73m)，许多老年人在未出现微2量蛋白尿的情况下，eGFR已下降到60(ml/min/1.73m)以下，已达到慢性肾脏[26]病（CKD）3期的诊断标准。研究发现，T2DM患者随着年龄增加及病程延长，可逐渐出现肾小球硬化、肾小管萎缩、毛细血管袢丧失，导致eGFR下降。2eGFR<60(ml/min/1.73m)是预测死亡的因子之一，与心血管事件的发生和住[27]院率有关。尿白蛋白排泄率升高被认为是糖尿病肾病的早期诊断指标，肾小球滤过率10 下降与蛋白尿同时出现或出现在蛋白尿之后，但也有相当一部分患者在尿白蛋[28]白排泄率处在正常范围内时出现肾小球滤过率的下降，NHANESHI对1197名40岁以上的2型糖尿病患者的横断面研究显示，在171名eGFR＜60(ml/min/2[29]1.73m)的患者中36%尿白蛋白排泄率是正常的。UKPDS一项大项研究对4006名肾功能正常且无蛋白尿的2型糖尿病患者随访15年发现，1138（28%）名患者在随访过程中发生肾功能的减退，其中575（51%）名患者不伴随白蛋白[30]尿，于是有人指出，2型糖尿病患者的肾脏损害可能有白蛋白尿途径及正常白蛋白途径两种方式，其肾功能损害经历过程也截然不同，目前这方面的研究尚缺乏。颈动脉粥样硬化是动脉硬化中最常见而重要的类型，其特点是受累动脉的内膜复合糖类的积聚、类脂质的沉着，继而纤维组织增生和钙沉着，伴随动脉中层的病变，可导致管腔闭塞或管壁破裂出血等严重后果。cIMT常做为反映颈[31][32]动脉粥样硬化病变的窗口，一定程度上反映病变的范围和程度。研究发现，年龄大于60岁的老年2型糖尿病患者发生动脉粥样硬化等血管并发症的概率较高。糖尿病患者发生动脉粥样硬化是多种危险因素共同作用的结果，如年龄、糖尿病病程、高血压、血脂异常等。慢性血糖波动可增加胰岛素抵抗、引起氧化应激，使内皮和凝血纤溶系统功能障碍，增加自由基的产生，减弱高糖状态下细胞拮抗糖毒性的调节反馈，从而加速血管硬化，导致动脉粥样硬化的发生[33][34]。cIMT是反映动脉粥样硬化性心血管疾病风险的预测指标。Homma等研究发现，年龄与cIMT呈线性相关，年龄越大者cIMT增厚越明显。因此，患者年龄越大、糖尿病病程越长，血糖波动对血管的危害可能越大，cIMT增厚越严重。研究发现，eGFR是颈动脉粥样硬化的危险因素，eGFR下降可能与动脉粥[35][36]样硬化的发生发展有关。Kawamoto等人的研究证明了cIMT和eGFR呈负[37]相关。Dong等人在1009名没有测定UAER的中国糖尿病患者中观察到cIMT2和eGFR显著关联。在eGFR＜60(ml/min/1.73m)的患者，胆固醇（TC）和2低密度脂蛋白（LDL）与cIMT的相关性比eGFR＞60(ml/min/1.73m)的患[38]者更强，这一过程中炎症反应可能起到关键作用，促炎因子可导致血管内皮损伤，LDL-C可进入皮下组织，在被氧化修饰后，激活内皮细胞和单核细胞等[39][40]引起动脉粥样硬化。Hiroyuki等报道，2型糖尿病患者cIMT与根据eGFR分期的CKD进展相关，而与根据尿白蛋白/肌酐比（ACR）分期的糖尿病肾病11 阶段无关，提示肾小球滤过功能的下降与cIMT相关，而根据尿白蛋白排泄量分期的糖尿病肾病阶段与cIMT不相关。非透析CKD患者，随着eGFR的下降、[41]cIMT厚度增加，与心血管事件和死亡的相关性越强。本研究发现，cIMT增厚者eGFR低于cIMT正常者，eGFR与cIMT呈负相关，提示当老年糖尿病患者eGFR下降较明显时,早期检测其动脉粥样硬化的重要性,以及积极稳定血糖、治疗高血压、脂代谢紊乱、肥胖症和的必要性。肾功能下降与动脉粥样硬化可能在糖尿病病程中相互促进并加重。尽管T2DM患者eGFR下降常常伴随[42]蛋白尿，本研究证明UAER与动脉粥样硬化无相关性，Freedman等人报道,588名2型糖尿病患者的cIMT在正常蛋白尿、微蛋白尿、大量蛋白尿组没有差别。与本研究结果一致。可能与两者的发生机制不同有关，尽管血管内皮损伤是动脉粥样硬化和蛋白尿的共同致病机理，但尿中出现蛋白是因为糖尿病患者内皮细胞受糖基化终末产物的作用使肾小球基底膜的内皮功能紊乱，导致白蛋[43]白渗透性增加。蛋白尿和cIMT的联系并不是独立的，可以因为糖尿病本身对两者有巨大影响，以至于遮盖了蛋白尿的影响。综上所述，老年2型糖尿病患者普遍存在eGFR下降，eGFR下降与cIMT增厚相关，eGFR下降是颈动脉粥样硬化的危险因素。4.2年龄对eGFR和cIMT的影响随着年龄增长，人类的全身器官会出现萎缩，功能也会减退，就肾脏而言，肾小球会出现硬化，肾脏毛细血管袢会丧失，肾小管出现萎缩，肾间质纤维化，肾功能的逐渐下降也表现在肾小球滤过率的下降上。