南充地区中重度儿童血友病A的预防治疗效果及现状分析

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＇ｗ．１ｆ考轮硕士学位论文南充地区中重度儿童血友病Ａ的预防治疗效果及现状分析ＰｒｏｐｈｌａｘｉｓａｎｄｒｅｌｅｖａｎｔｆａｃｔｏｒｓｉｎｍｏｄｅｒａｔｅａｎｄｓｅｖｅｒｅｙｈｅｍｏｈｉｌｉａＡｉｎＮａｎｃｈｏｎｐｇ作者：张家燕导师：皮光环教授授位类别：专业学位二〇一八年五月 中图分类号R725.4学校代码10634UDC616密级授予单位川北医学院南充地区中重度儿童血友病A的预防治疗效果及现状分析ProphylaxisandrelevantfactorsinmoderateandseverehemophiliaAinNanchong作者张家燕导师皮光环教授培养院系临床医学系授位类别专业学位授位级别硕士学科门类医学学位类别临床医学（1051）专业领域儿科学（105102）年级2015级学号2015107二○一八年五月 南充地区中重度儿童血友病A的预防治疗效果及现状分析摘要目的：通过对南充市川北医学院附属医院收治的38例中、重度血友病A儿童临床资料回顾性分析，旨在对本地区儿童血友病的治疗方式、治疗现状进行分析，从而为本地区儿童血友病科学防治提供参考及依据。方法：通过血友病患儿的住院病例、门诊病例进行临床资料收集，分析预防治疗方式、剂量、频次与患儿年总出血次数、年关节出血次数及关节病变的关系，通过患教会进行现场问卷调查（CHO-KLAT儿童册、家长册）填写，部分资料进行电话回访、核实，并统一制表后分析影响患儿治疗的因素。结果：1.中度、重度血友病A在进行预防治疗后，年均出血次数、年均关节出血次数均明显降低，差异有统计学意义（P<0.05）。2.与治疗前比较，次级预防治疗、三级预防治疗、间断强化预防治疗后年总出血次数及年关节出血次数均明显减少，差异有统计学意义（p＜0.05）；三组之间两两比较：次级预防治疗与三级预防治疗相比，差异有统计学意义（p＜0.05）；次级治疗与间断强化治疗相比，差异无统计学意义（P＞0.05）；三级预防治疗与间断强化治疗相比，差异有统计学意义（p＜0.05）。3.标准剂量预防治疗较小剂量预防治疗及按需治疗在减少总出血次数、关节出血次数及严重出血事件方面，效果最好，差异有统计学意义（P＜0.01）。标准预防治疗与按需治疗相比，差异有统计学意义（P＜0.01）；小剂量预防治疗与按需治疗相比，差异有统计学意义（P＜0.05）。 4.q3d组在减少年均总出血次数、年均关节出血次数方面最优，与q7d组、q10d组及不规则组间比较差异有统计学意义（P＜0.01）。5.预防治疗开始时间越早，发生靶关节的几率越小，关节保护的越好。6.CHO-KLAT评分显示：儿童册得分（54.09±7.12）分，家长册得分（52.55±5.56）分，儿童册得分高于家长册(P＜0.05),差异有统计学意义。7.父母文化层次与患儿选择预防治疗还是按需治疗无明显相关性。8.家属选择预防治疗与经济收入正相关。9.家属选择预防治疗与参加宣教次数有关。结论：南充地区儿童血友病A的预防治疗初见成效，患儿的年总出血次数、年关节出血次数及严重出血事件明显减少，患儿生活质量提高，但治疗尚不充分、不规范，患者的依从性不足，与经济发达地区存在一定差距，未来对于血友病儿童预防治疗工作尚待加强。关键词：血友病A；儿童血友病；预防治疗；现状分析 ProphylaxisandrelevantfactorsinmoderateandseverehemophiliaAinNanchongAbstractObjective:AretrospectivestudyofprophylaxiswascarriedoutfromAffiliatedHospitalofNorthSichuanMedicalCollege,toobservethetreatmenteffectsin38casesofmoderateandseverehemophiliaAinchildren,sothatwecanreachafurtherdevelopmentofthecomprehensivetreatmentofhemophilia.Methods:TheclinicaldatawerecollectedfrominpatientcasesandoutpatientcasesofhemophiliaAinchildren,andthequestionnaires(CHO-KLAT,CanadianHemophiliaoutcomes—Kid'sLifeAssessmentTool,includetheChinesepatientsheetandtheChinesekid'ssheet）werecomplicatedatthescene,partofthedataformtelephoneinterviewsandmedicalrecordswithunifiedtabulation.Results:1.ThefrequencyofannualbleedingandannualjointbleedinginmoderateandseverehemophiliaAweresignificantlyreducedafterprophylactictherapy.Thedifferencewasstatisticallysignificant（P<0.05）.2.Comparedwiththesecondaryprophylaxisandthetertiarytherapyaswellastheepisodictreatment,thereisasignificantdifferencebetweenthefrequencyofaverageannualtotalbleedingandannualjointbleedingafterprophylactictreatment（P<0.05).Comparisonwasgiveninthreegroups:thedifferencebetweensecondaryprophylaxisandthetertiarytherapywasstatisticallysignificant(P<0.05),thesameresultwasreceivedintertiarytherapyandtheepisodictreatment(P<0.05),whiletherewasnostatistically