《脑络欣通治疗气虚血瘀型脑小血管病轻度认知功能障碍的临床研究》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。
单位代码：１０３６９＿＾＿＿学号：２０１５２０１２３６００１２０１８届硕士研究生学位论文脑络欣通治疗气虚血瘀型脑小血管病轻度认知功能障碍的临床研究ＣＬＩＮＩＣＡＬＯＢＳＥＲＶＡＴＩＯＮＯＮＮＡＯＬＵＯＸＩＮＴＯＮＧＤＥＣＯＣＴＩＯＮＦＯＲＴＲＥＴＭＥＮＴＯＦＭＩＬＤＣＯＧＮＩＴＩＶＥＤＹＳＦＵＮＣＴＩＯＮＯＦＳＭＡＬＬＣＥＲＥＢＲＡＬＶＡＳＣＵＬＡＲＤＩＳＥＡＳＥＷＩＴＨＩＤＥＦＩＣＩＥＮＣＹＡＮＤＢＬＯＯＤＳＴＡＳＩＳＳＹＮＤＲＯＭＥＱ学科专业：中西医结合临床（神经病学）研究方向：脑血管疾病临床研究导师：杨文明教授、主任医师硕士生：丁昊鹏论文完成单位：安徽中医药大学２０·１８年６月合肥 密级：学号：20152012360012018届硕士研究生学位论文脑络欣通治疗气虚血瘀型脑小血管病轻度认知功能障碍的临床研究CLINICALOBSERVATIONONNAOLUOXINTONGDECOCTIONFORTRETMENTOFMILDCOGNITIVEDYSFUNCTIONOFSMALLCEREBRALVASCULARDISEASEWITHQIDEFICIENCYANDBLOODSTASISSYNDROME作者姓名丁昊鹏申请学位级别硕士指导教师姓名杨文明职称教授、主任医师学科专业中西医结合临床研究方向脑血管疾病临床研究学习时间自2015年9月起至2018年6月论文提交日期2018年3月论文答辩日期2018年5月31日学位授予单位安徽中医药大学学位类型专业硕士 学位论文原创性声明本人郑重声明，：所呈交的学位论文是本人在导师的指导下，独立进行研宄工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体己经发表或撰写过的作品成果，。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体均己在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者（需亲笔）签名ｆ月曰丨Ｖ导师（需亲笔）签名：二，年夸月曰学位论文版权使用授权书本人完全了解安徽中医药大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权安徽中医药大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索。，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文保密口，在年解密后适用本授权书。本学位论文属于不保密＿＿“”（请在以上方框内打Ｖ）学位论文作者（需亲笔）签名；夕洛年铲月３曰丨导师（需亲笔）签名：則刘曰 目录中文摘要................................................................................................1ABSTRACT................................................................................................4英文缩略词表........................................................................................81引言.....................................................................................................92资料与方法.......................................................................................112.1一般资料.................................................................................112.2诊断标准.................................................................................122.3纳入标准.................................................................................132.4排除标准.................................................................................132.5剔除及脱落标准.....................................................................132.6治疗方法.................................................................................142.7疗效性指标观测.....................................................................142.8生化指标.................................................................................162.9安全性指标检测.....................................................................172.10统计学方法...........................................................................173结果...................................................................................................183.1临床疗效.................................................................................183.2MoCA评分变化.......................................................................183.3日常生活自理能力变化.........................................................193.4中医证候积分变化.................................................................203.5血清一氧化氮（NO）及血清内皮素-1（ET-1）水平变化213.6血清Hcy水平变化.................................................................233.7血清超敏C反应蛋白(hs-CRP)的变化.................................243.8血液流变学指标变化.............................................................253.9安全性指标比较.....................................................................264讨论...................................................................................................28 4.1中医学对脑小血管病轻度认知障碍的认识.........................284.2西医学对脑小血管病轻度认知障碍的认识.........................314.3脑络欣通颗粒的选用.............................................................344.4脑络欣通方药的组成及现代药理研究.................................364.5对照药物的选择.....................................................................384.6脑络欣通治疗气虚血瘀型脑小血管病轻度认知功能障碍的疗效评价及机制分析....................................................................395结论...................................................................................................46参考文献..............................................................................................47综述......................................................................................................55附录......................................................................................................55个人简介..............................................................................................55致谢......................................................................................................55 脑络欣通治疗气虚血瘀型脑小血管病轻度认知功能障碍的临床研究中文摘要目的观察具有益气活血作用的新安医家验方脑络欣通颗粒治疗气虚血瘀型脑小血管病轻度认知功能障碍的临床疗效，以及对患者血清学生化指标的影响，探讨脑络欣通颗粒对气虚血瘀型脑小血管病轻度认知功能障碍的疗效及其安全性，揭示其可能的作用机制。方法将符合病例纳入标准的60例脑小血管病轻度认知功能障碍（气虚血瘀型）患者随机分为治疗组及对照组各30例。治疗期间两组患者均予以控制血压、血糖、血脂、抗血小板聚集等常规治疗，但禁用其他具有改善认知功能的药物，治疗组同时加用脑络欣通颗粒口服治疗，对照组加以尼莫地平口服治疗。两组疗程均为8周。观察治疗前、治疗后4周及8周后的临床疗效、MoCA评分、ADL评分、中医证候积分、血清一氧化氮（NO）及血管内皮素（ET-1）、同型半胱氨酸(Hcy)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、血液流变学的指标数值变化及不良反应。结果1、疗效指标评估（1）临床疗效分析：2组患者8周疗程结束后，治疗组临床总疗效率达到48.1%，对照组临床总疗效率为46.1%，2组疗效差异无统计学意义(P＞0.05)。（2）MoCA评分：与治疗前相比，2组在治疗4周后MoCA评分升高，且具有显著差异（P＜0.05）；2组在治疗8周后MoCA评分明显升高，且具有极显著差异（P＜0.01）；2组治疗8周后MoCA评分与治疗4周后相比升高更明显，差异具有统计学意义（P＜0.05）；2组在治疗4周与8周后组间的MoCA评分变化比较无明显差异（P＞0.05）。（3）ADL评分：2组患者治疗4周后ADL评分较治疗前降低，差异有统计学意义（P＜0.05）；2组患者治疗8周后ADL评分较治疗前明显降低，差异具有显著统计学意义（P＜0.01）；同组间比较，2组患者治疗8周后与治疗4周后相1 中文摘要比ADL评分降低更明显，差异有统计学意义（P＜0.05）；2组间比较，治疗4周后与8周后的ADL评分相比无统计学差异（P＞0.05）。