成人30岁后肾小球滤过率2[44]每10年下降约10(ml/min/1.73m)，夏熊芳以健康人为观察对象，排除疾病的影响，根据年龄将观察对象分组，发现eGFR随年龄增长而降低，65岁以上[45]人群下降更明显，各年龄组间无性别差异。李素华等研究结果显示无论男女eGFR均随年龄增长而逐渐下降，但男女之间存在差异，女性eGFR多在45-60[46]岁出现明显降低，而男性多在60岁以后出现eGFR的明显降低。Hoang等为了研究健康老年人肾小球下降的机制，以159名健康人群为研究对象，观察其eGFR、肾血浆流量、肾内血浆胶体渗透压，对从年龄从23岁到69岁的健康供肾者肾组织活检中进行了肾小球的形态学分析，结果显示老年人（65岁以上）较之青年人（40岁以下）的eGFR下降22%，他们研究得出老年人肾小球12 下降的主要原因是双肾滤过系数减小，可能取决于单个肾单位滤过系数的下降和部分肾小球功能的丧失。心血管系统也会随着年龄增长而发生变化，第一表现为弹性动脉管壁增厚，僵硬度增加，而内膜的增厚是导致动脉壁增厚的主要原因，从20-90岁颈动脉[47]IMT增加2-3倍。第二表现为血管内皮功能异常、内皮细胞的凋亡增加、再生能力下降，内皮细胞的通透性增加，血浆中的大分子物质进入内膜，在内膜[48]下积聚。第三，来源于骨髓的内皮祖细胞随着年龄增加慢慢被耗竭，对血管内皮损伤的修复能力下降，即表现为动脉中膜增厚，同时动脉中膜弹力层钙化，[49]弹性功能减低，也会影响动脉中膜导致其增厚。颈动脉是连接心脑两个重要脏器的主要血管，也是动脉粥样硬化最常累及的大血管之一，而颈动脉中膜厚度有助于预测心血管病变的风险。2003年欧洲高血压指南指出cIMT增厚是心[50][51]脑血管病事件的一个重要的中间终点。Homma等健康人群的年龄与颈动[52]脉IMT关系研究发现，年龄与颈动脉IMT呈线性相关（r=0.83）.Salonen等对年龄与cIMT的研究发现二者呈线性关系（r=0.325）,与本研究的结果是一致的，只是相关系数不同，考虑原因与选择观察人群与种族不同有关。4.3糖尿病病程对eGFR、cIMT的影响[53]研究认为胰岛素抵抗是2型糖尿病和动脉粥样硬化的共同危险因素，有学者认为其机制可能是胰岛素抵抗会使机体处于亚临床应激状态、缓慢启动免[54]疫系统、诱发机体的慢性炎症，从而导致动脉粥样硬化，还有研究提出糖尿病主要通过三个机制导致动脉粥样硬化：蛋白激酶C的激活，氧化应激水平增[55]高，晚期糖基化终末产物形成。2型糖尿病最常见的并发症即大血管病变即动脉粥样硬化，而大血管病变的发病率也随着糖尿病患病时间的增加而升高。这不仅与年龄的增长对血管的影响有关，糖尿病病程越长，血糖控制差可能性就越大，血糖控制差的时间也就越长，则伴发高血压、高血脂的可能性也越大，而这三者都是引起动脉粥样硬化的传统危险因素。研究证明降糖药物对动脉中膜厚度也存在影响。现有的降糖药主要为5类，即胰岛素促泌剂、胰岛素增敏[56]剂、双胍类、葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素。吴娟等人的研究证明5类降糖药中，胰岛素增敏剂、双胍类最有利于cIMT的降低，而应用胰岛素促泌剂降糖治疗的患者的cIMT较治疗前轻度增加，可能因为胰岛素除了降糖作用外、还13 有调节脂肪代谢、减缓脂肪动员、增加组织对葡萄糖的利用的作用，所以可能[57]会导致使用胰岛素的患者体重增加，间接影响动脉内膜厚度。此外，胰岛素还有抗炎、抗血小板、改善内皮功能的作用，既然现在动脉粥样硬化过程被认为存在炎症反应，理论上讲，胰岛素的抗炎作用会减缓动脉粥样硬化的发生，但吴娟等人的研究结果显示，胰岛素并不能起到很好的心血管保护作用，究其原因可能因为胰岛素对上述糖尿病导致大血管病变的三个机制无抑制作用。鉴于糖尿病病程对eGFR和cIMT均有影响，本研究在cIMT的危险因素分析中对糖尿病病程的影响做进一步调整，eGFR下降仍为cIMT增厚的独立危险因素。4.4cIMT与血糖[58]Tenelko等对582名40-70岁动脉粥样硬化高风险人群进行OGTT试验，对空腹与餐后2h血糖与cIMT的相关性研究表明，餐后2h的血糖水平和cIMT独立相关，而空腹血糖水平与cIMT不相关，而本研究中cIMT增厚组与cIMT正常相比FPG差异无统计学意义。结果基本一致，而考虑血糖受饮食、活动量等的影响且波动量较大，本研究中未纳入患者餐后2h血糖水平比较，但本研究中cIMT增厚组与cIMT正常组相比HbA1c差异无统计学意义与目前国内外研究结果不一致。