significantdifferencebetweensecondaryprophylaxisandtheepisodictreatment(P>0.05).3.Comparedwiththelow-doseprophylaxisandon-demandtreatment,thereisasignificantdifferenceinreducingannualtotalbleedingandannualjointbleedingwithstandard-doseprophylaxis(P<0.01).Bothoftheprophylaxismakeasignificantdifferencethanon-demandtreatment,P<0.05inthelow-doseprophylaxisgroup,andP<0.01inthestandard-doseprophylaxisgroup.4.Thecoagulationfactorwasgiveneverythreedayshadthebesteffectinreducingannualtotalbleedingandannualjointbleeding,thereisasignificantdifferencebetweenonce-a-weekgroup,everytendaysgroupandirregulargroup(P<0.01).5.Thesoonerthebeginningofprophylaxis,thebetterofthejointprotectionandthesmallerprobabilityofthetargetjoint.6.TheCHO-KLATscoreshowedthatthechildren'ssheetscorewas(54.09±7.12),theparentsheetscorewas(52.55±5.56),thedifferencewasstatisticallysignificant(P<0.05).7.Thereisnosignificantcorrelationbetweenparents'educationlevelandthechoiceofprophylaxisoron-demandtreatment.8.Theprophylaxisofhemophiliawaspositivelyrelatedtoeconomicincome.9.Theprophylaxisofhemophiliawaspositivelyrelatedtothefrequencyofpublicityandeducation.Conclusion:TheprophylaxisofhemophiliainchildreninNanchongareahasachievedinitialsuccess,thefrequencyofannualtotalbleeding,theannualjointbleedingandseverebleedingweresignificantlyreduced,andthe qualityoflifeofthechildrenwasimproved.However,thetreatmentisnotyetadequateandstandardized.Anyway,theeconomicpressureisthesignificantbarriertoprophylaxis.Furthermore,thelackoflaboratoryequipmentandspecialistphysiciansaswellastheadherencetomedicaltreatmentisanotherfactor.Thereisacertaingapcomparedtotheeconomydevelopedareas.Therefore,theprophylaxisofhemophiliainchildrenneedtobestrengthenedinthefuture.Keywords:hemophiliaA;hemophiliainchildren;prophylaxis;relevantfactors 目录前言.....................................................................................................................1材料与方法........................................................................................................2结果.....................................................................................................................3讨论...................................................................................................................11结论...................................................................................................................17参考文献..........................................................................................................18综述：儿童重度血友病A的预防治疗进展.................................................22参考文献..........................................................................................................28个人简历..........................................................................................................32致谢...................................................................................................................33原创性声明及版权使用授权说明..................................................................34 川北医学院硕士学位论文前言血友病A是凝血因子VIII缺陷所导致的单基因遗传性出血性疾病[1],其主要表现为全身各部位反复异常出血，轻者可无临床症状，重者出血部位众多，其中以关节出血最具特征性，占所有出血的70～80%[2]，是导致血友病患者致残的最主要因素[3]。