（4）中医证候积分：与治疗前相比，治疗组在治疗4周和8周后中医证候积分都有明显下降，差异均有显著统计学意义（P＜0.01）；对照组在治疗4周和8周后的中医证候积分较治疗前无显著性差异（P＞0.05）；治疗组患者治疗8周后的中医证候积分比治疗4周后进一步降低，差异有显著统计学意义（P＜0.01）；治疗组在治疗4周后与8周后的中医证候积分较同期对照组均有降低，差异具有显著统计学意义（P＜0.01）。2、生化指标评估（1）NO水平及ET-1水平：2组治疗前NO水平及ET-1水平无显著性差异（P>0.05）；2组治疗4周后NO水平均较治疗前升高，差异有统计学意义（P＜0.05）；2组治疗8周后NO水平均较治疗前升高，差异有显著统计学意义（P＜0.01）；2组同期NO水平相比，差异无统计学意义(P＞0.05)；2组治疗8周后的NO水平较治疗4周时升高，差异具有统计学意义（P＜0.05）；治疗组在治疗4周及8周后ET-1水平较治疗前明显降低，差异有显著统计学意义（P＜0.01）;对照组在治疗4周及8周后ET-1水平较治疗前均有下降，但差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗组在治疗8周后较治疗4周后的ET-1水平降低，差异具有统计学意义（P＜0.05）；治疗组在治疗4周后与8周后的ET-1水平较同期对照组均有降低，差异具有显著统计学意义（P＜0.01）。（2）同型半胱氨酸(Hcy)水平：治疗组在治疗4周及8周后Hcy水平较治疗前均有下降，差异具有显著统计学意义（P＜0.01）；对照组在治疗4周后及8周后Hcy水平也有所下降，但差异无统计学意义（P＞0.05）；同组疗程间比较，治疗组治疗8周后较治疗4周后Hcy水平降低，差异具有显著统计学意义（P＜0.01）；治疗组于治疗4周后及8周后Hcy水平低于同期的对照组，差异具有显著统计学意义（P＜0.01）。（3）超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平：治疗组在治疗4周及8周后hs-CRP水平较治疗前下降，差异具有显著统计学意义（P＜0.01）;对照组在治疗4周及8周2 脑络欣通治疗气虚血瘀型脑小血管病轻度认知功能障碍的临床研究时hs-CRP水平下降,但无明显统计学差异（P＞0.05）；治疗组在治疗8周后较治疗4周后的hs-CRP水平下降，差异具有统计学意义（P＜0.05）；治疗组于治疗4周后及8周后hs-CRP水平均低于同期的对照组，差异具有显著统计学意义（P＜0.01）。（4）血液流变学测定：治疗组在治疗4周后各指标均有改善，差异具有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）；治疗组治疗8周后较治疗前各指标均明显改善，差异具有显著统计学意义（P＜0.01）；对照组治疗4周及8周后各项指标虽有改善，但无统计学意义（P＞0.05）；同组疗程间比较，治疗组治疗8周后较治疗4周后全血高切粘度指标及血浆粘度指标下降，差异具有显著统计学意义（P＜0.01）；治疗组治疗4周及8周后血液流变学各项指标与同期对照组相比均有改善，差异具有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。3.安全指标在治疗期间，2组患者均未出现任何不良反应。2组患者的血常规、尿常规、大便常规、肝肾功能、心电图等各项安全性指标与治疗前相比无明显变化（P＞0.5）。结论1、新安医家验方脑络欣通颗粒能改善气虚血瘀型CSVD-MCI的认知功能损害，提高患者MoCA评分和日常生活自理能力，具有较好的临床疗效，和尼莫地平相比无明显差异。2、脑络欣通颗粒能改善CSVD-MCI的中医证候积分，从整体出发，改善患者认知功能。并随着疗程延长，效果更为明显。其在改善中医证候方面优于尼莫地平。3、CSVD-MCI的发病机制涉及多个方面，脑络欣通颗粒可通过调节NO与ET-1的动态平衡、降低Hcy与hs-CRP水平、改善血液流变学指标来改善气虚血瘀型CSVD-MCI的临床症状。关键词：脑小血管病轻度认知功能障碍；气虚血瘀证；脑络欣通颗粒；临床研究。3 ABSTRACTABSTRACTObjective:ToobservetheclinicaleffectofNaoluoXintongdecoction,aprescriptionofXin'andoctor'sprescriptionwiththeeffectofsupplementingqiandactivatingbloodcirculation,onmildcognitivedysfunctioninpatientswithsmallcerebralvasculardiseasewithqideficiencyandbloodstasis.AndtoobservetheeffectofNaoluoXintongdecoctiononbiochemicalindexandserologyinpatients,soastoexploretheefficacyandsafetyofNaoluoXintongdecoctionintreatingmildcognitivedysfunctionofsmallcerebralvasculardiseasewithdeficiencyofqiandbloodstasis,andtorevealitspossiblemechanism.Method：60patientswithCSVD-MCIwererandomlydividedintotreatmentgroup(n=30)andcontrolgroup(n=30).Duringthetreatment,thepatientsinbothgroupsweregivenroutinetreatmentsuchascontrollingbloodpressure,bloodglucose,bloodlipid,anti-plateletaggregation,andsoon.However,otherdrugswithcognitiveimprovementwerebanned.ThetreatmentgroupwastreatedwithNaoluoXintongdecoctionorally,whilethecontrolgroupwastreatedwithnimodipineorally.Thecourseoftreatmentinbothgroupswas8weeks.Thepurposewastoobservetheindexchangesandadversereactionsofclinicalefficacy,MoCAscore,ADLscore,TCMsyndromescore,nitricoxide(NO),endothelin(ET-1),homocysteine(Hcy),hypersensitiveC-reactiveprotein(hs-CRP)andhemorheologicalindexbeforetreatment,4weeksand8weeksaftertreatment.Results:1.Evaluationofcurativeeffectindex（1）Analysisofclinicalcurativeeffect:After8-weektreatment,thetotalclinicalefficacyrateofthetreatmentgroupwas48.1andthatofthecontrolgroupwas46.1.Therewasnosignificantdifferenceincurativeeffectbetweenthetwogroups.（2）MoCAscore:After4weeksoftreatment,theMoCAscoresofthetwogroups4 脑络欣通治疗气虚血瘀型脑小血管病轻度认知功能障碍的临床研究increasedsignificantly,andthedifferencewasstatisticallysignificant(P<0.05);After8weeksoftreatment,theMoCAscoresinthetwogroupsweresignificantlyhigher(P<0.01);After8weeksoftreatment,theMoCAscoreinbothgroupswassignificantlyhigherthanthatafter4weekstreatment(P<0.05);TherewasnosignificantdifferenceinMoCAscoresbetweenthetwogroupsafter4weeksand8weeksoftreatment(P>0.05).（3）ADLscore:After4weeksoftreatment,theADLscoreofthetwogroupswaslowerthanthatbeforetreatment,andthedifferencewasstatisticallysignificant(P<0.05);After8weeksoftreatment,theADLscoreofthetwogroupswassignificantlylowerthanthatbeforetreatment,andthedifferencewasstatisticallysignificant(P<0.01);After8weeksoftreatment,theMoCAscoreinbothgroupswassignificantlyhigherthanthatafter4weekstreatment(P<0.05);TherewasnosignificantdifferenceinMoCAscoresbetweenthetwogroupsafter4weeksand8weeksoftreatment(P>0.05).（4）TCMsyndromescore:Comparedwiththatbeforetreatment,thescoresofTCMsyndromesinthetreatmentgroupdecreasedsignificantlyafter4weeksand8weeksoftreatment,andthedifferenceswerestatisticallysignificant(P<0.01);Inthecontrolgroup,therewasnosignificantdifferenceinthescoreofTCMsyndromesbetween4weeksand8weeksaftertreatment(P>0.05);Inthetreatmentgroup,thescoreofTCMsyndromeafter8weekstreatmentwaslowerthanthatafter4weekstreatment,andthedifferencewasstatisticallysignificant(P<0.01);ThescoresofTCMsyndromesinthetreatmentgroupafter4weeksand8weekswerelowerthanthoseinthecontrolgroup,andthedifferencewasstatisticallysignificant(P<0.01).2.Evaluationofbiochemicalindicators（1）NitricOxide(NO)andEndothelin-1(ET-1)level:TherewasnosignificantdifferenceinNOlevelandET-1levelbeforetreatmentbetweenthetwogroups(P>0.05);After4weeksoftreatment,thelevelofNOinbothgroupswashigherthanthatbeforetreatment,andthedifferencewasstatisticallysignificant(P<0.05);After8weeksoftreatment,thelevelofNOinbothgroupswashigherthanthatbeforetreatment,andthedifferencewasstatisticallysignificant(P<0.01);Therewasnosignificantdifference5 ABSTRACTinNOlevelbetweenthetwogroupsinthesameperiod(P>0.05);ThelevelofNOinthe2groupsafter8weekswashigherthanthatat4weeks.Thedifferencewasstatisticallysignificant(P<0.05);ThelevelofET-1inthetreatmentgroupwassignificantlylowerthanthatbeforetreatmentafter4and8weekstreatment(P<0.01);ThelevelofET-1inthecontrolgroupdecreasedafter4weeksand8weeksoftreatment,butthedifferencewasnotstatisticallysignificant(P>0.05);ThelevelofET-1inthetreatmentgroupwassignificantlylowerthanthatafter4weekstreatment(P<0.05);ThelevelofET-1inthetreatmentgroupafter4weeksand8weekswassignificantlylowerthanthatinthecontrolgroup(P<0.01).