考虑由于入选糖尿病患者平日血糖控制严格程度均可能对HbA1c造成影响，对研究结果造成偏倚。HbA1c是葡萄糖或其他糖与血红蛋白的氨基发生非酶催化反应而形成的产物，本身即是体内高血糖状态下的一种糖基化产物，与血糖浓度呈正相关，它的升高可反应出患者体内的蛋白质糖基化水平以及糖基化终产物的生物学活[59-60]性，越来越多的研究证明糖基化终末产物可促进动脉粥样硬化的进展，在糖尿病大血管并发疾病中起到重要作用。国内研究学者认为HbA1c是动脉粥样硬化发生的独立危险因素已成为共识，HbA1c反映空腹及餐后血糖，在血糖控制不佳情况下，尤其反映餐后血糖水平，一天中大部分时间是处于餐后状态，[61]而血糖控制差的T2DM患者长时期处于餐后高血糖状态，Tropeano等研究认为，餐后高血糖与cIMT独立相关，而T2DM患者与正常人相比，除血糖整体水平较高，还表现为血糖波动幅度增大。胡晓霞的研究认为血糖波动大是糖[62]尿病大血管病变不可或缺的因素，目前认为，慢性血糖波动会增加胰岛素抵14 抗、引起氧化应激，部分炎症因子表达异常，使内皮和凝血纤溶系统功能障碍，增加自由基的产生，还可以减弱高糖状态下细胞拮抗糖毒性的调节反馈，从而[63]加速血管硬化。但Katharina等对糖尿病患者的血糖波动情况与cIMT的研究发现，101名糖尿病患者采用饮食控制或药物治疗控制血糖，使用血液中1，5-脱水葡萄糖醇的浓度代表血糖波动，结果显示血糖波动与cIMT无明显相关性。但目前关于二者的关系尚缺乏大型临床试验，缺乏循证医学依据，由于本研究的局限性，未做进一步深入研究，4.5cIMT与体重、血脂通常人们认为肥胖的人高脂血症的发病率也会比较高，而高脂血症是动脉粥样硬化的罪魁祸首，事实上在很多研究中也表明，肥胖容易引发机体内的慢[64]性炎症、加剧血管内皮受损，进而导致动脉粥样硬化发病率明显增高。Toikka[65]等研究结果发现，颈动脉弹性与被氧化修饰后的LDL-C呈负相关，LDL-C在动脉粥样硬化的发生和发展中起到重要作用，当促炎因子导致血管内皮损伤时，LDL-C可进入皮下组织，在被氧化修饰后，激活内皮细胞和单核细胞等引[66]起动脉粥样硬化。也有研究表示：胆固醇是颈动脉粥样硬化斑块中的脂质浸[67]润的重要部分。本研究spearman相关分析显示cIMT增厚组与cIMT正常相比性别、BMI、TG、HDL-C、LDL-c、相比差异无统计学意义。考虑原因可能存在他汀类药物的作用，虽然入选标准排除了近3月来口服他汀类药物的患者，不排除患者曾长期口服他汀类药物，研究证明阿托伐他汀可降低HMG-COA还原酶的活性减少胆固醇的合成，并通过增加肝细胞表面的LDL-C受体数量，增加血浆LDL-C清除率，使血浆LDL-C浓度下降，同时还可以抑制TG合成，[68-69]升高HDL-C的血浆浓度，干扰血小板聚集、纤溶过程、凝血等，临床实验[70]也证明，对60例动脉内膜增厚的脑梗塞患者进行常规抗血小板聚集治疗，与在常规治疗基础上加用阿托伐他汀的两组患者相比，治疗6月后，加用阿托伐他汀的实验组颈动脉内膜厚度减少，双侧颈动脉斑块积分小于常规治疗组。他汀类药物对肥胖人群的益处不仅在于降低血脂，还与其抗炎作用有关。Hogue[71]等报道，肥胖人群口服常规剂量的阿托伐他汀6周后，血中的内皮素-1、IL-[72]6、TNF-α及CRP均明显降低。还有研究证明肥胖的人口服他汀类药物，可降低其血液中的炎症因子水平和炎性标记物高敏C反应蛋白(hs-CRP)。从而15 使人体内的炎症水平得到改善，用药者的动脉内膜厚度变薄，动脉斑块变小，[73]数量减少。动脉内膜增厚是一个长期脂质累积和炎症反应的过程，如果患者曾长期口服他汀药物，即使停药后在不控制饮食的情况下血脂升高，可能cIMT未产生变化。慢性肾脏疾病尤其是CKD5期会造成患者血脂降低、体重下降，CKD4-CKD5[74]期常常伴有贫血、食欲下降，摄食减少等问题。16 5结论老年2型糖尿病患者eGFR下降是颈动脉粥样硬化发生的危险因素。17 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综述肾小球滤过率与心血管疾病的相关性赵倩综述杨再刚审校肾小球滤过率（eGFR）是单位时间内两肾形成滤液的量,其决定于肾小球有效滤过压、肾小球血流量及滤过膜的改变，通过对某种标记物的清除率来反映。临床上常以血清肌酐（Scr）、内生肌酐清除率（Ccr）及肾小球滤过率（eGFR）2来评估肾功能，事实上，血清肌酐一般在eGFR＜60(ml/min/1.73m)时才升高，所以当肌酐水平在正常范围或略高于正常范围时，已经存在肾功能轻度或中度[1]受损，不能反映肾功能的早期损害，Ccr受饮食、肌肉活动的影响较大，且需要收集24h尿量，常引起误差，同时肌酐不仅通过肾小球滤过，还可以通过近曲小管分泌，因而采用Ccr可能使计算eGFR的值偏高，不能准确判断肾功能[2]状态。