其次是肌肉出血，反复肌肉出血所致的肌肉挛缩是导致关节废用的主要原因。再者，3%～12%的患者可发生颅内出血，其致残或遗留神经系统后遗症高达60～75%，是儿童血友病最常见的死亡原因[4]，给个人、家庭、社会带来沉重的负担。据世界血友病联盟（WFH）公布的数据，估计世界血友病患者人数约为40万[5]。我国血友病患者约10～13万[6]，占全世界血友病患者总人数的四分之一以上。其中，0～14岁儿童约占50%[7]。至2015年，我国登记在册的血友病A患者有11837例[8]。北京儿童医院的一项研究表明，6～18岁的血友病患儿中，90%有骨关节病变，超过半数以上的患儿有2个及以上关节受累[9]。血友病目前尚无法根治[10]，从2岁到骨骼成熟期的初级预防治疗是目前治疗血友病的金标准[11],其理念在于通过长期规律的凝血因子输注，维持凝血因子谷浓度＞1%，达到减少关节出血及其他自发性出血、预防关节病变的目的[12]。预防治疗是儿童血友病治疗的首选方法[13]，儿童期的治疗效果与其成年后的生活质量密切相关[14]。近年来随着我国医疗保障体系的投入、社会对血友病的关注、中国血友病治疗合作组（HTCNNC）的建立[15]以及儿童血友病综合关怀模式的开展，我国儿童血友病的诊治有了明显改善。南充作为三线城市，尚缺乏本地区血友病的流行病学、临床特征资料，亦无相关资料可查。本1 川北医学院硕士学位论文文旨在对本地区儿童血友病A的预防治疗现状进行观察，简要分析相关影响因素，为本地区及周边三线城市血友病防治工作提供参考。1材料与方法1.1实验材料1.1.1研究对象收集2013年4月-2017年12月南充市川北医学院附属医院诊疗中心中、重度血友病A患儿共38例，最小年龄12月，最大年龄17岁3月，平均年龄99.7月，中位年龄98.0月，其中，23例进行预防治疗，15例进行按需治疗，除1名为女性，其余22例均为男性。诊断符合血友病诊断与治疗专家共识（2017版）[16]。排除诊断及治疗时间不足1年者。1.1.2相关概念a.血友病严重程度分度[13，17]：①重度：FⅧ浓度<1％；②中度：FⅧ浓度1％～5％。b.靶关节[14]：是指3个月内反复发生3次以上或者6个月内发生4次以上出血的关节，或者一生中发生20次以上的关节。c.预防治疗分级[13]：根据预防治疗开始的时间分为：（1）初级预防治疗：婴幼儿在确诊后、第2次关节出血前，且患儿年龄＜3岁，无明确证据［查体和（或）影像学检查］证实存在关节病变的情况下，即应开始实施预防治疗。（2）次级预防治疗：在两次或两次以上关节出血后，体格检查和影像学检查尚未发现关节病变之前，即开始预防治疗。（3）三级预防治疗：体格检查和影像学检查证实已有关节病变，开始预防治疗。根据预防治疗的剂量分为[14]：小剂量预防治疗：每次补充FVIII2 川北医学院硕士学位论文10IU/(kg.次)，每周2-3次，持续3个月以上。标准剂量预防治疗：每次补充FVIII25-40IU/(kg.次)，每周2-3次，持续3个月以上。d.按需治疗：即发生出血事件时才使用凝血因子替代治疗。e.严重出血事件：即可能危及生命的出血情况，如颅内出血、肺出血、消化道出血、肝脾破裂等。f．CHO-KLAT为加拿大儿童血友病生活质量评估工具[18]，包括8个维度，35个条目，分为儿童册和家长册，总分为100分，得分越高提示生活质量越好。1.2统计学分析方法数据统计分析采用SPSS22.0软件，符合正态分布计量资料以均数±标准差（X±SD）表示。多组间变量比较采用单因素方差分析（one-wayANOVA），进一步两两比较采用LSD法，计数资料组间比较用卡方检验，变量之间相关性分析采用皮尔逊相关分析（pearson相关分析），P＜0.05认为差异有统计学意义。2结果2.1血友病A患儿的预防治疗情况2.1.1预防治疗基本情况：在23例预防治疗的血友病A患儿中，初级预防治疗7例(占30.43%），次级预防治疗5例，三级预防4例，间断强化预防治疗7例。标准剂量预防治疗4例，占17.39%，小剂量预防治疗19例，占82.61%。2.1.2预防治疗效果观察1）预防治疗对疾病不同程度出血次数的影响（表1）:3 川北医学院硕士学位论文中度组：预防治疗前，平均年总出血次数17.92（11～26）次，平均年关节出血次数10.69（7～16）次，预防治疗后，年总出血次数6.38（2～10）次，均年关节出血次数3.46（0～7）次；重度组：预防治疗前，平均年总出血次数24.80（16～34）次，平均年关节出血次数14.50（12～19）次，预防治疗后，平均年总出血次数11.10（8～16）次，平均年关节出血次数6.00（3～10）次。中度组及重度组预防治疗前与预防治疗后相比，年均出血次数、年关节出血次数差异有统计学意义（p<0.01）。4 川北医学院硕士学位论文表1预防治疗对疾病不同程度出血次数的比较（次/年）严重程度例数年总出血次数年关节出血次数治疗前治疗后减少幅度统计治疗前治疗后减少幅度统计中度1317.92±4.036.38±2.46*64.38%t=8.803,10.69±2.563.46±1.94*67.63%t=8.10,p=0.000p=0.000重度1024.80±6.5811.10±2.42#55.24%t=6.179,14.50±2.466.00±1.88#58.62%t=8.67,p=0.000p=0.000注：中度组预防治疗前与预防治疗后相比较*p<0.05,#重度组预防治疗前与预防治疗后相比较#p<0.05。5 川北医学院硕士学位论文2）不同预防治疗方式治疗前后年总出血次数与年关节出血次数比较（表2）：与治疗前比较，次级预防治疗、三级预防治疗、间断强化预防治疗后年总出血次数及年关节出血次数均明显减少，差异有统计学意义（p＜0.05）；预防治疗前年总出血次数及年关节次数在三组间差异无统计学意义（F＝0.981，P＝0.399＞0.05；F＝1.502，P＝0.256＞0.05）；预防治疗后年总出血次数在三组间差异有统计学学意义（F＝4.908，P＝0.024＜0.05），进一步两两比较显示次级预防治疗、三级预防治疗及间断强化预防治疗后差异无统计学意义（P＝0.051＞0.05；P＝0.418＞0.05），三级预防与间断强化预防比较差异有统计学意义（P＝0.008＜0.01）；预防治疗后年关节出血次数在三组间比较差异无统计学意义（F＝1.694，P＝0.219＞0.05）。