（2）Homocysteine(HCY)level:ThelevelofHcyinthetreatmentgroupdecreasedafter4weeksand8weeks,thedifferencewasstatisticallysignificant(P<0.01);TheHcylevelinthecontrolgroupwasalsodecreasedafter4weeksand8weeksoftreatment,butthedifferencewasnotstatisticallysignificant(P>0.05);ThelevelofHcyinthetreatmentgroupwassignificantlylowerthanthatinthecontrolgroupafter8weeksoftreatment(P<0.01);AndthelevelofHcyinthetreatmentgroupwaslowerthanthatinthecontrolgroupafter4weeksand8weeksoftreatment(P<0.01).（3）HypersensitiveC-reactiveprotein(hs-CRP)level:After4and8weeksoftreatment,thelevelofhs-CRPinthetreatmentgroupwaslowerthanthatbeforetreatment,andthedifferencewasstatisticallysignificant(P<0.01);Inthecontrolgroup,thelevelofhs-CRPdecreasedat4and8weeks,buttherewasnosignificantdifference(P>0.05);Thelevelofhs-CRPinthetreatmentgroupafter8weekswaslowerthanthatafter4weekstreatment,andthedifferencewasstatisticallysignificant(P<0.05);Thelevelofhs-CRPinthetreatmentgroupafter4weeksand8weekswaslowerthanthatinthecontrolgroup,andthedifferencewasstatisticallysignificant(P<0.01).（4）Hemorheologicaldetermination:Inthetreatmentgroup,everyindexwasimprovedafter4weekstreatment,thedifferencewasstatisticallysignificant(P<0.05orP<0.01);After8weeksoftreatment,theindexesofthetreatmentgroupweresignificantlyimprovedcomparedwiththosebeforetreatment,andthedifferencewas6 脑络欣通治疗气虚血瘀型脑小血管病轻度认知功能障碍的临床研究statisticallysignificant(P<0.01);After4weeksand8weeksoftreatment,theindexesofthecontrolgroupwereimproved,buttherewasnostatisticalsignificance(P>0.05);After8weeksoftreatmentand4weeksaftertreatment,thewholebloodhighshearviscosityindexandplasmaviscosityindexinthetreatmentgroupwerelowerthanthoseinthecontrolgroup(P<0.01);After4weeksand8weeksoftreatment,thehemorheologyindexesofthetreatmentgroupwereimprovedcomparedwiththecontrolgroup,andthedifferencewasstatisticallysignificant(P<0.05orP<0.01).3.SecurityindicatorsDuringthetreatmentperiod,noadversereactionswerefoundinthetwogroups.Therewasnosignificantchangeinbloodroutine,urineroutine,stoolroutine,liverandkidneyfunction,electrocardiogramandothersafetyindexesinthetwogroupscomparedwiththosebeforetreatment(P>0.5).Conclusion:1.NaoluoXintongdecoctioncanimprovethecognitiveimpairmentofCSVD-MCIwithqideficiencyandbloodstasis,improvethepatients'MoCAscoreandself-careabilityofdailylife,Ithasabetterclinicaleffect,andthereisnosignificantdifferencecomparedwiththatofnimodipine.2.NaoluoXintongdecoctioncanimprovethescoreofTCMsyndromesofCSVD-MCI,improvethecognitivefunctionofpatientsfromthewhole,andwiththeprolongationofthecourseoftreatment,theeffectismoreobvious.ItisbetterthannimodipineinimprovingTCMsyndromes.3.NaoluoXintongdecoctioncanimprovetheclinicalsymptomsofCSVD-MCIbyregulatingthedynamicbalanceofnoandET-1,reducingthelevelofHcyandhs-CRP,andimprovingthehemorheologyindexes.Keywords：Smallcerebralvasculardisease-mildcognitiveimpairment;Qideficiencyandbloodstasissyndrome;NaoluoXintongdecoction;Clinicalresearch.7 英文缩略词表英文缩略词表缩略词英文全称中文名称ADAlzheimerdisease阿尔茨海默病ADLActivitiesofdailylife日常生活活动能力量表CSVDcerebralsmallvesseldisease脑小血管病CSVCIcerebralsmallvascularcognitive脑小血管性认知功能障碍impairmentCMBcerebralmicrobleed脑微出血ET-1endothelin-1内皮素-1EPVSenlargedperivascularspaces血管周围间隙扩大hs-CRPhypersensitiveC-reactiveprotein超敏C反应蛋白Hcyhomocysteine同型半胱氨酸LIlacunarinfarction腔隙性梗死MCImildcognitionimpairment轻度认知功能障碍MoCAMontrealCognitiveAssessment蒙特利尔认知评估量表MMSEMini-mentalStateExamination简易精神状态检查NOnitricoxide一氧化氮VCIvascularcognitiveimpairment血管性认知功能障碍WMLwhitematterlesions脑白质病变8 脑络欣通治疗气虚血瘀型脑小血管病轻度认知功能障碍的临床研究脑络欣通治疗气虚血瘀型脑小血管病轻度认知功能障碍的临临床研究1引言脑小血管病（cerebralsmallvesseldisease，CSVD）是指颅内小动脉、微动脉、毛细血管、微静脉和小静脉病变引起的脑缺血或出血性损害，进而导致的临床、认知、影像学和病理学表现的综合征[1]。其临床表现复杂多变，患者可能出现出血性或缺血性卒中、认知功能障碍及痴呆、运动障碍及血管性帕金森综合征、抑郁情绪、排尿障碍等症状，从而最终造成患者全面日常生活能力下降[2]。随着影像学技术的不断进步与老年人口比例增高，CSVD的检出率明显上升。据调查，CSVD约占所有缺血性脑卒中的10%-30%[3]。近年来，越来越多的学者开始意识到脑小血管病在认知功能损害发生、发展的进程中所起的重要作用。脑小血管病的重要亚型腔隙性梗死及脑白质改变都被证明是认知功能下降的独立危险因素[4],调查显示约60%的血管性认知功能障碍（VCI）患者合并有CSVD，阿尔茨海默病（AD）患者中也约有1/3患有CSVD[5]。因此对于脑小血管病及脑小血管病变所造成的认知功能障碍的研究极有必要,对脑小血管病的管理有望成为预防和治疗认知功能障碍的重要策略。轻度认知功能障碍(mildcognitionimpairment,MCI)是指一种介于正常认知功能与痴呆之间的过渡状态，在CSVD所致的认知功能障碍，即脑小血管性认知功能障碍（cerebralsmallvascularcognitiveimpairment，CSVCI）患者中这一过渡状态被称为脑小血管病轻度认知障碍(CSVD-MCI)。CSVD-MCI具有相对可治性，早期对其进行识别并给予积极治疗有助于阻止认知损害的进一步发展，提高患者的生活质量。早期的干预治疗对CSVD-MCI的治疗具有重大的临床价值和社会意义，但目前对CSVCI或CSVD-MCI的治疗，西医尚无明确的特效药物治疗，临床上多按照脑血管病的基本治疗原则进行干预，并使用一些钙离子拮抗剂（CCB）、胆碱酯酶抑制剂(CHEI)、兴奋性氨基酸受体拮抗剂、神经细胞保护剂等来改善认知功能。但这些治疗措施存在着疗效不确切及副作用大等缺点，而中医药在防治脑小血管疾病特别是CSVD-MCI方面有着独到的理论和宝贵的临床经验，在本病的9 引言治疗上有其特色和优势，因此探讨如何更加有效的发挥中医药治疗本病的优势，具有重要意义。中医虽无脑小血管病轻度认识障碍的病名的记载，但根据其临床表现CSVD-MCI属于中医学“中风”及“痴呆”合病。自古以来中医学各学术流派对“中风”及“痴呆”的病因、病机、治疗的论述是百花齐放、各有特色。