所以eGFR是评估肾小球功能的主要指标。由于测定方法繁琐，通常[3]采用美国肾脏病基金会（NKF）推荐的MDRD简化方程来计算。许多国外研[4]究证明eGFR与心脏的结构间存在很大相关性。研究发现，随着年龄增加及2病程延长，eGFR<60(ml/min/1.73m)是预测死亡的因子之一，与心血管事件[5]的发生和住院率有关。慢性肾脏疾病(CKD)以肾脏的功能障碍或损害为表现,[6]已成为全球公共卫生问题。全球约10-20%的成人受到影响.心血管疾病(CVD)是慢性肾病死亡的主要原因,大约占到30%-60%。以肾小球滤过率来反映的肾脏功能损害是心血管疾病如冠心病,中风,外周动脉疾病、心房颤动和心脏性猝死[7]的独立危险因子。最近的一项meta分析表明,CKD与心力衰竭的相关性比其与冠状动脉心脏病和中风的相关性更为密切,表明肾功能对心脏的影响关键是[8]结构和功能的影响。24 1eGFR与与心脏的结构和功能间的相关性1.1心脏结构左心室肥大（LVH）一直被认为是一般人群的不良预后的一个强有力的预[9][7]测。它与肾脏疾病的联系在19世纪被Bright所发现。左心室质量是在肾功能不全患者的心脏结构参数中被研究最多的一个，它是导致肾功能不全患者心室肥大及不良预后的重要因素之一。慢性肾脏疾病（CKD）患者左心室肥大患[10]病率高达40%,一些研究报道了eGFR升高与左心室肥大之间呈正相关,提示肾小球高滤过状态和左心室肥大之间可能存在联系，而正常范围内的或轻度下降的eGFR与左心室肥大之间的联系是复杂的（相关曲线呈U形）。Matsumoto和Park的两项对CKD患者的调查研究发现肾功能紊乱与左心室肥大显著独立[11-12]相关，提示肾功能低下尤其是在终末阶段，可能导致左心室肥大的进展。相反，在肾功能轻度下降阶段,传统的危险因素如高血压、糖尿病即可影响eGFR和左心室质量之间的关系。事实上,在以社区群体为观察对象的研究中,eGFR降[13]低和左心室肥大的相关性只有在调整混杂因素前有显著的统计学意义。综上所述,现有的研究表明晚期的肾功能紊乱对左心室肥大进展的影响独立于高血压、糖尿病等其它危险因素。就左心室肥大类型而言,Matsumoto和Park的研[11-12]究报道,晚期的肾脏功能障碍患者往往是同心型肥大而不是偏心型肥大。蛋[14]白尿也是反映肾脏损害的一个指标,研究显示在调整混杂因素前蛋白尿与左[13]心室质量显著相关。值得注意的是,Liebetal证实ACR尚在（4-10mg/g）这个正常范围内的患者与ACR低于这个正常范围的患者相比，蛋白尿与左心室肥大的发病率相关性更大。就左心室肥大类型而言,低肾小球滤过率(GFR)及高蛋白[15]尿与同心型肥大相关性更大.也有研究报道肾功能降低和左心室质量之间无独立的相关性。这种矛盾可能是因为在入选受试者时对心脏状况采取一些限制条件，潜在的限制了心脏结构变化的人群入组。还有一些研究报道了CKD与左心室大小如左心室体积或直径之间的关系[16-17]。与左心室质量相比,CKD和左心室的大小之间的相关性更小。Nguyen等[17]对586名糖尿病患者的研究中观察到在左室舒张直径>30mm时eGFR降低和左心室体积大小有密切联系。这些研究提示可能在糖尿病患者中容量超负荷对左心室体积扩大的重要影响,对CKD患者肾功能和左心室大小之间的关系仍需要进一步大规模的研究给予明确的结论。25 1.2心脏功能[12]左心室舒张功能不全主要由左心室肥大引起，在美国一个大型研究中报道了eGFR降低与左心室舒张功能不全以及左心室肥大之间存在显著联系，且22eGFR在45-59(ml/min/1.73m)范围内比eGFR<45(ml/min/1.73m)时两者相[18]关性更强。国内研究发现左心室射血分数(LVEF)与eGFR呈正相关，随着eGFR的降低而降低，心功能Killip分级或NYHA分级或为III和IV级的患者[19]数也逐渐增多。Wu等研究表明，中晚期慢性肾脏疾病(CKD)患者左室射血分[20]数明显低于早期CKD患者。近期研究发现eGFR水平与与左室射血分数呈正相关,与左室舒张末内径呈负相关。[21]有研究中显示eGFR和左心室收缩功能之间未存在显著联系。而蛋白尿[21]与左心室舒张功能存在显著独立相关。研究证明尿蛋白对于左心室肥大及左心室收缩、舒张功能之间也有较强的联系，且可使其作为系统性血管损伤或微血管损伤的标志。尽管肾小球滤过率(eGFR)下降和蛋白尿往往共存,但他们的相关性不强(r=−0.2),所以在评估CKD患者肾脏损害时尿蛋白具有同样的重要性[22]。