6 川北医学院硕士学位论文表2不同预防治疗方式与出血次数的比较（次/年）预防治疗方式例数年总出血次数统计年关节出血次数统计治疗前治疗后减少幅度t值P值治疗前治疗后减少幅度t值P值初级预防6----------次级预防517.40±4.5069.20±2.28*●47.13%8.6350.00113.80±3.194.40±1.95@68.12%4.780.009三级预防421.50±5.50813.50±3.00#♠37.21%7.8070.00415.50±6.196.75±1.50￥56.45%3.5060.039间断强化预防818.50±3.9647.78±3.34♮♦60.81%13.200.00011.75±2.056.13±2.29▲47.87%6.800.000F0.9814.9081.5021.694P0.3990.0240.2560.219注：*表示次级预防治疗年出血次数治疗前与治疗后比较p<0.01，#表示三级预防治疗年出血次数治疗前与治疗后比较p<0.01，♮表示间断强化预防治疗年出血次数疗前与治疗后比较p<0.01，@表示次级预防治疗年关节出血次数治疗前与治疗后比较p<0.01，￥表示三级预防治疗年关节出血次数治疗前与治疗后比较p<0.05，▲表示间断强化预防治疗年关节出血次数治疗前与治疗后比较p<0.01，●表示次级预防治疗与三级预防治疗后比较，p<0.05，♠表示三级预防治疗与间断强化预防治疗后比较p<0.01，♦表示次级预防治疗与间断强化治疗后比较，p＞0.05。7 川北医学院硕士学位论文3）不同预防治疗剂量下出血次数比较（表3）：年总出血次数三组间比较差异有统计学意义（F＝12.27，P＝0.000＜0.01），进一步两两比较标准剂量低于小剂量且明显低于按需剂量，差异有统计学意义（P＝0.027＜0.05，P＝0.000＜0.01），小剂量明显低于按需剂量，差异有统计学意义（P＝0.005＜0.01）；关节出血次数三组间比较差异有统计学意义（F＝9.74，P＝0.000＜0.01），进一步两两比较显示小剂量与标准剂量差异无统计学差异（p＝0.116>0.05），小剂量明显低于按需治疗，差异有统计学意义（p＝0.005<0.01），标准剂量明显低于按需治疗，差异有统计学意义（p＝0.000<0.01）；严重出血事件次数三组间比较差异有统计学意义（F＝5.67，P＝0.000＜0.01），进一步两两比较小剂量与标准剂量比较差异无统计学意义（p＝0.116>0.05），小剂量低于按需治疗，差异有统计学意义（p＝0.021<0.05），标准预防治疗明显低于按需治疗，差异有统计学意义（p＝0.003<0.01）。表3不同预防治疗剂量与疗效的比较总出血次数关节出血次数严重出血事件次数治疗方式例数（次/年）（次/年）（次/年）小剂量预防治疗157.80±2.49△◆4.40±1.67▲0.4±0.548☆标准剂量预防治疗85.00±1.58▽2.40±2.30▼0.00±0.00★按需治疗159.40±1.676.60±0.891.00±0.707F12.279.745.67P0.0000.0000.000注：△表示小剂量与标准剂量比较p<0.05，◆表示小剂量与按需比较p<0.01，▽表示标准剂量与按需比较p<0.01，▲表示小剂量与按需比较p<0.01，▼表示标准剂量与按需比较p<0.01，☆表示小剂量与按需比较p<0.05，★表示标准剂量与按需比较p<0.01。4）不同预防治疗频次与出血次数的关系（表4）：年均出血次数四组8 川北医学院硕士学位论文间比较差异有统计学意义（F＝16.903，P＝0.000＜0.01），进一步两两比较，q3d组与q7d组、q10d组及不规则组比较差异均有统计学意义（p＝0.004＜0.01，p＝0.000＜0.01，p＝0.000＜0.01），q7d组与q10d组及不规则组比较差异均有统计学意义（p＝0.004＜0.01，p＝0.029＜0.05），q10d组与不规则组比较差异无统计学意义（p＝0.227>0.05）；年关节出血次数四组间比较差异有统计学意义（F＝15.132，P＝0.000＜0.01），进一步两两比较，q3d组与q7d组、q10d组及不规则组比较差异均有统计学意义（p＝0.019＜0.05，p＝0.000＜0.01，p＝0.000＜0.01），q7d组与q10d组及不规则组比较差异均有统计学意义（p＝0.000＜0.01，p＝0.004＜0.01），q10d组与不规则组比较差异无统计学意义（p＝0.163>0.05）；因预防治疗后几乎无严重出血事件发生，故未统计。表4不同预防治疗频次与疗效的比较预防治疗频次例数年总出血次数（次/年）年关节出血次数（次/年）q3d42.00±0.820.25±0.50q7d65.40±1.522.80±0.84q10d59.40±1.676.00±1.58不规则88.20±2.495.20±1.92F值16.90315.132P值0.0000.0005）开始预防治疗时间与靶关节、关节畸形的关系（表5）：5岁以内开始预防治疗的患者有11人（占47.83%），平均月龄34±17.32月，无一例患者发生关节畸形，基本代表最近5年的治疗水平。5～10岁年龄段患儿9例，平均年龄87.60±12.03月，5例存在靶关节，4例有关节畸形（占44.44%）。10～18岁年龄段患儿3例，平均年龄132.00±12.00月，全部遗9 川北医学院硕士学位论文留关节畸形（100%）。可以看出，预防治疗开始时间越早，发生靶关节的几率越小，关节保护的越好。表5不同年龄开始预防治疗与靶关节、关节畸形的关系开始预防例平均年龄靶关节关节畸形治疗年龄数（月）有无有无<5岁1134.00±17.3229011~10岁987.60±12.035440>11岁3132.00±12.0030306）血友病患儿生活质量评价：对23名4岁以上的患儿及家长进行CHO-KLAT生活质量调查，4～7岁的患儿仅由家长完成家长册，7岁以上患儿和家长均完成调查问卷，得到儿童册6例，家长册11例，有5例家长册缺乏对应儿童册。统计显示儿童册得分（54.09±7.12）分，家长册得分（52.55±5.56）分，儿童册得分高于家长册(P＜0.05),差异有统计学意义。2.2预防治疗相关因素分析：2.2.1治疗方式与父母文化水平的关系（表7）：文化层次与选择预防治疗比例无关。表7治疗方式与父母文化水平关系父亲文化层次母亲文化层次分组例数初中以下高中、中专本科及以上初中以下高中、中专本科及以上预防治疗23712410112按需治疗15852942X22.021a1.711aP值0.3640.42510 川北医学院硕士学位论文2.2.2预防治疗与经济收入的关系（表8）：预防治疗与经济收入呈正相关关系(P=0.000＜0.01)，按需治疗与经济收入无明显相关性(P=0.157>0.05)。