其中源于宋代，盛于明清的新安医学是祖国医学的重要流派，“新安王氏医学”作为世代传承至今的名医世家是新安医学的重要组成部分，王氏内科对脑血管疾病的诊疗有着独具特色的认识和丰富的临证经验，王氏医学认为气虚血瘀为本病的主要病机[6]。气和血两者一阴一阳，都是构成人体和维持生命的基础物质，血凭借气的推动与固摄作用才能运行不息，濡养周身。如果气虚无力或气机阻滞，则血液运行不畅，必成瘀血，瘀血阻于脉络导致脑络瘀阻，脑髓失养，神明失用，发为本病。现代中医证候学的调查也发现在脑小血管病患者中气虚血瘀证较为常见[7-8]。导师杨文明教授对本病的诊疗有着多年的临床经验，导师认为气虚是CSVCI的重要病机基础,瘀阻脑络是CSVCI的发病关键，益气活血化瘀法是治疗CSVCI的有效方法，故用已故著名医家、“新安王氏医学”传人王乐匋教授的临床验方脑络欣通（由黄芪、三七、天麻、红花、川芎、当归、蜈蚣等药物组成），对气虚血瘀型脑小血管病轻度认知功能障碍进行临床干预，初步研究表明该方对CSVCI有一定的改善作用。为进一步解释该方对CSVD-MCI临床治疗的有效性和安全性，本研究采用实用性随机对照试验设计方法，通过观察脑络欣通对脑小血管病轻度认知功能障碍（气虚血瘀型）患者的疗效以及相关指标的变化，探讨其作用机制，为应用脑络欣通改善CSVD所致的轻度认知功能障碍提供科学依据。10 脑络欣通治疗气虚血瘀型脑小血管病轻度认知功能障碍的临床研究2资料与方法2.1一般资料60例气虚血瘀型脑小血管病轻度认知功能障碍患者均来自于安徽中医药大学第一附属医院2017年01月-2017年12月脑病中心门诊及住院患者，符合脑小血管病诊断标准，符合轻度认知功能障碍诊断标准，符合气虚血瘀证候诊断标准。将符合纳入标准的60例患者随机分为治疗组和对照组各30例。研究期间共脱落7例病人，其中治疗组脱落3人，对照组脱落4人。脱落原因为3人漏服药物，2人检查不配合，2人入组后查出其他脑血管疾病，最终完成整个临床研究的治疗组共27人，治疗组共26人。治疗组男性15例，女性12例，年龄为54-76岁，平均年龄为（64.28±8.09）岁，平均受教育年限程度（7.85±1.95）年，合并高血压者14例，合并血脂异常者7例，合并糖尿病者6例，吸烟者6例，饮酒者5例；对照组男性14例，女性12例，年龄为55-75岁，平均年龄为（64.42±7.96）岁，平均受教育年限程度（7.31±2.74）年，合并高血压者12例，合并血脂异常者6例，合并糖尿病者5例，吸烟者7例，饮酒者6例。经统计学分析，两组在性别、年龄、受教育年限程度、危险因素（高血压、糖尿病、血脂异常、吸烟、饮酒）上差异无统计学意义（P>0.05）。表1两组受试者一般资料(x±ss)Tab1Thegeneralconditioncomingfromtwogroups(x±ss)项目治疗组对照组年龄（岁）64.28±8.0964.42±7.96性别（男/女）15/1214/12受教育程度（年）7.85±1.957.31±2.74高血压（有/无）14/1312/14血脂异常（有/无）7/206/20糖尿病（有/无）6/215/21吸烟（有/无）6/217/19饮酒（有/无）5/226/2011 资料与方法2.2诊断标准2.2.1脑小血管病性认知功能损害诊断标准目前对于对脑小血管病性认知功能损害尚无国际统一的诊断标准，本研究诊断标准参照《脑小血管病的诊治专家共识》[9]及《血管性认知障碍诊治指南》[10]：（1）影像学显示有多发腔隙性脑梗死或广泛白质病变，或两者并存。（本研究主要诊断脑血管病缺血性损害，排除脑微出血、血管间隙扩大）腔隙性脑梗死的影像学表现：边界清晰，直径在2-15mm间，磁共振（MRI）T1WI上呈明显的低信号，而T2WI上呈高信号。对于超早期腔隙性梗死灶，可结合弥散加权成像（DWI）呈现的高信号来判断。多位于皮质-皮质下、底节区、丘脑、脑干和小脑。脑白质病变的影像学表现：呈现为深部白质或脑室旁的边界模糊的低密度灶。在磁共振T1W1上呈等信号或略低信号，液体衰减反转恢复序列(FLAIR)和T2WI呈高信号,边缘不清，呈斑片状或已互相融合，信号欠均匀，主要位于颞叶、额叶、基底节区、幕下、顶枕叶。（2）认知功能受损且波动性进展。（这里不要求与传统意义上的血管性痴呆有相同的急性起病形式）。（3）脑小血管病与认知功能损害之间有可解释的因果关系，并除外其他疾病所致的认知功能损害。2.2.2轻度认知障碍的判定标准参照Peterson[11]拟定的轻度认知障碍诊断标准：（1）主诉为记忆力减退或知情者报告其有较明显的认知功能减退。（2）有认知功能损害，蒙特利尔认知评估量表（MoCA）提示＜26分，根据文化程度偏倚进行校正，受教育年限≤12年则加１分。（3）日常生活能力无明显下降，日常生活能力量表（ADL）≤20分。（4）认知功能损害尚未达到痴呆标准，MMSE评分文盲＞17分，小学程度＞20分，中学程度（包括中专）＞22分，大学程度（包括大专）＞23分。2.2.3中医证候诊断标准参照2002年卫生部颁布的《中药新药临床研究指导原则(试行)》[12]中关于老12 脑络欣通治疗气虚血瘀型脑小血管病轻度认知功能障碍的临床研究年期痴呆的中医证候诊断标准中的气滞血瘀证与《血瘀证中西医结合诊疗共识》[13]中气虚血瘀证辨证标准拟定。主症：记忆下降，少气懒言，神疲乏力。次症：神情默然，忧虑少欢或躁动不安，口齿不清，面色㿠白，自汗出，心悸，大便稀溏，舌质暗淡、苔白，脉细弱或脉细涩。诊断：具备2项主症(记忆下降必备)，具备至少2项次症以上者即可诊断。2.3纳入标准（1）符合上述脑小血管性认知功能障碍的西医诊断标准；（2）符合轻度认知障碍的西医诊断标准；（3）中医四诊合参符合气虚血瘀证诊断标准；（4）未接受任何改善认知药物治疗；（5）40＜年龄＜85岁，女性至少绝经一年以上；（6）自愿参加试验，能配合用药和检查，签署知情同意书。2.4排除标准（1）不符合CSVCI、MCI以及气虚血瘀证诊断标准者；（2）年龄在40岁以下，85岁以上者；（3）女性未到绝经期或至少绝经少于一年者；（4）已使用其他对认知有影响的药物；（5）患有严重消化不良、胃和十二指肠溃疡等会影响药物吸收的消化道疾病；（6）患有严重心、肺、肝、肾功能障碍疾病或者其他能导致认知功能障碍的疾病；（7）存在偏瘫、失语、失认等严重的神经功能缺损；（8）伴有抑郁、精神分裂症及其他精神障碍者。2.5剔除及脱落标准（1）未按试验方案规定用药，或在试验期间采用了其他影响试验结果的治疗方法；（2）拒绝继续参与本课题研究而未完成疗程者；（3）发生不良反应或出现并发症不宜继续接受试验者；13 资料与方法（4）纳入后发现不符合CSVCI、MCI以及气虚血瘀证诊断标准而被误纳入者。2.6治疗方法（1）治疗组：药物选用脑络欣通颗粒，由黄芪、当归、红花、川芎、蜈蚣、天麻、三七药物组成（由安徽中医药大学第一附属医院中药制剂中心提供），每次10g，分别于早、中、晚温开水冲服。（2）对照组：口服尼莫地平片（拜耳医药保健有限公司生产，国药准字H20003010）,30mg×20片，每次30mg，分别于早、中、晚服用。（3）治疗期间两组患者均给予神经内科常规治疗，控制血管危险因素，根据患者病情，予以控制血压、控制糖尿病、抗血小板聚集、控制血脂水平等相应治疗。治疗前2周及治疗期间停用其他改善认知功能的中西药物。2组疗程均为8周，分别在治疗前、治疗4周后、治疗8周后进行神经心理学量表评测及及相关生化指标检测。2.7疗效性指标观测2.7.1临床疗效评价标准参考《血管性痴呆的诊断、辨证及疗效判定标准》[14]中所制定的疗效判定标准来作为临床疗效评价标准。以MoCA量表积分的变化判定临床疗效疗效指数=（治疗后积分－治疗前积分）/治疗前积分×100%。显效：疗效指数≥20％；有效：疗效指数≥12％且＜20％；无效：疗效指数＜12％且＞－12％；恶化：疗效指数＜－12％。2.7.2蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评分为了提高对MCI的筛查率，Nasreddine等于2004年11月拟定了MoCA量表的最终英文版。本研究采用的是2006年王炜等根据中国文化背景进行翻译的北京版MoCA量表。其能评定包括视空间/执行功能、命名、延迟记忆、注意力、语言、抽象能力、定向力在内的8个认知领域。本表完成时间为10分种左右，总分为30分，以26分作为判断受试者是否存在认知损害的划界分，为校正文化程度对本评14 脑络欣通治疗气虚血瘀型脑小血管病轻度认知功能障碍的临床研究测结果的影响，如果受教育年限≤12年得分再加1分。2.7.3日常生活活动能力量表（ADL）评分本表由美国的Lawton和Brody于1969年制定，最早是用于评价骨折病人的日常活动能力，现经过多次修改也已用于认知功能障碍患者的日常活动能力评价。本表共有14项，共分为躯体生活自理量表(PSMS)和工具性日常生活活动量表(IADL)两个部分。PSMS包含洗澡、吃饭、穿衣等6项；IADL包含服药、打电话、整理家务等8项。依据是否需要帮助，分为4级进行评分。评分标准如下：完全可以做：1分；可以做但有些困难：2分；需要帮助：3分；完全需要帮助：4分。总分最低14分，最高56分，总分＞16分提示日常活动能力下降。2.7.4中医证候积分标准参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[12]中老年期痴呆的中医证候诊断标准中的气滞血瘀证及气虚证，结合本课题实际设计的中医症状分级量化表为本课题所用评分标准。将症状的严重程度分成四个级别：无、轻、中、重，分别计0、1、2、3分，得分值越高症状越重。具体评分标准如下:记忆下降轻偶见忘事，尚能忆起，不影响生活；中时有忘事，不易忆起，有时影响生活；重健忘神呆，不能回忆，影响生活；少气懒言轻活动后气短，不喜多言；中稍动则气短，懒于言语；重不动则气短，不欲言语；神疲乏力轻劳则即乏，精神不振；中动则即乏，精神疲倦；重不动即乏，精神萎靡不振；神情默然轻感触而发,症状轻,自行缓解快；中有无感触均可出现,或间断出现，时轻时重；重无感触而发,持续时间长,症状重；忧虑少欢轻感触而发,症状轻,自行缓解快；中有无感触均可出现,或间断出现，时轻时重；15 资料与方法重无感触而发,持续时间长,症状重；躁动不安轻感触而发,症状轻,自行缓解快；中有无感触均可出现,或间断出现，时轻时重；重无感触而发,持续时间长,症状重；口齿不清轻偶有口齿不清，仍易懂；中时有口齿不清，不易懂；重经常口齿不清，不能懂；心悸轻偶见轻微心悸；中心悸阵作；重心悸怔忡；自汗出轻偶有自汗出，皮肤微湿；中时有自汗出，皮肤潮湿；重汗出难以自止。面色㿠白轻症状不明显；中症状时轻时重；重症状重，持续时间长；大便溏稀轻大便不成形，一日一行；中大便不成形，一日数行；重大便稀薄。舌象轻舌质偏淡或偏暗;中舌质淡或暗；重舌淡苔白或舌暗有瘀斑；脉象轻稍有细弱；中细弱稍涩；重细弱兼涩；2.8生化指标2.8.1血清一氧化氮（NO）及血清内皮素-1（ET-1）检测2组患者分别于治疗前、治疗后4周、8周各进行一次检测，取静脉血5ml置16 脑络欣通治疗气虚血瘀型脑小血管病轻度认知功能障碍的临床研究于离心管中，以3000r/min离心10分种，收集血清分装2份，置-80℃冰箱保存待测，ET-1水平测定采用放射免疫法，NO水平测定采用硝酸还原酶比色法，均严格按照试剂盒说明书步骤进行（试剂盒均购于南京建成生物工程研究所）。2.8.2超敏C反应蛋白（hs-CRP）检测分别于治疗前、治疗后4周、治疗后8周各抽取静脉血5ml采用免疫比浊法检测血清超敏C-反应蛋白（hs-CRP），由安徽中医药大学第一附属医院检验科完成。2.8.3同型半胱氨酸(Hcy)水平检测分别于治疗前、治疗后4周、治疗后8周各抽取静脉血5ml采用效液相法检测血清同型半胱氨酸(Hcy)，由安徽中医药大学第一附属医院检验科完成。2.8.4血液流变学测定治疗前、治疗后4周，治疗后8周各进行一次血液流变学检测，由安徽中医药大学第一附属医院检验科完成。2.9安全性指标检测（1）生命体征：2组患者分别于治疗后2、4、6、8周进行体温、脉搏、心率、呼吸、血压等生命体征检测并记录。（2）实验室检查：2组患者在治疗前、治疗4周后、治疗8周后行血常规、尿常规、大便常规+潜血、肝肾功能、心电图、胸片等检查。（3）不良事件的记录：不良事件不论是否与用药相关，均应详细登记，包括不适症状、严重程度、发生时间、用药情况、处理结果等，方便了解不良事件与药物使用的关系。2.10统计学方法本课题研究采用SPSS22.0统计软件分析数据。