每项研究都有各自的研究人群和分析方法,很难达到普遍一致的结论。不过,仍存在一些普遍认识。具体来说,eGFR降低,特别是在严重降低阶段,能增加左心室质量。慢性肾脏疾病患者eGFR降低很可能是左心室舒张功能不全的一个重要决定因素,但是尚缺乏有力的证据来证明。在未来的研究中，可能会有更多的研究以新的参数评估左心室收缩及舒张功能，最好有更多的研究以同一群体为[16]研究对象评估eGFR、蛋白尿和心脏结构和功能的关系。同时,系统研究CKD和右心室功能和结构和瓣膜疾病间的联系是十分必要的。揭露CKD与心脏结构和功能异常之间尚未完全清楚的机制对有针对性的预防心血管事件和制定CKD治疗策略有着重要意义。2eGFR与冠脉病变程度的关系冠状动脉粥样硬化性心脏病(CAD)又简称冠心病，据WHO统计资料表明[23]，冠心病已成为每年全球死亡原因的首位，随着人口老龄化的加剧，年龄＞65岁老年人中患病率较高，在我国，冠心病发病率逐年上升并有年轻化趋势。冠心病是指血液中的脂质沉着在冠状动脉内膜上造成管腔狭窄，使血流受阻，导致心脏缺血，产生一系列症状。冠心病与CKD两种疾病间有着错综复杂的关26 系，近年来，伴有冠心病的CKD患者备受关注，CKD患者尤其是在终末期肾[24]脏病阶段，冠心病的发病率明显增加，CKD患者死于心血管意外的概率增加。[25]戴晓慧等对1264例年龄＞65岁的老年患者的研究发现，根据eGFR进行分2组，GFR＜30(ml/min/1.73m)的患者冠心病患病率较其他分组明显升高，Logistic回归分析显示,冠心病的患病风险随着eGFR的降低而增加，调整传统危险因素的影响后仍存在统计学意义，提示对于65岁以上的老年人来说，肾功能损害是导致其患冠心病的一个危险因素。[26]研究发现eGFR较低的人群其冠脉病变的程度也会比较严重。Khalique2等对1007名疑似冠心病的患者进行冠脉造影检查，GFR≥60(ml/min/1.73m)2者为轻度或正常肾功能组，GFR＜60(ml/min/1.73m)者作为中重度肾功能不全组，分析结果显示，左冠状动脉前降支、左冠状动脉回旋支、右冠状动脉三支血管均发生病变的概率分别为23%、53%，一支至三支血管病变的发病率分别为71%、87%，均有统计学意义，在校正了糖尿病的患病率的影响因素后，中重度肾功能不全组比轻度或正常肾功能组发生三支血管病变的相对危险度为[27]4.1（95%CI，3.0-5.5）。Budoff等人的研究以1908名存在冠状动脉钙化的患者为观察对象，对冠脉进行CT扫描，以MDRD方程计算eGFR,证明了eGFR[28]降低水平与冠状动脉钙化程度有关。国内学者的研究也是相一致的，依仁科的研究发现，随着肾功能下降及蛋白尿的产生，冠心病发病率增加，多支血管[29]病变增多，冠脉病变积分增高。杨毅宁等对1293名轻度肾功能不全并伴有冠状动脉狭窄的患者进行研究，校正混杂因素后eGFR与冠脉积分之间呈负相关，提示冠脉狭窄程度与早期肾功能不全存在相关性，肾功能不全为冠脉狭窄的独[30]立危险因子。陈慧等对1174名患者的冠状动脉造影检查结果进行研究，Spearman相关分析显示，eGFR与冠脉狭窄程度积分及冠状动脉病变范围积分均存呈负相关。Gensini积分法不仅对冠状动脉各病变血管的狭窄程度进行评估，还可对狭窄的不同分支及部位对心肌供血影响进行差异评估，因此是一项[31]对冠状动脉病变程度进行全面、客观和准确评估的指标。李剑对667名患者进行冠状动脉造影检查，研究发现在调整了年龄、吸烟、代谢紊乱、糖尿病、高血压等变量的影响后，eGFR与Gensini评分密切相关。提示在老年人群中，eGFR下降与Gensini评分呈线性相关，并与冠状动脉病变程度相关，可用来评估冠状动脉病变的严重程度及预后。27 3eGFR与心血管事件的关系心血管事件包括：左心室肥厚、心肌缺血、心律失常事件、心肌梗死、心力衰竭、外周血管疾病等。冠心病的临床表现不仅取决于冠状动脉粥样硬化斑块的数量、分布及血管狭窄的严重程度，还取决于斑块的稳定性，不稳定斑块破裂就会发生急性冠脉综合征，斑块破裂后内容物直接与血液接触，激活血液中的凝血因子Ⅶ，通过外源性凝血系统形成凝血酶，导致血栓形成。如果血栓导致冠状动脉闭塞，且没有充分的侧支循环支持，就会出现急性心肌梗塞；如果血栓形成后没有导致冠状动脉闭塞，或者闭塞后很快溶解或侧支循环形成，就会表现为不稳定型心绞痛，在肾功能不全的患者中心血管事件的发生率很高。