表8预防治疗与经济收入水平家庭收入（元/月）分组例数r值P值3000以下~50006000以上预防治疗2306170.5920.000按需治疗15573-0.1780.1572.2.3治疗方式与宣教次数（表9）：预防治疗与参加宣教次数正相关(P=0.000＜0.01)，按需治疗与宣教次数无明显相关性(P=0.091>0.05)。表9预防治疗方式与宣教次数的关系参加宣教次数分组例数r值P值0次1次2次3次4次以上预防治疗2341813970.2200.000按需治疗15115210-0.4660.0913讨论3.1南充地区预防治疗情况观察南充地区血友病患儿的预防治疗起步较晚，2013年以前，所有患儿均进行按需治疗，直到2013年4月卫生厅下发关于做好血友病医疗服务工作的通知文件(川卫办发【2013】113号)，将血友病A纳入20种提高医疗保障水平的重大疾病中，实行零药占比按病种医保付费以来，血友病的预防治疗才逐步步上正轨。据2013年流调统计数据，我国血友病患病率2.7/10万，出生男婴血友病A的患病率更是高达1/5000[19]。据201011 川北医学院硕士学位论文年第六次人口普查数据显示，南充地区全市户籍人口数约751.7万人，18岁以内儿童约150～170万人（http：//www.sc.stats.gov.cn/sctj/），估计血友病总人数约200人，儿童血友病约43人，目前登记到的南充地区18岁以内血友病儿童约41人（轻度血友病A1人，血友病乙2人），与全国患病率基本相符。川北医学院附属医院作为南充地区唯一血友病治疗中心，基本可代表本地区血友病治疗水平。登记到的38名中重度血友病A患儿中，进行预防治疗的有23人，占51.1%，高于成都市妇女儿童中心医院2008-2015年统计到的数据39.1%[20]，分析原因，可能与本地区近年来公众及医务工作者对血友病认识加强、重组凝血因子供应得到保障及医保报销比例增加有关。但与国外文献报道（加拿大预防治疗比例达84%[21]）及国内经济发达地区（深圳预防治疗比例达90%[22]）相比，仍存在较大差距。预防治疗是安全的、最有效的治疗，开始越早，预防治疗效果好[23]。2013年专家提出在12至18个月龄、在关节出血或其他严重出血开始前进行初级预防治疗[24]，2017年中国儿童血友病专家指导意见提出：婴幼儿在确诊后，在第二次关节出血之前，且年龄小于3岁，无明确证据证实存在关节病变的情况下即开始预防治疗[13,25]。在统计到的38例血友病A中，60.53%患者进行预防治疗，与四川省儿童血友病预防治疗比例[26]接近，但开始预防治疗时间平均64.21±15.78月，明显晚于指南所提出的时间。分析其原因，一方面与基层医院缺乏专业儿科医师及检验设备，且公众及大多医师对该病认识不足有关，另一方面，可能与部分患儿出血症状轻微，就医延迟有关。23例预防治疗的儿童血友病A患者中，中度患者10人，重度患者12 川北医学院硕士学位论文13人，本研究显示，经过预防治疗后，中度及重度患者年总出血次数、年关节出血次数均明显减少，可以看出预防治疗能明显减少患儿的出血率。23例预防治疗的儿童血友病A患者中，6例进行初级预防治疗，占26.09%，5例进行次级预防治疗，4例进行三级预防治疗，8例进行间断强化治疗，15例小剂量治疗，8例标准治疗，15例按需治疗，4例q3d，6例q7d，5例q10d，8例不规则。本研究结果显示，经过次级、三级及间断治疗后，患儿的年总出血次数、年关节出血次数均明显减少，年在减少年均总出血次数及年均关节出血次数方面，治疗后次级预防与三级及间断预防对比年总出血次数及年均出血次数无明显减少，治疗后三级预防与间断预防比较年总出血次数明显减少，年关节出血次数无明显减少，可能与样本量少有关（P=0.051）。本研究显示，总出血次数：标准剂量低于小剂量且明显低于按需剂量，小剂量明显低于按需剂量；年关节出血次数：标准剂量明显低于按需剂量，小剂量低于按需剂量，小剂量与标准剂量无统计学差异；严重出血时间：标准剂量明显低于按需剂量，小剂量低于按需剂量，小剂量与标准剂量无统计学差异，表明标准剂量预防治疗效果最好，与文献资料符合[27]。但基于其昂贵的治疗成本，在发展中国家几乎无法实施，为此，我国部分专家开始了小剂量预防治疗的探索。研究显示[28]，短期小剂量预防治疗仍然可以有效地减少关节出血及严重出血事件的发生，减少幅度分别为78.8%、68.9%，值得在经济不发达地区推广。本地区23例血友病A患者中，15例进行小剂量预防治疗，占65.22%，总体而言是符合当地经济收入水平而又权衡治疗效益的一种选择。本研究结果显示，无论是年出血次数还是关节次数，13 川北医学院硕士学位论文q3d频次出血频次最少，其次是q7d频次，q10d频次与不规则无明显统计学差异，表明q3d频次预防治疗效果最好，与国内外文献符合。23例预防治疗的儿童血友病A患者中，5岁以内开始预防治疗者11例，3名存在靶关节，仅1名存在轻微关节畸形，基本可代表近5年诊治情况。5岁以上开始预防治疗者，11人存在靶关节，有3人存在2个及以上靶关节，8人存在不同程度关节畸形，主要见于膝关节、肘、踝关节，与国外文献相符[29]。随着年龄增加，关节畸形的风险增加，与国内王志伟[30]研究报道相符。据ESPRIT试验[31]显示按需治疗血友病骨关节病的发生率为74%,经预防治疗后其发生率为29%，证明预防治疗可有效预防或延缓关节病变的发生。FischerK等[32]研究结果表明，推迟预防治疗对血友病患者预后有负面影响，每推迟一年，关节放射性评分（Pettersson评分）增加8%，关节出血增加0.7%，开始预防治疗的时间越延迟，导致血友病性骨关节病致残的风险越高，患儿生活质量越差。南充地区目前存在靶关节、关节畸形的患者比例较大，临床治疗不规范、不及时，后期生存负担重。对此类患儿，预防治疗虽不能减轻已存在的关节病变，但在减少关节出血次数、减轻疼痛、延缓骨关节病变的发生及改善生活质量方面仍能获益[33]。血友病患儿生活治疗评价：本地区CHO-KLAT生活质量调查显示儿童册得分（54.09±7.12）分，家长册得分（52.55±5.56）分，与2012年北京儿童医院[9]对26名血友病患儿进行的CHO-KLAT评估相差较大（儿童册得分63.35分，家长册得分57.63分），与2014年兰霞[34]报道137例血友病儿童CHO-KLAT评分接近（家长册评分：55.27分，儿童55.83分）。分析其原因与北京地区经济较四川、重庆发达，预防治疗更为规范，家14 川北医学院硕士学位论文庭治疗比例较高，关节功能保护的好有关。