所有定量资料采用均数±标准差表示，等级资料用Ridit分析，采用配对样本t检验比较符合正态分布的组内定量资料，采用两独立样本t检验比较符合正态分布的组间定量资料；所有定性资料采用卡方检验。统计图的绘制采用Excel软件。P＜0.01表明差异有显著统计学意义；P＜0.05表明差异有统计学意义；P＞0.05表明差异无统计学意义。17 结果3结果3.1临床疗效2组患者治疗后，临床总有效率相当，2组等级资料经Ridit分析无显著性差异（P＞0.05），表明2组临床疗效相当。详见表2、图1。表22组患者临床疗效比较Tab2Comparisonofclinicaleffectsbetweentwogroups组别n显效n（%）有效n（%）无效n（%）恶化n（%）总有效n（%）治疗组274（14.8）9（33.3）14（51.8）0（0）48.1对照组263（11.5）9（34.6）14（53.8）0（0）46.1图12组患者临床疗效比较（%）Fig1Comparisonofclinicaleffectsbetweentwogroups（%）3.22组患者治疗前后MoCA评分变化2组治疗前MoCA评分无显著性差异（P＞0.05）；与治疗前相比，2组在治疗4周后MoCA评分升高，且差异有统计学意义（P＜0.05）；2组在治疗8周后MoCA评分明显升高，差异有显著统计学意义（P＜0.01）；2组治疗8周后MoCA评分与治疗4周后相比升高更明显，差异具有统计学意义（P＜0.05）；2组在治疗4周与8周后组间的MoCA评分变化比较无明显差异（P＞0.05）。详见表3、图2。18 脑络欣通治疗气虚血瘀型脑小血管病轻度认知功能障碍的临床研究表32组治疗前、治疗后4周、治疗后8周后MoCA评分结果比较（x±ss）Tab3ComparisonofMoCAscoresbetweentwogroups（x±ss）组别n治疗前治疗4周后治疗8周后治疗组2721.42±2.0422.86±2.42▲23.94±2.76▲▲◇对照组2621.59±2.4422.68±2.17▲23.87±2.83▲▲◇注：与治疗前比较：▲为P＜0.05，▲▲为P＜0.01；同组疗程间比较◇为P＜0.05。图22组治疗前、治疗后4周、治疗后8周后MoCA评分结果比较Fig2ComparisonofMoCAscoresbetweentwogroups3.32组患者治疗前后日常生活自理能力变化2组治疗前ADL评分无显著性差异（P＞0.05）；2组患者治疗4周后ADL评分较治疗前降低，差异有统计学意义（P＜0.05）；2组患者治疗8周后ADL评分较治疗前明显降低，差异有显著统计学意义（P＜0.01）；同组间比较，2组患者治疗8周后与治疗4周后相比ADL评分降低更明显，差异有统计学意义（P＜0.05）；2组间比较，治疗4周后与8周后的ADL评分相比无统计学差异（P＞0.05）。详见表4、图3。19 结果表42组患者治疗前、治疗4周、8周ADL评分变化比较（x±ss）Tab4ComparisonofADLscoresbetweentwogroups（x±ss）组别n治疗前治疗4周后治疗8周后治疗组2718.52±1.8917.34±2.15▲16.18±1.67▲▲◇对照组2618.35±2.1917.21±1.93▲16.07±1.84▲▲◇注：与治疗前比较：▲为P＜0.05，▲▲为P＜0.01；同组疗程间比较◇为P＜0.05。图32组患者治疗前、治疗4周、8周ADL评分变化比较Fig3ComparisonofADLscoresbetweentwogroups3.42组治疗前后中医证候积分变化2组治疗前中医证候积分无显著性差异（P＞0.05）；与治疗前相比，治疗组在治疗4周和8周后中医证候积分都有明显下降，差异均有显著统计学意义（P＜0.01）；对照组在治疗4周和8周后的中医证候积分较治疗前无显著性差异（P＞0.05）；治疗组治疗8周后比治疗4周后的中医证候积分进一步降低，差异有显著统计学意义（P＜0.01）；治疗组在治疗4周后与8周后的中医证候积分较同期对照组均有降低，差异具有显著统计学意义（P＜0.01）。详见表5、图4。20 脑络欣通治疗气虚血瘀型脑小血管病轻度认知功能障碍的临床研究表5中医证候总积分变化（x±ss）Tab5ComparisonofChineseMedicinesymptomscoresbetweentwogroups（x±ss）组别治疗前（分）治疗4周后治疗后8周后治疗组23.34±2.9619.24±2.32▲▲**15.17±1.76▲▲◇◇**对照组23.20±2.7223.42±2.2123.08±2.57注：与治疗前比较，▲▲为P＜0.01；同组疗程间比较◇◇为P＜0.01；与同期对照组比较：**为P＜0.01。图4中医证候总积分变化Fig4ComparisonofChineseMedicinesymptomscoresbetweentwogroups3.52组治疗前后血清一氧化氮（NO）及血清内皮素-1（ET-1）水平变化2组治疗前NO水平及ET-1水平无显著性差异（P＞0.05）；2组治疗4周后NO水平均较治疗前升高，差异有统计学意义（P＜0.05）；2组治疗8周后NO水平均较治疗前升高，差异有显著统计学意义（P＜0.01）；2组同期NO水平相比，差异无统计学意义(P＞0.05)；2组治疗8周后的NO水平较治疗4周时升高，差异具有统计学意义（P＜0.05）；治疗组在治疗4周及8周后ET-1水平较治疗前明显降低，差异有显著统计学意义（P＜0.01）;对照组在治疗4周及8周后ET-1水平较治疗前均有下降，但差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗组在治疗8周后较治疗4周后的ET-1水平降低，差异具有统计学意义（P＜0.05）；治疗组在治疗4周后与21 结果8周后的ET-1水平较同期对照组均有降低，差异具有显著统计学意义（P＜0.01）。结果见表6、图5，表7、图6。表62组患者治疗前、治疗4周、8周血清NO水平比较（x±ss）Tab6ComparisonofNOindexbetweentwogroups（x±ss）组别治疗前（μmol/L）治疗4周后（μmol/L）治疗8周后（μmol/L）治疗组49.13±5.4553.32±6.32▲57.83±6.72▲▲◇对照组48.52±5.5852.76±6.61▲56.91±6.13▲▲◇注:与治疗前比较▲为P＜0.05；与治疗前比较▲▲为P＜0.01；同组疗程间比较◇为P＜0.05。图52组患者治疗前、治疗4周、8周血清NO水平比较（μmol/L）Fig5ComparisonofNOindexbetweentwogroups（μmol/L）表72组患者治疗前、治疗4周、8周血清ET-1水平比较（x±ss）Tab7ComparisonofET-1indexbetweentwogroups（x±ss）组别治疗前（ng/L）治疗4周后（ng/L）治疗8周后（ng/L）治疗组68.73±11.4559.19±7.30▲▲**53.27±6.46▲▲◇**对照组67.42±10.1366.55±9.2767.27±9.85注:与治疗前比较▲▲为P＜0.01；同组疗程间比较◇为P＜0.05；与同期对照组比较：**为P＜0.01。22 脑络欣通治疗气虚血瘀型脑小血管病轻度认知功能障碍的临床研究图62组患者治疗前、治疗4周、8周血清ET-1水平比较（ng/L）Fig6ComparisonofET-1indexbetweentwogroups（ng/L）3.62组治疗前后血清Hcy水平变化2组治疗前Hcy水平无显著性差异（P＞0.05）；治疗组在治疗4周及8周后Hcy水平较治疗前均有下降，差异具有显著统计学意义（P＜0.01）；对照组在治疗4周后及8周后Hcy水平较治疗前也有所下降，但差异无统计学意义（P＞0.05）；同组疗程间比较，治疗组治疗8周后较治疗4周后Hcy水平降低，差异具有显著统计学意义（P＜0.01）；治疗组于治疗4周后及8周后Hcy水平低于同期的对照组，差异具有显著统计学意义（P＜0.01）。结果见表8、图7。表82组组治疗前、治疗4周、8周Hcy水平比较（x±ss）Tab8ComparisonofHcyindexbetweentwogroups（x±ss）组别治疗前（μmol/L）治疗4周后（μmol/L）治疗8周后（μmol/L）治疗组25.34±5.6521.25±4.79▲▲**17.25±3.65▲▲◇◇**对照组25.11±6.0324.79±5.4724.23±5.88注：与治疗前比较▲▲为P＜0.01；同组疗程间比较◇◇为P＜0.01；与同期对照组比较：**为P＜0.01。23 结果图72组组治疗前、治疗4周、8周Hcy水平比较（μmol/L）Fig7ComparisonofHcyindexbetweentwogroups（μmol/L）3.72组治疗前后超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平变化2组治疗前hs-CRP水平无显著性差异（P＞0.05）；治疗组在治疗4周及8周后hs-CRP水平较治疗前下降，差异具有显著统计学意义（P＜0.01）;对照组在治疗4周及8周时hs-CRP水平下降,但无明显统计学差异（P＞0.05）；治疗组在治疗8周后较治疗4周后的hs-CRP水平下降，差异具有统计学意义（P＜0.05）；治疗组于治疗4周后及8周后hs-CRP水平均低于同期的对照组，差异具有显著统计学意义（P＜0.01）。详见表9、图8。表92组治疗前、治疗4周、8周hs-CRP水平比较（x±ss）Tab9Comparisonofhs-CRPindexbetweentwogroups（x±ss）组别治疗前（mg/L）治疗4周后（mg/L）治疗8周后（mg/L）治疗组3.86±1.122.93±0.82▲▲**2.62±0.7▲▲◇**对照组3.63±1.043.57±1.023.48±1.07注：与治疗前比较▲▲为P＜0.01；同组疗程间比较◇为P＜0.05；与同期对照组比较：**为P＜0.01。24 脑络欣通治疗气虚血瘀型脑小血管病轻度认知功能障碍的临床研究图82组治疗前、治疗4周、8周hs-CRP水平比较（mg/L）Fig8Comparisonofhs-CRPindexbetweentwogroups（mg/L）3.82组治疗前后血液流变学指标变化2组治疗前血液流变学各项指标无显著性差异（P＞0.05）；治疗组在治疗4周后各指标均有改善，差异具有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）；治疗组治疗8周后较治疗前各指标均明显改善，差异具有显著统计学意义（P＜0.01）；对照组治疗4周及8周后各项指标虽有改善，但无统计学意义（P＞0.05）；同组疗程间比较，治疗组治疗8周后较治疗4周后全血高切粘度指标及血浆粘度指标下降，差异具有显著统计学意义（P＜0.01）；治疗组治疗4周及8周后血液流变学各项指标与同期对照组相比均有改善，差异具有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。详见表10、图10。25 结果表102组治疗前、治疗4周、8周血液流变学指标比较（x±ss）Tab10Comparisonofhemorheologyindexbetweentwogroups（x±ss）组别全血高切粘度全血低切粘度血浆粘度纤维蛋白原(mpa.s)(mpa.s)(mpa.s)（g/L）治疗组治疗前5.87±1.2310.80±2.261.82±0.264.54±1.75治疗4周后4.72±1.09▲▲**7.27±1.61▲▲**1.61±0.21▲*2.96±1.27▲▲**治疗8周后3.22±0.93▲▲◇◇**6.92±1.56▲▲**1.21±0.18▲▲◇◇**2.82±1.12▲▲**对照组治疗前5.74±1.3610.28±2.451.69±0.294.11±1.32治疗4周后5.52±1.589.88±2.631.61±0.223.96±1.03治疗8周后5.38±1.559.71±2.211.58±0.323.87±1.15注：与治疗前比较▲为P＜0.05，▲▲为P＜0.01；同组疗程间比较◇◇为P＜0.01；与同期对照组比较：*为P＜0.05，**为P＜0.01。