[32]Carda等对急性冠脉综合症患者的研究发现,即使在血肌酐正常的情况下，eGFR降低仍是急性冠脉综合征住院患者高死亡率的独立危险因素，Mielniczuk[33]等的研究显示，不管是ST段抬高的或是非ST段抬高的急性冠脉综合征患者，在校正了其CRP水平这一影响因素后，伴有中重度肾功能不全患者的心血管事[34]件死亡率是轻度或正常肾功能不全患者的1.82倍。阮威杰对健康体检的270例老人随访约3年时间，以非致死性卒中、非致死性心肌梗死、心血管性死亡为随访的心血管事件，结果发现肾功能正常组、尿蛋白阴性组的心血管事件发生率分别低于肾功能下降组及尿蛋白阳性组，多因素COX分析表明，eGFR水[35]平、尿蛋白阳性是心血管事件发生的独立危险因素。孙竟等将120例老年冠2心病患者按eGFR分为对照组和肾功能不全组即eGFR<60(ml/min/1.73m),结2果显示对照组与eGFR<60(ml/min/1.73m)组相比,心衰发生率分别为(25.37%、52.83%)；急性心肌梗死发生率分别为(32.84%、66.04%)；住院期间死亡率分比为（7.46%,、28.3%）均有统计学意义，提示合并肾功能不全的老年冠心病患者急性心肌梗死、心衰发生率高,住院期间死亡率高。[36]杨渊对6567例冠心病患者平均随访57个月来探讨eGFR对冠心病（CAD）患者主要不良心脑血管事件和死亡率的影响，结果发现中重度肾功能2不全（eGFR<60(ml/min/1.73m)与肾功能正常的CAD患者相比，前者明显增加CAD患者主要不良心脑血管事件（MACCE）发生率和全因死亡率；eGFR22在60-75(ml/min/1.73m)和75-90(ml/min/1.73m)范围内的轻度肾功能不全CAD患者，发生MACCE的风险和全因死亡率也明显增高。这说明不管有没有明显的肾功能不全或临床表现，eGFR降低会影响CAD患者的预后。轻中度肾功能不全时，eGFR的轻度降低可能是由于心脏功能的代偿导致。心脏泵血功28 能降低会导致肾脏功能的下降，肾脏功能损伤可能是这一阶段导致心脏功能恶化的重要病理原因之一，两者相互影响。另一个可能的原因是：eGFR降低的患者与肾功能正常者相比，通常合并传统的心血管危险因素，如年龄、糖尿病、高血压等。而这些危险因素可能是影响CAD远期发展的重要因素。肾功能进一步下降到中重度肾功能不全阶段，CAD患者（MACCE）发生率和全因死亡率[37]增加的原因考虑：首先，这一阶段肾功能会影响药物的疗效，有研究发现中重度肾功能不全的患者使用阿司匹林、他汀类药物等药物，并不能降低死亡率和MACCE的发生率；其次，中重度肾功能不全也影响患者的全身情况，且考虑冠状动脉介入治疗造影剂的肾毒性，不能更好的评估冠状动脉病变的严重程度，使CABG、PCI等积极的治疗不能施展，对冠心病二级预防药物的使用有所顾忌；有研究发现eGFR短时间内的下降程度对心血管事件的预测价值更大,[38]是ACS心血管并发症和院内死亡的有效预测因子，Alfaleh等人观察到ACS患者住院7天内eGFR下降25%，院内发生心力衰竭、卒中、心源性休克、死亡率的风险明显升高，eGFR短时间内的下降程度比基线eGFR水平更具有预测心血管事件的价值。日益增多的证据表明，肾功能下降是不良心血管疾病终点包括卒中、心肌梗死、心衰急性加重的危险因素，在已有心血管疾病临床表现的肾功能不全患者中，发生这些终点事件的危险性更加高。4慢性肾病与心血管疾病共病的机制4.1传统危险因素的作用机制在肾功能轻微下降的阶段,慢性肾脏疾病（CKD）和心血管疾病间传统的风[39]险因素的影响被认为发挥了关键作用。传统风险因素包括年龄、高血压、糖尿病、脂代谢紊乱等。心脏、肾脏作为高血压、糖尿病等危险因素作用的最主要靶器官,肾功能的减退程度也与心血管疾病之间也存在极大相关性。早期肾功能不全伴高血压常导致水钠储溜、交感神经系统兴奋性增加、肾素-血管紧张素系统（RAS）系统激活、内源性血管物质活性增加，使大动脉血管壁增厚及顺应性下降、降低了冠状动脉的弹性及功能储备，影响冠脉的灌注及心肌供血，增加心脏负荷，心肌细胞肥大，这些因素均容易引起CVD的发生。CKD通过激活肾素-血管紧张素和交感神经系统促进高血压的发展,又潜在的形成了一个29 [40]恶性循环。糖尿病是CKD和CVD患病的高危因素。而糖尿病合并肾功能不全的患者CVD的发病率更高，因为糖尿病不仅通过各种机制导致动脉粥样硬化，而且还易引起血小板聚集和黏附性增加，导致微血管并发症和大血管并发症。欧洲心[41]脏病研究显示，无论是伴发或不伴发急性冠脉综合征入院的心血管疾病患者，30%有糖尿病病史，40%为新发现的糖尿病或糖耐量异常。事实上,在肾小球滤过率(GFR)下降和高蛋白尿诱导左心室肥大及继发的左心舒张功能障碍的过程[42][43]中，高血压病、糖尿病也起到主导作用。