预防治疗影响的相关因素分析：统计到的数据显示，家属选择预防治疗还是按需治疗方式，与其文化程度无明显相关性（p>0.05），与家庭经济收入水平及参加宣教次数相关（p<0.001）。23例进行预防治疗的血友病A患儿中，14例使用血源性凝血因子制剂治疗，占60.87%，仅有9名选择重组凝血因子制剂进行治疗，占39.13%，明显低于四川省内水平62.3%[20]。其中有4例患者混合使用以上两种制剂。值得注意的是，一例病人从血源性制剂转换到重组制剂后（暴露日不详），产生了低滴度抑制物，继续使用重组制剂后，滴度升高，止血效果下降，再次转换到血源制剂以后，抑制物滴度降低至阴性。从已发表的文献中的证据来看，基因重组凝血因子FVIII的耐受性良好，较血源性相比，具有良好的治疗反应和降低病毒感染发生风险[35]，且产品种类及不同产品之间转换不增加抑制物风险[36]。分析该例血友病患儿使用不同凝血因子种类抑制物风险不一致的原因，可能与血源性产品富含vonWillbrand因子（vWF），可通过表位掩蔽（epitopemasking），避免被免疫提呈细胞吞噬FⅧ而减少了免疫原性，抑或是与血浆内蛋白质可帮助调整机体对外源性FⅧ的免疫反应有关[37]。基于病原体传播风险方面考虑，专家建议首选基因重组制剂进行预防治疗[38]。23例预防治疗的血友病A患儿中，8例治疗不规则，有治疗中断现象（占34.78%）。分析其原因，主要有以下几方面：其一，南充地区经济水平不高，且农业人口占大多数（约562.7万，占75.8%），人均收入远不如北京、上海、广州、深圳，因此家庭经济收入及其承受能力将占主要地位，经济承受能力从另一方面将与医保是否报销、报销比例有关。15 川北医学院硕士学位论文其二，患儿本身疾病严重程度、家长的文化层次水平及对疾病认识程度、接受宣教次数也是次要影响因素。其三，可能的过度治疗、担心抑制物产生或者血源性凝血因子可能导致潜在感染（如常见的乙肝病毒、丙肝病毒、艾滋病毒等）的风险也是部分家长考虑的内容。虽然有许多因素似乎影响到预防的选择，但经济承受能力仍然是影响预防治疗选择的主要原因[39]。23例预防治疗的血友病A患者中，超过半数未按处方进行治疗，说明南充地区血友病患者的依从性不足。而依从性是预防治疗成功的关键，据2016年TAMiller的一项Meta分析显示[40]：中断治疗将增加年出血次数，中断时间越长，出血次数越多。为此，专家建议[41]：将预防治疗与患者的目标、技能联系起来，反复进行知识教育，提高健康素养，并充分考虑患者年龄、发育阶段、血友病病史、合并症、精神疾病和社会经济状况等因素，提高患者依从性，将助于取得更好的预防治疗效果。3.2南充地区预防治疗现状目前南充市儿童血友病患者预防治疗初见成效，但情况不容乐观，主要有以下几方面：一、在38例儿童血友病A患儿中，13例（占34.21%）有诊断延迟现象，平均延误时间37.7月，较2014年重庆儿童医院统计到的18.35月[34]还要晚，诊治情况落后，遗留后遗症、并发症的风险加大。二、在38例儿童血友病A患儿中，25例存在靶关节，占65.79%，18例存在关节畸形，占51.43%，其平均年龄为116.44月（9.7岁），随年龄增大，关节畸形的比例逐渐增高，预防治疗不能逆转关节损害，后期康复理疗各方面费用增加，关节置换、手术治疗可能性增大。三、在严重出血方面，17例重度血友病A中，9例（52.94%）经历不同部位严重出血，16 川北医学院硕士学位论文有6例（35.29%）患者发生颅内出血，其中3名分别经历2次、3次、4次颅内出血，一名遗留神经系统后遗症，两名因颅内出血而死亡者（系亲兄弟），与家属认识不足、就医不及时有关。四、南充市缺乏专科检验设备及检验人员。统计到的38例儿童血友病A患儿中，确诊医院主要是重庆儿童医院12例（占31.58%），附二院17（占44.73%），南充本地确诊5例均为外送，仅占13.16%，均为院外三甲医院诊断，其余4例确诊医院为省外三A医院（北京、广州），本地各县级医院以下诊断0例，给血友病的治疗方案的选择、疗效的观察、抑制物的检测各方面增加了难度。五、南充市仅有川北医学院附属医院一个血友病治疗中心，且目前仅一名血友病专科医生，一名血友病专科护士，基层医院更是缺乏专业儿科医师。以上各方面为预防治疗的顺利开展增加了难度。4结论近年来，得益于血友病诊疗体系的逐渐完善，公众对血友病的逐步认识，以及医保付费方案的实施、慈善机构的资助、药品制剂公司的干预以及基层医护人员的专业培训、患教活动的开展，南充地区儿童血友病A的预防治疗初见成效，患儿的年总出血次数、年关节出血次数严重出血事件明显减少，患儿生活质量提高。但目前治疗尚不充分，患者的依从性不足，与经济发达地区存在一定差距。加强对血友病专业知识的健康宣教，完善各医院血友病实验室诊断、抑制物检测、产前诊断等设备，加强专科医生、护士培训，加强多学科团队合作，建立儿童血友病综合关怀模式，从而更好的为血友病患者服务，提高其生活质量，减少致畸致残，使其同正常人一样拥有健康美好人生。17 川北医学院硕士学位论文参考文献[1]SunP,MaL,DiaoG,etal.ApplicationofindirectlinkageanalysisanddirectgenotypingtohemophiliaAcarrierdetectioninSichuan,China[J].GenetMolRes,2015,14(3):8229-35.[2]杨仁池,王鸿利.血友病[M].上海:上海科学技术出版社,2016:35[3]CoppolaA,DiCM,DiMM,etal.Treatmentofhemophilia:areviewofcurrentadvancesandongoingissues[J].JBloodMed,2010,1(2):183-195.[4]IslamS,MorshedAA,KhanZJ.HemophiliainChildren[J].JournalofPaediatricSurgeonsofBangladesh,2015,6(2):54-63.[5]BertaminoM,RiccardiF,BanovL,etal.HemophiliaCareinthePediatricAge[J].JClinMed,2017,6(5):54.[6]张宁宁,吴润晖,彭芸.儿童血友病骨关节病多模态影像学评估[J].中国实用儿科杂志,2017,32(1):47-50.[7]刘颖,李魁星,杜晓娟,等.血友病儿童关节健康状况及其影响因素分析[J].中华物理医学与康复杂志,2017,39(10):776-779.[8]WorldFederationofHemophilia.ReportontheAnnualGlobalSurvey2015[R].Montreal:WorldFederationofHemophilia,2015.