图92组治疗前、治疗4周、8周血液流变学指标比较Tab9Comparisonofhemorheologyindexbetweentwogroups3.92组患者治疗前后安全性指标比较2组患者治疗前、治疗4周后、治疗8周后相比，血常规、尿常规、大便常规、26 脑络欣通治疗气虚血瘀型脑小血管病轻度认知功能障碍的临床研究肝肾功能及心电图等各项安全性指标经统计学处理差异无统计学意义（P＞0.05），表明脑络欣通颗粒与尼莫地平齐对气虚血瘀型CSVD-MCI患者各项安全性指标均无不良影响。27 讨论4讨论4.1中医学对脑小血管病轻度认知功能障碍的认识4.1.1对病名的认识脑小血管病轻度认知功能障碍为现代医学病名，中医古代文献并无相关记载，根据脑小血管病轻度认识障碍患者认知功能下降、肢体轻度偏瘫、言语不利、口眼歪斜和情感障碍等临床表现，将其归属于“中风-中经络”与“痴呆”合病的范畴。早在春秋战国时期，中医学对中风就有了初步的认识，《黄帝内经》所记载的“薄厥”、“偏枯”、“偏痹”等其实都是对中风-中经络临床症状的描述。汉代张仲景在《金匮要略·中风历节》中提到:“邪在于络，肌肤不仁；邪在于经，即重不胜；邪入于腑，即不识人；邪入于脏，舌即难言，口吐涎”，首先提出中经络、中脏腑的证候分类，其中对中经、中络的描写符合脑小血管病引起的腔隙性卒中的表现。唐宋以后随着对中风认识的深入，多位医家提出中风内因致病为主。至清代，诸多医家开始探讨中风病与认知功能障碍之间的联系，叶天士在《临证指南医案·中风》中记载到“中风初起，神呆遗溺，老人厥中显然”，认为神呆的发病与中风密不可分。同时代医家沈金鳌在《杂病源流犀烛》中对加减固本丸进行记载时：“此方专治中风后善忘，能养神、定志、和血”，指出了认知功能障碍是中风病的重要兼症，并提出了相应的治则。4.1.2病位在脑络中风与痴呆病位主要在脑，与心、肾功能失调密切相关。《黄帝内经》对脑的生理功能有着详细的论述，脑为髓海，统领诸髓，乃精髓和神明汇集之处，故称为“精明之府”，能主宰生命活动与精神意识，《灵枢·大惑论》云：“五脏六腑之精气……，则随眼系入脑”，表明了脑与五脏六腑关系密切，能统领五脏六腑。古代医家们也明确认识到脑与认知功能关系密切，如张仲景在《金匮要略》云：“头者，人之元首，人神所注”；隋代杨上善在《黄帝内经太素》中也提到：“头者心神所居”；明代李时珍《本草纲目》中记载“脑为元神之府”；明清间张志聪在《素问集注》中指出：“头为精髓神明之府”；明代汪昂《本草备要·辛夷》提到：“人之记忆，皆在于脑，小儿善忘，脑未满也；老人健忘者，脑渐空也”，认为脑具有记忆功能，且与其“空”与“满”的状态密不可分；清代王清任《医林改错》记载：“灵机28 脑络欣通治疗气虚血瘀型脑小血管病轻度认知功能障碍的临床研究记性在脑者……，两耳通脑，所听之声归脑；两目系如线长于脑，所见之物归脑；鼻通于脑，所闻香臭归于脑；小儿周岁脑渐生，舌能言一二字。故脑中无气，病人毫无知识，以此参考，岂不是灵机在脑之证据乎”，王清任通过分析脑的解剖结构，提出脑与记忆、视觉、嗅觉、言语功能密切关联。“心者,君主之官也,神明出焉”，“肾主智，肾虚则智不足”，若心、肾功能异常，也可出现认知功能的减退。随着现代解剖学及医学影像学技术的不断发展，脑主认知功能的理论不断完善，并开始在临床广泛应用。目前认为，脑小血管病累及的血管直径为30-800μm，多为微小动脉、毛细血管和小静脉，这与中医所说的络病概念相似。络病是指呈网状广泛分布于脏腑组织间的别络、浮络、孙络发生的病变。络脉本体细小、遍布全身，是营卫气血津液在人体内运行输布的重要渠道，一旦六淫外袭于络脉或情志、劳倦内伤于络脉，则会影响到气血在络脉内的运行，形成以络脉瘀滞为主要特点的疾病，即形成病络[15]。络病缠绵难去，临床表现以血症、痛症、痰症、痹症为主，病情表现复杂多样，这也与脑小血管病所致认知功能障碍的起病不显、病程延绵、长治难愈的临床特征有很多相同之处。脑中的络脉包括气络和脉络，气络具有输布弥散经气的作用，而脉络中则运行气血，营养脑组织，两者相互依存，相互为用。这符合中医“气为血之帅，血为气之母”的理论，气络中的经气调控着脉络中血液的运行输布，功能正常的脉络也可补充气络中的经气。二者功能平衡协调，脑组织得到充分的滋润和濡养，脑的功能才能正常发挥[16]。一旦因脾胃功能衰退，肾气不足，就会导致脑中气脉空虚，无力推动脉络中的血液运行而致气虚血瘀，而瘀血阻滞脑络日久，更会进一步加重患者的病情，因此气虚血瘀所致的络脉凝痹是导致CSVD-MCI患者神机失用发生的重要病理基础。4.1.3气虚血瘀为主要病机CSVD-MCI为中风之变证，多为中风之始或轻型中风，其发病机制与中风类似，而气虚血瘀是其诸多病机中的关键。祖国医学对气虚血瘀是中风的主要病机变化有着充分的认识。《内经》指出人之根本乃气血;同时提出了“血气不和,百病乃变化而生”,认为疾病的产生是源于气血的病变;在治法上应“谨守病机……疏其气血”;又曰:“血气者，人之神”,明确指出气血与认知功能之间的联系。金代李东垣29 讨论认为正虚尤以气虚为主,提出:“中风者……气衰者多有此病……若肥盛则间有之,亦形盛气衰如此”。清代程杏轩亦有“凡偏枯半身不遂之证,虽属痰滞经络,然其原大抵本于气虚”和“治宜重用参、芪大补为主”之说。清代王清任首次明确提出气虚血瘀致中风论，王氏认为中风的根本原因在于元气大亏,所剩元气左右归并,以致半身无气,血停留而瘀,半身失养而致半身不遂,“半身不遂,亏损元气是其本源”,“元气既虚,必不能达于血管，血管无气,必停留而瘀”，王氏还在《医林改错》中提出:“灵性记性在脑者,因饮食生气血”，认为脑的记忆功能有赖于气血的供养。本病以气虚为本，以血瘀为标。“气为血之帅”，气盛则血行，血液流布于脉管，营养全身。气虚则其对血的推动、固摄功能减退，一方面血流缓慢无力，运行不畅，易在脑络中瘀痹，形成瘀血；另一方面血失去气的统摄，也会导致血不循经，溢于脑络之外，停留成瘀血。瘀血虽是病理产物，也是继发性的致病因素，瘀血形成后不但会失去对机体的濡养作用，而且会反作用于气，使气机阻滞，影响新血的形成与运行，导致“瘀血不去，新血不生”。瘀血凝滞于脑脉，致脑络瘀阻，清窍被蒙，神机失用而发呆痴。综上，气虚血瘀既是中风主要病因病机，也是中风后认知功能障碍病因病机的关键，贯穿疾病始终。从气虚血瘀论治CSVD-MCI体现了中医学辨证论治的特点。临床上也应抓住这一病机关键，在此基础上遣方用药。4.1.4对CSVD-MCI治疗的认识CSVD-MCI起病隐匿，症状多变，辨证复杂，并无统一的辩证标准。大多数医者根据中医基本理论并结合个人临床经验，以自拟方药对本病进行辨证论治，疗效甚彰。黄润超[17]等认为CSVCI多与瘀血闭塞神窍有关，治疗应以化瘀通络为主，其收集60例CSVCI患者，随机分为治疗组和对照组各30例，其中治疗组在常规治疗的基础上口服自拟化瘀通络汤（毛冬青，当归，川芎，地龙，赤芍，僵蚕祛，全蝎），对照组予以常规治疗。结果表明两组均能改善治疗CSVCI患者的MMSE评分和MoCA评分，且治疗组疗效更佳。赵雪玲[18]等认为本病多以肾精亏虚为本，以痰、瘀、毒为标，补肾化痰活血为基本治则，故以自制通神复脑丸（主要药物有何首乌、黄精、黄芪、当归、川芎、三七、丹参、郁金、木香、僵蚕、全蝎、蜈蚣）对CSVD-MCI患者进行治疗，结果提示通神复脑丸能有效提高患者30 脑络欣通治疗气虚血瘀型脑小血管病轻度认知功能障碍的临床研究认知功能。郜风清[19]等采用通脉益智胶囊（制首乌、益智仁、石菖蒲、水蛭、天麻、丁香）配合针灸治疗脑小血管病所致认知功能障碍，结果表明患者MMSE评分高于西药的对照组。4.2西医学对脑小血管病轻度认知障碍的认识脑小血管病（CSVD）是指颅内小动脉、微动脉、毛细血管、微静脉和小静脉病变引起的脑缺血或出血性损害而导致的临床、认知、影像学和病理学表现综合征。随着影像学技术的不断进步与老年人口比例增多，CSVD的检出率明显上升，据调查CSVD在70岁以上的老年人群中的发生率约为大血管卒中的5倍，可高达80%以上[20]，CSVD为血管性认知功能障碍的最常见原因，血管性认知功能障碍（VCI）的患者中约有60%患有CSVD[5]。CSVD患者在早期就可以出现认知功能的损害，通常以注意力和执行能力的减退最早出现[21]，并伴有反应迟缓、言语不畅、表情淡漠、生活自理能力下降等一系列表现。轻度认知功能障碍(MCI)是指一种介于正常认知功能与痴呆之间的过渡状态，在CSVD所致的认知功能障碍患者中这一过渡状态被称为脑小血管病轻度认知障碍(CSVD-MCI)，CSVD-MCI具有相对可治性，重视脑小血管病与认知功能障碍之间的联系，尽早对CSVD进行诊断并处理相关危险因素，有利于改善患者预后，延缓或避免痴呆等终末阶段的到来。4.2.1分类CSVD的分类主要有病理学分类和影像学分类两种，因活检存在具有创伤性等缺点，现在临床上更多以神经影像学特征对CSVD进行分类。CSVD在神经影像学上的表现可分为4类:(1)腔隙性梗死（lacunarinfarctionLI）:为皮质下小梗死灶，切面多小于20mm，磁共振成像（MRI）弥散(DWI)序列对新鲜的LI较为敏感，多表现为２个以上的边界清晰的类圆形高信号；(2)脑白质病变（whitematterlesionsWML）:在MRI的T2序列上表现为白质高信号，其形状欠规则，可融合成片且中间无腔，多位于侧脑室前脚和后脚、基底节区及放射冠，弥散张量成像（DTI）技术有利于对早期的WML进行诊断，较为严重的WML也可通过CT观测；(3)脑微出血(cerebralmicrobleedCMB)：在MRI中的T2梯度回波(T2-GRE)中表现为类圆型的低信号，直径多在2-5mm之间，好发于基底神经节区、脑干、小脑等部位[22]；31 讨论（4）血管周围间隙扩大（enlargedperivascularspacesEPVS）：在MRI上其信号与脑脊液类似，T1及FLAIR上为低信号，T2上为高信号，形状多为边界分明的类圆形或线状结构，与穿通动脉的走向相一致，直径多小于3mm[23]。4.2.2CSVD与认知功能障碍研究发现LI、WML、CMB都与认知功能障碍的发生有关，而EPVS多无特异性的临床表现，目前也缺乏对EPVS和认知功能障碍相关性的大样本研究，部分小样本的研究结果也提示EPVS与LI、WML、CMB共存时才与认知障碍存在相关性[24]。LI是因深穿支动脉闭塞，而导致内囊、基底节、脑干、丘脑等区域的脑组织在很小的范围内缺血坏死，形成直径不超过20mm的囊性病灶，LI是血管性痴呆最常见的血管损伤类型之一[25]。按有无临床症状，LI分为有症状LI和无症状LI两种类型。有症状LI也被称为腔隙综合征，会造成运动性轻偏瘫、纯感觉性卒中、共济失调、构音障碍等一系列症状，也会通过损伤额叶-皮层下环路来导致认知功能障碍。不过也有研究表明无症状LI患者更易出现认知功能的减退[26]。大量研究表明血管性认知功能障碍的严重程度与LI的位置、数量和体积关系密切，EdwardsJD等[27]研究显示当LI位于皮质下、基底节、丘脑等与认知相关的关键部位时，更易于导致认知功能障碍。另外研究显示LI的数量可作为认知功能障碍的独立预测因素[28]。脑白质通过许多神经轴突链接起大脑皮层与皮层下灰质，是联络大脑各功能区的主要通路，当白质纤维受损时，会表现出认知功能障碍、慢性缺血性卒中、情感障碍、运动功能障碍等临床表现[29]。PrimND等[30]研究表明WML对认知功能的损害主要体现在信息处理速度减慢与执行力减退，WML是认知功能障碍的独立危险因素。WHL好发于侧脑室前脚和后脚，而与认知有关的纤维在脑室周围形成了纤维环路，当脑室旁白质病变就会损伤到纤维环路的完整性，从而引起认知功能障碍[31],其中执行力与日常生活能力的减退与脑白质病变关系最为密切[32]。有异于脑室旁白质病变，深部的脑白质病变患者视空间与执行功能的下降更为明显，这可能和深部脑白质病变多位于额叶有关[33]。一项对MCI患者的随访研究发现，WHL的位置及严重程度对于MCI将演变成何种痴呆类型具有预测作用，脑室旁32 脑络欣通治疗气虚血瘀型脑小血管病轻度认知功能障碍的临床研究WHL易于演化为阿尔茨海默病（AD），而脑室旁和深部WML均可进展为血管性痴呆（VD）[34]。还有研究者发现海马容量和脑白质病变之间存在联系，当脑白质病变达到一定程度可能导致海马体积的萎缩[35]。脑微出血为脑小血管被病变破坏后红细胞漏出并形成含铁血黄素沉积，其发生主要和长期高血压所导致的脑小血管玻璃样变性和血管淀粉样变性相关。CMB的主要临床表现为认知功能障碍和步态异常，主要损害到注意力与处理信息速度[36]。