国外研究中，矫正了包括高血压和糖尿病这些传统风险因素的混杂影响后CKD与左心室质量和舒张功能不全的相关性减弱,也支持这一理论。CKD患者常伴有脂代谢素乱,主要机制是肝脂肪酶(HL)和脂蛋白酯酶(LPL)活性下降,导致脂蛋白清除下降，主要表现为低密度脂蛋白胆固醇(LDH)升高、[44]甘油三脂(TC)及胆固醇(TG)升高、脂蛋白LP(a)明显升高。LP(a)经过机体修饰后更易被巨噬细胞所吞噬,潜入动脉内膜下基质层,引起肾脏的毛细血管内皮细胞受损,血管平滑肌细胞进一步增生,发展为肾动脉硬化。肾动脉硬化后供血不足，肾脏缺血缺氧,肾间质纤维化,使得血液循环中大量的单核细胞被激活,从而使机体的炎症反应加速。炎症反应中CRP通过激活补体、刺激巨噬细胞产生组织因子等途径导致血栓形成、通过与LDH选择性结合促进动脉粥样硬化形成。炎症反应还可促成Fas配体，Fasl脱落后与促炎因子结合，诱导内皮细胞及心肌细胞的凋亡，加速动脉粥样硬化，还可以引发溶酶体释放多种酶,加速局部粥[45]样斑化的形成。以上均可导致冠状动脉硬化,使冠心病发生率增加。当LDL/HDL升高时,会加快动脉粥样硬化的进展,机体处于高脂血症状态的时间以及LDL/HDL的比例，高血压、糖尿病的患病时间以及血压、血糖的控制好坏、[46]吸烟史决定了CKD患者冠状动脉的损害程度。综上所述，传统危险因素的共同作用中，氧化应激、内皮功能异常、RAS活化、炎症反应、激肽释放酶-激肽系统的释放等病理生理机制均发挥了不同作用。鉴于CKD与左心室结构和功能的联系在一定程度上也被传统危险因素如高血压和糖尿病所影响,控制这些传统危险因素对阻止CKD进展、左心室肥大和功能障碍及向心脏衰竭演变将是十分重要的。30 4.2肾功能损伤的直接影响机制随着肾功能下降，肾脏损伤的病理生理机制对CVD所发挥的作用被认为占[39]主导地位。这些因素包括容量超负荷、贫血、钙磷代谢紊乱、甲状旁腺功能亢进、维生素D缺乏、尿毒症毒素等。事实上,一些研究也已经证实了左心室结构和功能的改变与缺血、高血磷、成纤维细胞生长因子、甲状旁腺激素、维生[47-48][12]素D缺乏之间存在联系。Park等表明低eGFR与左心室舒张功能障碍之间的联系，在调整甲状旁腺素水平这一混杂因素后两者之间的联系大幅减弱。慢性肾脏疾病导致的贫血多因促红细胞生成素(EPO)分泌不足，而与铁储备2及慢性炎症无关，当eGFR＜60(ml/min/1.73m)时，这一现象更加明显。贫血状态可通过以下途径引起心肌缺血缺氧及心血管事件的发生，如血流速度加快、静脉回流增加，氧释放减少、交感神经兴奋性增加引起的心率及心输出量增加。[47]研究发现，血红蛋白每下降1g/dl,透析患者的充血性心力衰竭风险增加1.3倍。[49]血磷水平与CKD患者的死亡率密切相关。Floege的一项回顾性研究发现，在7079名维持血液透析患者中，血磷水平与患者死亡率的关系呈U型曲线，即当患者的血磷浓度在1.13-1.78mmol/L之间时死亡率最低,而高于或低于这个范围时死亡率明显增加。研究表明,高血磷水平对心血管系统的作用机制一是通过促进血管平滑肌细胞向成骨细胞分化,刺激心肌重构,另一机制是调节多[50]种基因表达、促进内皮细胞炎症反应、活性氧的产生,从而损伤心血管系统。高磷血症还可以干扰PTH和1,25,(OH)2-D3代谢，CKD患者存在钙磷代谢紊乱不仅引起骨骼病变,还可以导致骨组织以外的软组织如心血管组织的钙化。研[51]究发现,口服不含钙的磷结合剂对冠状动脉钙化有一定的改善作用。但尽管观察研究显示低维生素D与高磷水平与左心室肥大有较强的联系，也有一些研究[52]表明一些改变CKD患者磷酸钙代谢的药物，如活性维生素D3和磷酸盐螯合剂却不一定能扭转左心室肥大。因此，针对肾功能下降的治疗措施与心脏结构和功能改变之间的关系需要进一步的大型研究来证明,并来阐述其中机制。众多研究表明针对CKD的一些治疗措施会对左心室质量产生有利的变化，如纠正贫[53]血,使用利尿剂,坚持每周六次或三次的血液透析或肾脏移植。AngⅡ参与肾脏损害及心肌肥大的过程，可促进CVD的发生，肾素-血管紧张素系统抑制剂已被证明可以减少蛋白尿，扭转左心室肥大，降低心衰风险。在这种情况下,肾素-血管紧张素系统抑制剂已知可以起到良好效果。肾素-血管紧张素抑制剂将作为一线药物相对于其他抗高血压类药物对预防CKD进展，特31 别是对于那些有高血压、糖尿病、微蛋白尿或大量蛋白尿的患者，可以起到扭[54]转左心室肥大和预防心衰的作用。慢性肾脏病患者体内纤维蛋白原的增加导致的高凝状态、高同型半胱氨酸[39]血症导致的氧化应激增加、NO活性降低，尿酸排泄功能减退引起的高尿酸血症均可引起冠状动脉病变，心血管事件的发生。