[9]张宁宁,唐凌,王岩,等.儿童血友病治疗中的评估[J].中国小儿血液与肿瘤杂志,2016,21(1):5-8.[10]谢晓艳,孙梅,顾健.重组凝血因子Ⅷ预防治疗血友病A模式的现状及展望[J].临床血液学杂志,2016,29(9):769-772.[11]Rodriguez-MerchanEC.ArticularBleedinginHemophilia[J].CardiovascHematolDisordDrugTargets,2016,16(1):21-24.[12]CastelloneDD,AdcockDM.FactorVIIIActivityandInhibitorAssaysintheDiagnosisandTreatmentofHemophiliaA[J].SeminThrombHemost,2017,43(03):320-330.[13]吴润晖.中国儿童血友病专家指导意见(2017年)[J].中国实用儿科杂志,2017,18 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川北医学院硕士学位论文综述：儿童重度血友病A的预防治疗进展摘要：血友病A是一种遗传性出血性疾病，目前尚无根治措施，预防治疗是儿童重度血友病治疗的金标准，但最佳预防治疗方案存在争议，基于年关节出血率或年出血率（AJBR或ABR）目标并结合完整评价体系的个体化预防治疗是发展中国家重型血友病患儿一种经济可行的方法。关键词：预防治疗；儿童血友病；治疗进展血友病A是一种X连锁隐性遗传性出血性疾病，因凝血因子VIII缺陷或活性不足而致机体促凝功能障碍，以全身各部位不同程度出血为特征。特别是因子活性在1%以下的重度血友病患者，其关节、肌肉、内脏器官自发性出血，外伤、手术所诱发出血的风险较高[1]。反复关节出血特别是年出血20-30次以上者，可导致血友病性骨关节病，是机体致残的主要原因[2]。血友病目前尚无根治措施[3]，预防治疗是公认的儿童重症血友病治疗的金标准[4]。大量的证据研究已证实，预防治疗有效预防或延缓关节病变的发生[5]。对可能导致关节损害而无任何临床表现的亚临床出血仍然有效[6]。对已经形成血友病性关节病，预防治疗可延缓关节退化和改善运动及活动性，提高生命质量[7]。但何时开始预防治疗、预防治疗的最佳方案尚无统一标准。现将近几年重症血友病A的预防治疗研究进展进行综述。1预防治疗概念的提出预防治疗最早由Nilsson医生[8]于20世纪50年代后期提出，初衷在于对重型血友病患者长期持续补充凝血因子使重型血友病患者转变为中型，从而减少出血事件。历经25年的临床研究，于1992年报告预防治22 川北医学院硕士学位论文疗明显阻止和降低血友病关节病变的发生，并使得重型血友病儿童获得良好的的日常生活状态。因此1994年WHO（世界卫生组织）及WFH(世界血友病联盟)均推荐预防治疗为重型血友病患者的一线治疗选择[9]，于2004年将其推荐为重型血友病患者的标准治疗方法[6]。2预防治疗的定义在2002年在英国伦敦举行的共识会议中首先统一，并于2006年PEDNET（EuropeanPaediatricNetworkforHaemophiliaManagement，欧洲儿童血友病网络管理）会议上进行了修正[10]。其最新定义指的是：在出血事件发生前，长期、定期、连续输入凝血因子，使凝血因子保持在一定水平，从而减少出血、降低致残率，改善患儿生活质量[11]。3预防治疗时机目前最佳时机仍在争论中，理想的情况是预防性治疗从出生后开始，维持凝血因子水平处于正常水平，持续终身[12]。早在1999年，Astermark等[13]提出，预防治疗应在3岁以前开始，开始预防治疗时的年龄是血友病关节病变发展的独立影响因素，并强调了在出生后1年内开始预防治疗的重要性。在一些欧洲血友病治疗中心，预防措施开始于第1至2年[14]。部分学者[15]采取在第一次关节出血后第三次关节出血前进行预防治疗，基于等待第一次关节出血可能不会增加关节损伤的风险[13]，而3次以上关节出血后开始治疗仅能预防31%的关节损害[12]。对于重型患儿、有关节出血或已存在关节病变的患儿，应尽早开始预防治疗，尽可能达到年出血率或年关节出血率小于3次/年的目标[11]。如发生颅内出血，应立即开始预防治疗[16]。23 川北医学院硕士学位论文4目前的预防治疗方案据文献目前有三大预防治疗方案[15]：（1）大剂量方案（即标准剂量预防治疗）：每次凝血因子制品25～40IU/kg，每周给药3次或隔日1次。（2）中等剂量方案：每次15～30IU/kg，每周3次。（3）小剂量方案：血友病A患儿每次10IU/kg，每周给药2次或每3天1次。Fischer[17]报道了42例瑞士标准剂量预防治疗与86例荷兰中剂量预防治疗对比的研究，结果显示，标准剂量较中剂量年出血频率显著减少(0.2VS3.7，P<0.001)，而临床关节评分和生活质量并无显著差异，但治疗费用方面，标准剂量较中剂量预防治疗约高一倍。为此，不同国家的专家、学者开始了有成本效益的预防治疗方案探索。在我国，受经济条件的制约，绝大多数的患者无条件进行标准剂量预防治疗，为此，部分专家开始小剂量预防治疗、间断强化治疗、升降梯治疗方案临床研究的尝试。一项多中心平行试验研究表明[18]，短期小剂量次级预防治疗可使中重度血友病患者关节腔出血发生率显著降低（78.8%），严重出血降低（68.9%）、日常活动增加。而且，与按需治疗期相比，凝血因子消耗并没有增加。据此，虽然中剂量和标准剂量的预防具有更高的依从性和更好的改善生存质量，但小剂量短期预防降低出血的关节数、年出血率（ABR）及年关节出血率（ABJR）方面仍然安全、有效。低剂量预防也可以作为在发展中国家没有条件标准预防的替代方法[18]。5预防治疗应考虑哪些因素？血友病患儿在年龄、疾病严重程度、出血表型、关节功能状况、静脉注射负担、经济条件及患儿活动度方面存在差异，其治疗目标不同，故选择给药剂量和频率也不尽一致。5.1出血表型方面：临床研究发现，凝血因子浓度与出血事件并不完全相24 川北医学院硕士学位论文关[19]，亦不能完全预测重度血友病患者的出血倾向[20]，许多患者虽然因子浓度1-3%，但其出血倾向却与那些小于1%因子浓度的患者相似[21]，且同样的凝血因子浓度，其出血倾向也不一定相同，故据出血次数及出血严重程度来调整凝血因子剂量和间隔时间尤有必要[19]。在重度血友病患儿中，90%以上可见关节受累[22]，部分患者临床出血症状和关节病变严重程度并不一致[6]，一些既往未见关节出血的患者，经MRI检查已发生关节损伤，相反，也有已发生10次以上关节出血，MRI检查无损伤，因此据其关节状态评估进行预防治疗剂量的调整也是很有必要的。