一项针对CMB与认知功能障碍相关性的Meta分析发现，认知功能障碍在CMB患者中的发生率高于普通人群，当CMB位于脑叶、丘脑、基底节等不同部位时，其对认知功能的损害程度也不同[37]。还有研究发现，CMB的数量与执行功能下降成负相关[38]。一项对503例患有CSVD的非痴呆老年人的前瞻性研究发现，CMB独立于WML和LI，是认知障碍的单独危险因素，且CMB与MCI密切相关[39]。4.2.3生物标记物目前，对CSVD-MCI的诊断主要依靠影像学依据和神经心理学量表，随着近年来对CSVD研究的不断深入，生物标记物也开始应用于对对CSVCI的诊疗中。高同型半胱氨酸血症(HHcy)是CSVD和认知功能障碍的独立危险因素，有研究证明Hcy水平的升高和脑白质体积的减小及认知功能的减退有明显的相关性[40]。血管慢性炎症反应在CSVCI中也起到重要作用，HedgesDW等研究发现认知功能下降的患者其血液循环中的C反应蛋白水平升高[41]。还有研究发现CRP能够预测脑卒中病人发展为血管性痴呆的可能[42]。还有中枢胆碱、β-淀粉样蛋白、Tau蛋白等相关生物学标记物有望成为早期诊断CSVD-MCI新的生物学标志物。4.2.4治疗现对于CSVCI的治疗主要分为卒中的治疗和改善认知功能两个方面。其在卒中急性期的治疗原则与其他病因所致的卒中一致，二级预防上仍应采取控制血压、抗栓和他汀类药物应用为主的干预措施，来控制高血压、血脂异常、高血糖等血管危险因素。改善认知功能的药物主要包括钙离子拮抗剂（CCB）、胆碱酯酶抑制剂（AChE-I）、兴奋性氨基酸受体拮抗剂等。尼莫地平为钙离子拮抗剂，具有良好的血-脑屏障（BBB）通过率，其能限制细胞膜钙通道的开放，降低细胞内钙离子浓度，缓解血管痉挛，改善神经元功能，33 讨论从血管的角度来实现对认知功能的改善。王炜等[43]在一项用尼莫地平对31例MCI患者进行治疗的研究中发现，尼莫地平能改善MCI患者的记忆力。一项对80例具有认知功能障碍的无症状脑梗塞患者的研究显示，经尼莫地平治疗3月后的患者的MoCA、MMSE、画钟测验(CDT)评分均较治疗前提高，差异具有统计学意义[44]。乙酰胆碱（Ach）是一种重要的神经递质，与人的认知过程密切相关，乙酰胆碱在脑内会被胆碱酯酶破坏，胆碱酯酶抑制剂可通过抑制乙酰胆碱酶，提高神经细胞突触间隙乙酰胆碱水平，从而提高记忆脑区的神经传导功能，起到改善大脑认知功能的作用。其代表药物盐酸多奈哌齐为第二代胆碱酯酶抑制剂，临床上多用于阿尔兹海默病（AD）的治疗。美国痴呆药物治疗临床操作指南[45]认为多奈哌齐可以改善认知功能并提高日常生活能力。KavirajanH[44]研究发现多奈哌齐对脑小血管所致的认知功能下降也具有治疗作用。石杉碱甲为中草药蛇足石杉的提取物，国内多项研究表示该药能缓解认知功能障碍的进展[46]。谷氨酸是重要的兴奋性神经递质，可以调节大脑记忆与学习等功能，但其在过量释放时会使神经元凋亡，损害认知功能[47]。盐酸美金刚是一种非竞争性的抗N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，能阻止谷氨酸引起的NMDA过度兴奋，从而增强认知功能。Schmitt等[48]在一项为期24周的随机双盲临床试验中，将盐酸美金刚与安慰剂相对照，结果发现盐酸美金刚可以改善中、重度AD患者的认知功能。但目前对于盐酸美金刚治疗轻、中度AD的疗效尚不明确，各研究结果存在明显差异[49]。但有研究发现盐酸美金刚对轻、中度血管性认知功能障碍（VCI）具有疗效，且对脑小血管病所导致的认知功能障碍效果可能较好[50]。以上药物可在一定程度上改善CSVD所致的轻度认知功能障碍，但不能阻止其继续演变，而且大多会产生胃肠道反应、多汗、肌肉颤抖等副作用，也有疗效不稳定、成本高、疗程长等缺陷。而具有改善认知功能作用的中药复方制剂具有疗效稳定、不良反应小、适合长期服用等优势，如何发挥中医药防治认知功能障碍的优势必将成为未来研究的重要方向。4.3脑络欣通颗粒的选用目前，西药治疗CSVD-MCI主要是采用钙离子拮抗剂、胆碱酯酶抑制剂、兴34 脑络欣通治疗气虚血瘀型脑小血管病轻度认知功能障碍的临床研究奋性氨基酸受体拮抗剂等口服药物来改善认知功能，虽然取得了一定的临床疗效，但存在成本较高，安全性差，疗效不稳定等一系列问题。而中医药在防治CSVD-MCI上有着独到的理论和宝贵的临床经验，相较于单纯的西药治疗有着从整体出发，因人制宜、疗效稳定及安全性高等优势。CSVD-MCI发病机制与中风类似，病机复杂多变，但总归以“气虚血瘀”为主，气虚为病之本，血瘀为病之标，如明代医家王伦提出“气虚死血为致病之本源”，清代王清任认为“元气既虚，必不能达于血管,血管无气，必停而留瘀”。在临床上，因年老元气亏虚，脏腑功能不足，气虚无力行血，病理产物瘀阻脑脉而发病者居多。根据中医证候学的调查发现在脑小血管病患者中气虚血瘀证较为常见[7-8],这也佐证了CSVD-MCI患者多为气虚血瘀证。导师在几十年的临床实践中，将辨病与辨证相结合，在针对气虚血瘀型脑小血管病轻度认知功能障碍的治疗中以益气活血通络化瘀为治疗原则，方选脑络欣通，在临床中取得了显著的疗效。脑络欣通为已故著名新安医家、全国名老中医王乐匋教授根据气血与脑的关系和临床丰富经验而发明的临床验方。王乐匋教授是新安王氏内科第五代传承人，歙县王氏内科作为“新安医学”流派的重要组成部分，在临床上积累了丰富的对脑病的诊疗经验，尤其是以益气活血法来治疗气虚血瘀型脑血管疾病，具备着独树一帜的学术与临床特色。近年来经过新安医学名家王键教授带领的科研小组不懈研究，对脑络欣通的科学实验研究取得了一系列的成果，系统并立体的阐明了脑络欣通治疗缺血性中风的作用机制。脑络欣通能从抑制炎性反应、调节凝血纤溶系统、减少神经递质释放及抑制缺血半暗带细胞凋亡的抑制等多个角度来减轻和防止气虚血瘀证脑缺血动物模型的脑缺血再灌注损伤。研究发现脑络欣通能通过降低脑缺血再灌注损伤大鼠的血浆血管性血友病因子（vWF）、血栓调节蛋白（TM）含量及血小板生长素（TPO）从而调节大鼠的凝血纤溶系统，使血栓形成减少，并使其形成时间延长[51-52]。胡建鹏等[53]研究发现脑络欣通可以降低细胞间黏附因子-1（ICAM-1）的表达从而抑制脑缺血再灌注损伤大鼠的炎性反应。此外通过实验研究还发现脑络欣通可以增加谷氨酸（Glu）的含量和N-甲基-D-天冬氨酸受体亚基（NR1）表达，从而调节对脑缺血再灌注损伤大鼠的兴奋性氨基酸及神经递质防止脑缺血再灌注损伤[54]。胡建鹏等[55-56]通过实验发现脑络欣通能通过抑制海马CA135 讨论区凋亡相关因子配体（Fas）、凋亡相关因子（FasL）蛋白和FasmRNA表达，从而发挥对缺血半暗带细胞凋亡的抑制作用。研究还发现脑络欣通可以增加模型大鼠皮质缺血半暗带神经特异性蛋白生长相关蛋白（GAP）-43、纤维母细胞生长因子（bFGF）和脑源性神经营养因子（BDNF）的表达，同时降低缺血半暗带Notch-1、Jagged1蛋白表达，抑制Notch信号转导通路，从而改变脑缺血再灌注损伤大鼠的神经可塑性，使模型大鼠的缺血半暗带的神经功能再建[57]。综上脑络欣通可以通过多系统、多靶点的方式作用于缺血性中风的多个致病因素，实现对气虚血瘀型脑血管病的治疗，因此本研究选用脑络欣通来对脑小血管病所致的认知障碍进行干预。4.4脑络欣通方药的组成及现代药理研究脑络欣通的组方共有七味中药组成。黄芪：为本方君药，味甘，性微温，归脾、肺经，主要功效为补脾益气，补肺固表，利尿消肿。《本草逢原》载“黄芪能补五脏诸虚”，黄芪为补气之圣药，在气虚血瘀证的治疗中，黄芪具有良好的针对性。在本方中生用，主要补脾胃元气、使气旺以促血行，调血通脉，舒活脑络，祛瘀而不伤本。黄芪与当归配伍，也可使则血得气而速生且不瘀滞。现代药理学研究发现：黄芪含有多糖、皂甙、黄酮等、氨基酸多种成分，黄芪可以减轻缺血再灌注对脑的损伤，并具有改善认知的作用。研究发现黄芪可以通过提高谷光甘肽过氧化物酶（GSH-Px）和超氧化物歧化酶（SOD）的表达，降低一氧化氮合酶（NOS）和降低丙二醛（MDA）的活性，从而减轻全脑缺血再灌注对大鼠脑组织的损伤[58]；对于脑出血灶周围脑组织，黄芪可以减少肿瘤坏死因子α（TNF-α）的表达，并增加白介素10（IL-10）的表达，从而防治出血灶对周脑组织的进一步损伤[59]；万朋等[60]研究发现黄芪可以改善小鼠的学习记忆能力，其作用机制可能是明显增强小鼠血清中SOD活性，显著降低MDA。川芎：味辛，性温，归肝、胆、心包经，主要功效为行气开郁，法风燥湿，活血止痛。《神农本草经》中记载：“主中风入脑头痛……，妇人血闭无子。”川芎是血中之气药，在本方中主要取其活血化瘀、通络止痛的功效，并引药上行。现代药理学研究发现川芎有效成分主要有苯酞类及其二聚体、酚酸类的阿魏36 脑络欣通治疗气虚血瘀型脑小血管病轻度认知功能障碍的临床研究酸、脑苷脂和神经酰胺等,具有抗血小板聚集、减少血栓形成、保护神经的作用。林迎晖[61]等发现川芎中的阿魏酸钠能抑制血小板的聚集，并可以干预脑血管的异常的收缩，可以用于对偏头痛的防治；研究还发现，川芎嗪可以快速通过BBB，其在一定程度上能减轻中枢神经的缺血损伤，提高学习记忆能力，减少癫痫的发作[62]。魏郁辉[63]认为川芎对中枢神经系统具有保护作用，其作用机制可能为减少神经细胞的凋亡，促进中枢血管内皮生长并血管内皮的炎症反应，增加神经营养因子在中枢神经中的表达等。红花：味辛，性温。归心、肝经。主要功效为活血通经，祛瘀止痛。《本草汇言》：“红花，破血、行血、和血、调血之药也”。现代药理研究表明红花中主要成分为红花黄色素及红花甙。大量研究表明，红花中的羟基红花黄色素对神经损伤具有保护作用，其主要通过抑制谷胺酶与兴奋性氨基酶的神经毒性，减少神经细胞的凋亡[64-66]。还有研究证实红花能调整脂质代谢并抑制血小板聚集形成，从而有利于对缺血性脑血管疾病的防治[67-68]。三七：味甘、微苦，性温，归属于肝胃经，主要功效为散瘀止血，消肿定痛。《本草纲目拾遗》中记载：“三七补血第一……，为中药中之最珍贵者。”现代药理研究发现，三七的主要成分为三七总皂苷、三七素、黄酮瞢和三七氨酸等，有促凝和抗凝的双向调节功效。李云鹤等[69]认为三七皂苷具有抗血小板聚集和抗血栓的作用，能提高血小板环磷酸腺苷的含量，抑制5羟色胺等促血小板聚集的物质和血栓素A的产生，加快纤维蛋白原的溶解。研究发现三七总皂苷在脑血管疾病的急性期治疗和二级预防中都发挥着重要作用，可以维持脑损伤后神经细胞内的钙稳态，抗血栓形成，清除自由基，并能抗动脉硬化和稳定板块[70]。天麻：味甘，性平，入肝经，具有息风止痉，平肝潜阳，祛风通络的功效。《本草汇言》谓它“主头风，头痛，头晕虚旋，癫痫强痉，四肢挛急，语言不顺，一切中风，风痰。”天麻为内风之要药，擅于平肝息风，尤其适用于肝阳上亢所致眩晕。现代药理学研究发现，天麻含有天麻素、天麻多糖、微量生物碱等多种化学成分，对中枢系统主要有抗惊厥、抗癫痫、神经保护及促智等作用。天麻素是天麻的主要活性成分，可以改善椎基底动脉系统的血流动力学，抑制神经细胞凋亡，从而迅速消除前庭神经元炎和梅尼埃等病引起的眩晕症状。有研究表明在天麻提取物37 讨论能抑制由二磷酸腺苷（ADP）及血小板活化因子（PAF）诱导的血小板聚集[71]。另外天麻素能改善VD大鼠的认知功能[72]，其机制可能和降低乙酰胆碱脂酶活性、抑制谷氨酸神经毒性及减少海马神经元凋亡有关。当归：味甘，性辛、温，归肝、心、脾经，主要功效为补血活血，调经止痛，润肠通便。《本草正》记载“当归，其味甘而重，故专能补血，其气轻而辛，故又能行血，补中有动，行中有补，诚血中之气药，亦血中之圣药也”。本方用当归意在活血通络而不伤血。当归包含当归多糖，当归酮、香草醛、阿魏酸等多种药效成分，现代药理研究证明当归具有一定的抗痴呆功效。吴红彦等[73]发现单味大剂量当归可以改善由东莨菪碱诱导的痴呆模型小鼠的学习和记忆能力。还有研究发现，当归多糖能逆转老年痴呆小鼠脑组织的钙超载，并减轻其胆碱能神经系统的损害[74]。蜈蚣：味辛，性温，入肝经，主要功效为祛风，通络，止痛，定惊，攻毒，散结。《医学衷中参西录》：“蜈蚣，走窜主力最速，内而脏腑，外而经络，凡气血凝聚之处皆能开之。”，蜈蚣在本方为佐药，通经活络，力专善走，周行全身，以行药力。现代药理研究证实蜈蚣具有抗肿瘤、镇痛、止痉、抗炎和抗凝等作用。蜈蚣的药用成分，正是它的有毒成分即组织胺样物质及溶血性蛋白质等多种成分，其作用机制具有多样性，包括舒张血管、平滑肌收缩、抗凝、诱导血小板聚集和免疫抑制等。