事实上,微血管疾病参与心[55]功能不全的进展已经被报道，尿液中白蛋白也可能会直接损害肾脏。因此,究竟是肾脏损伤后机体的一系列改变导致心脏结构和功能变化还是蛋白尿直接对心肾造成损害需要未来更多的研究验证。努力保护肾脏功能也有助于保持良好的心脏结构和功能，特别是当肾功能不全患者已经具有如左心室肥大，左心房体积扩大引起的左心室舒张功能障碍，左心室射血分数降低这些临床表现时，尤其是临床表现已达到心脏介入的指征时，也预示了CKD患者的不良愈后。一[56-57]些指南建议应在那些即将开始透析和患有高血压的CKD患者中实施心脏评估，重视CKD患者的心脏结构和功能异常是十分重要的。展望eGFR下降所反映的肾功能损害与心血管疾病之间的密切关系已引起研究者的普遍关注，eGFR不论是和心脏的结构、功能、冠心病的发病、冠脉的病变程度、心血管事件的发生的危险分层都有重要价值，且eGFR计算方便，便于临床应用，有重要的指导意义和应用价值。在未来的研究中，最好有更多的研究以同一个群体为研究对象评估eGFR、蛋白尿和心脏结构和功能的关系。同时,系统的研究CKD和心功能和结构及瓣膜疾病间的联系对于有针对性的预防心血管事件有着重要意义。随着全球CKD的发病率增加，临床医生和研究者们也越来越关注CKD对CAD的影响，CKD是否和糖尿病一样，可以作为CAD的等危因素，还需要临床观察的进一步验证。32 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个人简历、在学期间发表的论文个人简历姓名：赵倩性别：女籍贯：河南省商丘市柘城县出生年月：1988.09民族：汉专业：老年医学（内分泌）研究方向：老年2型糖尿病毕业学校：郑州大学教育背景：2006.9-2011.6新乡医学院三全学院2013.9-至今郑州大学第一附属医院在校期间发表的论文赵倩,陈旭,杨再刚.高胰岛素水平导致肥胖的机制研究新进展[J].医学综述,2015,23:4255-4257.赵倩,陈旭,陈玉娟,杨再刚.老年2型糖尿病患者糖化血红蛋白、空腹胰岛素水平与肥胖的关系[J].山东医药,2016,01:64-65.赵倩,陈玉娟,母金娣,陈旭,杨再刚.《不同胰岛素水平和脂类饮食对小鼠肥胖和脂肪细胞的影响》《郑州大学学报（医学版）》录用杨再刚,赵倩,陈玉娟,张溢寒,韦俊芳.老年2型糖尿病患者肾小球滤过率与颈动脉中膜厚度的相关性[J].山东医药,2016,37 致谢时光荏苒，转眼便是毕业时节，三年寒窗，所收获的不仅仅是丰厚的知识，更重要的是临床实践中所培养的思维方式和广阔视野，很庆幸这三年来我遇到了如此多的良师益友，无论在学习上、生活上，还是工作上，都给予了我无私的帮助和热心的照顾，让我在一个充满温馨的环境中度过三年的研究生生活。感恩之情难以用言语量度，谨以最朴实的话语致以最崇高的敬意。由衷的感谢我的导师杨再刚教授，感谢他接受我成为他的学生，让我有攻读研究生的机会，感谢杨老师三年里在专业知识上的无私给予，在人生和工作态度上的谆谆教导，在生活上的鼓励及支持。杨老师学识丰富，思维广阔，科研态度认真，每天都在学习新的东西，在科研上始终走在邻域的前锋，在临床工作上，基础扎实，经验丰富，态度认真，一丝不苟的态度都是我的榜样，生活中的楷模。感谢杨老师为我临床及科研上的辛苦付出，师恩深情，令我终身难以忘记！由衷的感谢郑州大学第一附属医院老年内分泌科对我的培养，老年内分泌科是个温暖洋溢、潮气蓬勃的大集体，给了我在临床工作中极大的包容和锻炼；感谢陈素芳、冯明、李伟芳、李天艺、焦文君、岳欣阁、冯涛、李素军老师对我的临床知识细心指导和专业论文的指导！尤其要感谢老年内分泌科主任李华教授，她是一个对患者无微不至，细心待人，对科室的每一个成员都体贴关心，特别是我们这些研究生！由衷的感谢郑州大学第一附属医院老年医学部蒋军广教授、杨国杰教授、杨俊敏教授、王颖教授、李晓丽教授、卢艳茹教授等各位老师给予我的帮助及关心！由衷的感谢老年内分泌科郭丽护士长、白杰老师、李琳老师、张亚伟老师等所有的护士对我这三年在临床工作上的不足给予的包容和帮助！由衷的感谢师兄陈旭、重点实验室段情同学给我论文写作诸多的论文指导、想法和思路，感谢董捷师姐、张月师姐、吴聪师姐、母金娣、王丹、岳银燕同学在我学习、工作及生活中给予的热心帮助及指导！感谢我的父母和家人巨大的支持与帮助，是他们在我失意时鼓励我，在我骄傲时鞭策我、在我取得小小成绩时肯定我，他们的无私付出与殷切期望是我前进的动力和力量源泉，在未来的日子里，我会更加努力的学习和工作，不辜负父母对我的殷殷期望！我一定会好好孝敬他们，报答他们！最后，要感谢百忙之中扔能够抽出时间参加我的论文答辩的各位专家教授和评阅论文的各位老师，您们辛苦了！38