5.2谷浓度方面：血浆谷浓度是重型血友病患儿预防治疗评价中非常重要的指标之一[23]。早在上世纪九十年代的研究表明[8]，FVIII活性水平在1%～5%之间的患者比那些＜1%的患者出血更少，为此，不少专家提出，使重型血友病患者体内凝血因子含量长期维持在1%以上，可以大大减少重型血友病患者的出血。研究显示[24]，凝血因子浓度每增加1%，出血频率减少18%。近年来更有学者提出[25]，如果重型血友病患儿的血浆谷浓度能达到3%以上，关节几乎不出血，关节功能能始终维持正常。因此，个体化预防治疗应考虑谷浓度的影响。5.3药代动力学（PK）方面：PK被认为是优化血友病治疗方案的工具。临床研究发现:不同患儿、不同年龄、使用不同凝血因子产品时，其体内因子代谢过程存在较大差异[26]，而凝血因子的血浆水平取决于输注的剂量和时间以及患者对给药的药代动力学反应[27]。目前的研究显示[28]，在维持相同凝血因子水平且不增加出血频率的前提下，基于PK给药模式与传统的基于体重给药模式相比较，凝血因子消耗量明显减低（可减少30%）。由于儿童取血困难，对于12岁以下的儿童推荐使用输注前0.5h25 川北医学院硕士学位论文内及输注后1h、9h、24h、48h共5个时间点的数据建立PK模型[29]。应用PK制定个体化预防治疗方案是经济有效的方式。5.4凝血因子制剂：不同种类的凝血因子制剂，其半衰期不同，半衰期延长制剂不失为优化预防治疗的新选择。从已发表的文献中的证据表明，基因重组源性的FVIII耐受性良好，较血源性相比，具有良好的治疗反应和降低病毒感染发生风险[30]，且不增加抑制物的形成机率[31]。因此，经济条件允许的情况下，预防治疗应优先选择重组长效制剂。5.5凝血酶时间：凝血酶生成时间通常可以反映血友病患者的出血严重程度，故可用于血友病疗效监测，据此调整凝血因子剂量。5.6运动、活动方面：虽然通过预防治疗，血友病患儿可安全参加多种体育活动，包括碰撞运动[32]，但也意味着更大的出血风险[33]。Broderick[34]等指出，出血事件通常发生在参与运动的第1小时内，而这种风险可通过运动前提高凝血因子水平30-40%得以避免。据活动及运动情况来调整凝血因子剂量而不仅仅考虑谷浓度是必要的。5.7治疗费用方面：对于发展中国家而言，治疗费用是影响预防治疗实施的一个关键因素，以一个20kg血友病A患儿为例，按标准剂量预防治疗，每次25IU/kg，每周给药3次，药品费用高达，哪怕血源性凝血因子制品，其药品费用高达10万元/年（基因重组凝血因子制剂28.8万元/年），故花费巨大。据JOS随机临床实验报告[6]预防治疗组药品花费为按需治疗组的2.4倍，但患儿因出血而住院治疗相关费用及处理后遗症的费用减少，患儿关节功能基本正常且生活质量明显改善。因此选择预防治疗方案时需考虑成本效益，结合我国国情及每个家庭经济承受能力，寻求最大获益。26 川北医学院硕士学位论文5.8治疗的依性方面：依从性是预防治疗成功的关键，中断治疗将增加年出血次数，中断时间越长，出血次数越多[35]。对某个患者来说，最佳的治疗方案也可能因为依从性差而影响治疗效果。反复血友病相关知识教育是提高血友病患者依从性的重要策略。综上所述，预防性治疗方案的选择及剂量、用药频次的调整影响因素较多，应根据患者自身条件充分个体化，不仅要考虑血FⅧ的谷浓度,更要注意监测整体凝血功能、临床出血情况,以及关节的功能和影像学的状况,以最终达到保护关节功能、全面提高患儿生活质量的目标[23]。基于年关节出血率或年出血率（AJBR或ABR）目标并结合完整评价体系的个体化预防治疗是发展中国家重型血友病患儿一种经济可行的方法[36]。27 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川北医学院硕士学位论文个人简历一般情况：姓名：张家燕性别：女民族：汉出生年月：1985.9政治面貌：群众籍贯：四川.内江个人履历：2006.09-2011.07川北医学院临床医学本科，学士2011.07-2015.07川北医学院附属医院儿科工作2015.09-2018.07川北医学院临床医学（儿科学）研究生，硕士攻读硕士学位期间发表的学术论文作者（全体作发表的年月序发表或投稿刊被索引收者，按顺序排题目卷期、起止号物名称、级别录情况列）页码邓斌，张家燕，大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性1黄宇，赵凌，皮淋巴细胞白血病的不良反应观已投稿光环察邓斌，张家燕，川崎病患儿血清对体外培养的2黄宇，赵凌，皮拟投稿血管内皮细胞的损伤作用光环32 川北医学院硕士学位论文致谢光阴似箭，岁月如歌，短短三载研究生学习如白驹过隙转瞬即逝，值此毕业论文付梓之际，感激之情溢于言表，特向所有引导我、帮助我、激励我的人表示最诚挚的谢意！首先衷心感谢我的导师皮光环教授，感谢您三年来在临床学习上的悉心指导、点拨迷津，感谢您在生活上无微不至的关心、支持和帮助！您严谨的治学态度、精益求精的工作作风、谦逊儒雅的高尚师德、以及博大包容的胸襟、朴实无华的人格魅力是我一生学习的榜样，鞭策着我不断奋进、砥砺前行！感谢所有教导我、关心我的所有老师。感谢王建军教授、刘崇海教授在我论文开题、中期报告、初稿期间所提出的宝贵意见，感谢田小兵教授对我论文统计学上的指导。感谢川北医学院附属医院各位老师对我资料收集的热心帮助。感谢我的同门师兄师弟师妹们给予我的支持和鼓励。感谢我的父母、亲人和朋友，感谢您们的默默奉献和一如既往的支持与厚爱！最后还要感谢在百忙之中不辞辛劳参与我论文评审的各位专家！求医之路漫漫而修远，吾将上下而求索。在今后的工作、生活和学习中，我将再接再厉、自强不息，争取更大的进步！33 川北Ｉ域学院硕：学位论文川北医学院硕士研究生学位论文原创性声明木人郑重声明：所呈交的论文是木人在导师的指导Ｆ独立进行研究所取得的研究成果。除了文中特别加以标注引用的内容外，木论文不包含任何Ｋ他个人或集体已姅发表或撰写的成果作品。对本文的研究做出１要贡献的个人和集体，均已在文．中以明确方式标明。除与外单位合作项０将ｆ以明确方式规定外，本研究已发表与未发表成果的知识产权均归属川北医学院。木人完全意识到木声明的法律后果由木人承担。作者签名：日期上／年＾月＞日川北医学院硕士研究生学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电乎版，允许论文被查阅和借阅。本人授权川北医学院可以将木学位论文的全部或部分内容编入有关数据厍进行检索，？－Ｔ段保存和汇编木学位论文可以采用影印、缩印或扫描等复制。“”木卞位论文属于（请在以下相应方框内打Ｖ）：１，＾．保密□在＿年解密Ｇ适用木授权书２，不保靜＾＾／作者签名：曰期：＞／年卜月Ｈ导师签名：Ｈ期：年ｎＰＨｆ｜３４