纵观脑络欣通全方，标本兼顾，配伍严谨，各药相辅相成，共奏活血通络、益气补正的功效。4.5对照药物的选择对于改善认知功能，现在临床上常用的多为钙离子拮抗剂（代表药物：尼莫地平）、胆碱酯酶抑制剂（代表药物：多奈哌齐）、兴奋性氨基酸受体拮抗剂（代表药物美金刚），但对于改善脑小血管病所致认知障碍最适宜的西药是尼莫地平。尼莫地平是二氢吡啶类钙通道阻滞剂,本药的高脂溶性决定了其高血脑屏障通过率，双氢吡啶环的酯基结构决定了它对脑血管特别是脑小血管有很强的选择性[75]。尼莫地平能特异性的结合于脑小血管平滑肌细胞受体，抑制异常的钙离子内流，有效的降低细胞内钙浓度，调整脑血管张力，增加大脑受损区的血流量,减轻38 脑络欣通治疗气虚血瘀型脑小血管病轻度认知功能障碍的临床研究因钙离子超载而造成的神经元突触的损伤[76]。尼莫地平不仅作用于脑小血管，还能通过调节蛋白磷酸化来改善神经细胞的功能[77]，促进突触素的合成和突触的发生[78]，从而实现认知功能的改善。大量的研究也证明了尼莫地平对于血管源性认知功能障碍的良好疗效。一项关于尼莫地平对痴呆疗效的循证医学中心荟萃分析发现，尼莫地平对各种类型痴呆患者的认知功能均有改善作用[79]。陈建等[80]研究证明尼莫地平能改善血管性认知功能障碍患者的MMSE和MoCA评分，具有改善认知功能的作用。此外，针对尼莫地平对CSVD不同亚型伴非痴呆血管性认知功能损害的疗效研究显示，尼莫地平能提高患者的执行功能、视空间结构能力和注意力，其中对WML患者疗效最好，其视觉性记忆能力也得到改善[81]。4.6脑络欣通治疗气虚血瘀型脑小血管病轻度认知功能障碍的疗效评价及机制分析4.6.1临床疗效评价参考《血管性痴呆的诊断、辨证及疗效判定标准》[14]中所制定的疗效判定标准，根据患者认知功能的恢复情况判定，本研究中脑络欣通颗粒治疗8周后，临床显效4例，有效9例，无效14例，恶化0例，总有效率为48.1%；对照组临床显效3例，有效9例，无效14例，恶化0例，总有效率为46.1%；虽然治疗组总有效率低于对照组，但二者差异无统计学意义（P＞0.05）,表明脑络欣通与尼莫地平对气虚血瘀型脑小血管病轻度认知功能障碍患者的临床疗效相当。4.6.2脑络欣通颗粒对认知功能的影响目前临床上使用最多的认知功能障碍的筛查量表是MMSE，但其对MCI及早期痴呆的敏感度不高，为了提高对MCI的筛查率，Nasreddine等于2004年11月拟定了MoCA量表的最终英文版。本研究采用的是2006年王炜等根据中国文化背景进行翻译的北京版MoCA量表，该量表对中国人群的MCI的筛查具有良好的敏感性和特异性，能评定包括视空间/执行功能、命名、延迟记忆、注意力、语言、抽象能力、定向力在内的8个认知领域。本表总分为30分，以26分作为判断受试者是否存在认知损害的划界分，为校正文化程度对本评测结果的影响，如果受教育年限≤12年得分再加1分。基于MoCA量表对轻度认知障碍的高敏感度和特异度，现大量学者将其作为疗效评价指标来评估患者的总体认知功能。因此，本39 讨论研究选择MoCA量表作为轻度认知功能障碍的筛查指标，同样采用本量表评价药物对2组患者认知功能的影响。本研究显示，与治疗前相比，2组在治疗4周后MoCA评分升高，且具有显著差异（P＜0.05）；2组在治疗8周后MoCA评分明显升高，且具有极显著差异（P＜0.01）；2组治疗8周后MoCA评分与治疗4周后相比升高更明显，差异具有统计学意义（P＜0.05）；2组在治疗4周与8周后组间的MoCA评分变化比较无明显差异（P＞0.05）。表明脑络欣通颗粒与尼莫地平均能改善患者的认知功能，且随着疗程延长，效果更为明显。4.6.3脑络欣通颗粒对日常生活能力的影响CSVD-MCI患者在认知功能下降的同时常伴有日常生活能力的减退，对患者的日常生活能力进行评估有助于监测CSVD-MCI患者的病情变化。日常生活活动能力量表（ADL）由美国的Lawton和Brody于1969年制定，最早是用于评价骨折病人的日常活动能力，经过多次修改后目前也已用于认知功能障碍患者的日常活动能力评价。本表共有14项，共分为躯体生活自理量表(PSMS)和工具性日常生活活动量表(IADL)两个部分。PSMS包含洗澡、进食、穿衣等6项；IADL包含服药、打电话、购物等8项。依据是否需要帮助，分为4级进行评分。评分标准如下：完全可以做：1分；可以做但有些困难：2分；需要帮助：3分；完全需要帮助：4分。总分最低14分，最高56分，总分＞16分提示日常活动能力下降。该表项目具体细致，简洁易懂，便于操作，可快速而准确的对患者的日常生活能力做出评估，故本研究采用ADL来评价患者的日常生活自理能力本研究结果显示，2组患者治疗4周后ADL评分较治疗前降低，差异有统计学意义（P＜0.05）；2组患者治疗8周后ADL评分较治疗前明显降低，差异具有显著统计学意义（P＜0.01）；同组间比较，2组患者治疗8周后与治疗4周后相比ADL评分降低更明显，差异有统计学意义（P＜0.05）；2组间比较，治疗4周后与8周后的ADL评分相比无统计学差异（P＞0.05），表明脑络欣通与尼莫地平在改善患者日常生活能力方面在4周时初见成效，随着治疗时间的延长疗效更加明显，而二者的疗效相当。4.6.4脑络欣通颗粒对中医证候评分的影响40 脑络欣通治疗气虚血瘀型脑小血管病轻度认知功能障碍的临床研究每个疾病都有其特有的病因、病理、病位和病势，其发展和演变有着固定的规律。证候是对疾病某一阶段的外在表现进行综合性、特征性的总结，是认识疾病的途径和方法。CSVD-VCI患者的临床表现复杂多变，气虚血瘀型CSVD-VCI中医证候主要表现为记忆下降，少气懒言，神疲乏力，神情淡漠，忧虑少欢，言语错乱，步态异常，心悸，自汗出，面色㿠白，舌淡苔白，脉细弱或细涩，本研究对气虚血瘀型CSVD-VCI患者的这些证候要素进行量化，采用中医证候积分的方式对两组的治疗疗效进行评价。本研究显示，2组治疗前中医证候积分无显著性差异（P>0.05）；与治疗前相比，治疗组在治疗4周和8周后中医证候积分都有明显下降，差异均有显著统计学意义（P＜0.01）；对照组在治疗4周和8周后的中医证候积分较治疗前无显著性差异(P＞0.05)；治疗组患者治疗8周后的中医证候积分比治疗4周后进一步降低，差异有显著统计学意义（P＜0.01）；治疗组在治疗4周后与8周后的中医证候积分较同期对照组均有降低，差异具有显著统计学意义（P＜0.01）。综上，气虚血瘀型CSVD-VCI患者应用脑络欣通颗粒治疗可明显改善中医气虚血瘀型证候，而且随着治疗时间的延长，患者的气虚血瘀型证候改善更加明显，疗效明显优于尼莫地平组。4.6.5脑络欣通颗粒对血清一氧化氮（NO）及内皮素-1（ET-1）水平的影响NO与ET-1是近年来研究较多与认知功能障碍相关的细胞因子，这两种因子由血管内皮细胞合成并释放。NO是一种活跃性非常强的自由基，是在一氧化碳合成酶（NOS）的作用下由L-精氨酸合成而来，它是机体重要的信使因子，NO的生理功能主要体现在两个方面，一方面它能通过增高血管内皮细胞中的环磷酸鸟苷(cGMP)浓度来扩张血管、松弛平滑肌及增加组织血流量，另一方面，NO还能抑制血小板的积聚，阻止白细胞对血管内皮和平滑肌的粘附，从而延缓血栓形成，控制氧化应激反应[82]。还有研究表明，NO会利于神经元突触的可塑性，是记忆与学习等生理功能的关键信使[83]。在目前已知的缩血管活性肽中，内皮素（ET）的作用最强，且持续时间也最为持久，而在ET的多种同功异构体中活性最强的是ET-1，它是由21个氨基酸够成的多肽，主要分布于血管内皮、中枢及外周神经组41 讨论织、心脏中，当这些部位受到长期慢性的损伤时会诱发ET-1的合成和释放，ET-1可以损伤内皮细胞，并拮抗NO的扩血管作用，使血管产生强烈的收缩[84]。在正常机体中，NO与ET-1处于平衡状态，能调节着血管的收缩、张力，一旦这种平衡在致病因素的作用下被打破，就会导致血管内皮细胞功能失调，NO的合成受到抑制，而ET-1会过度合成和释放，引起血管强烈收缩，影响局部脑组织的血供，并增加血栓形成的风险，使缺血性脑组织损害程度加重[85],同时过量的ET-1会促使神经元的凋亡，其作用机制可能是通过刺激神经元兴奋性氨基酸的释放，激活了N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体，使神经元内钙离子浓度超载。近年来研究证明，NO与ET-1的动态水平变化和脑血管病变所致的认知功能下降密切相关，雷蕾等[86]将70例血管性痴呆患者根据MMSE评分分为轻度、中度、重度，并与70例健康体检者的NO与ET-1水平作对比，结果表明血管性痴呆患者的ET-1水平明显高于对照组，而NO表达水平明显低于对照组，患者认知功能损害的程度与ET-1水平呈正相关，与血清NO表达水平呈负相关。王宇等[87]研究表明血管性认知障碍的病人存在着血管内皮功能损伤，ET-1水平与血管性认知障碍严重程度呈正比，NO水平与血管性认知障碍严重程度呈反比。综上，血清NO及ET-1水平是CSVD-MCI重要的生物学指标之一，其动态平衡的破坏是CSVD-MCI发病的重要机制。本研究结果显示，2组治疗前NO水平及ET-1水平无显著性差异（P>0.05）；2组治疗4周后NO水平均较治疗前升高，差异有统计学意义（P＜0.05）；2组治疗8周后NO水平均较治疗前升高，差异有显著统计学意义（P＜0.01）；2组同期NO水平相比，差异无统计学意义(P＞0.05)；2组治疗8周后的NO水平较治疗4周时升高，差异具有统计学意义（P＜0.05）；治疗组在治疗4周及8周后ET-1水平较治疗前明显降低，差异有显著统计学意义（P＜0.01）;对照组在治疗4周及8周后ET-1水平较治疗前均有下降，但差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗组在治疗8周后较治疗4周后的ET-1水平降低，差异具有统计学意义（P＜0.05）；治疗组在治疗4周后与8周后的ET-1水平较同期对照组均有降低，差异具有显著统计学意义（P＜0.01）。这表明脑络欣通在提高血清NO水平的同时还可以降低血清ET-1水平，有利于两者恢复到平衡状态，而尼莫地平对两者的调节能力明显弱于42 脑络欣通治疗气虚血瘀型脑小血管病轻度认知功能障碍的临床研究脑络欣通。4.6.6脑络欣通颗粒对血清Hcy指标的影响Hcy是一种含硫的氨基酸，在蛋氨酸和半胱氨酸的代谢过程中产生，正常情况下Hcy可以通过再甲基化途径进行分解代谢，使其浓度维持在5-15μmol/L左右，但由于遗传、年龄、生活方式等因素会影响Hcy的代谢，导致高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia,HHcy)。大量的研究证明HHcy是CSVD和认知障碍的独立危险因素，其会通过促使平滑肌细胞增殖、蛋白质Hcy化、同型半胱氨酸酸化、内皮祖细胞功能障碍、低甲基化反应等机制来损伤脑血管内皮细胞的功能，使患者发生LI及WML[88]。HHcy还通过激活Ｎ-甲基-Ｄ天门冬氨酸受体来提高神经元对毒物的敏感性，此外HHcy通过诱导tau蛋白的过度磷酸化来提高β淀粉样蛋白的神经毒性作用，诱导海马神经元调亡并最终导致认知功能的损害[89]。吴霖浦等[90]在研究LI患者血Hcy水平和认知功能损害程度的相关性时发现Hcy水平与MoCA评分成负相关（P＜0.01）。袁丽品等[91]在对443例血管性痴呆患者的认知功能损害程度与Hcy水平相关性的研究中发现，随着患者Hcy水平的升高其认知损害程度会逐渐加重，并且通过治疗来降低患者Hcy水平可以延缓患者病情进展。朱阿娣[92]等将69例CSVD患者分成认知功能正常组与认知功能障碍非痴呆组，对比分析Hcy水平与MoCA评分的相关性，结果证明Hcy水平与CSVCI患者认知功能损害的程度呈正相关。总体上血清Hcy能比较准确的反应血管性认知功能损害的严重程度，因此可作为评价CSVD-MCI病情的指标之一。本研究结果表明，治疗组在治疗4周及8周后Hcy水平较治疗前均有下降，差异具有显著统计学意义（P＜0.01）；对照组在治疗4周后及8周后Hcy水平也有所下降，但差异无统计学意义（P＞0.05）；同组疗程间比较，治疗组治疗8周后较治疗4周后Hcy水平降低，差异具有显著统计学意义（P＜0.01）；治疗组于治疗4周后及8周后Hcy水平低于同期的对照组，差异具有显著统计学意义（P＜0.01）。综上，脑络欣通颗粒较尼莫地平能显著降低Hcy指标，降低对神经细胞的毒性，改善血管内皮功能，从而改善患者的认知功能。4.6.7脑络欣通颗粒对血清hs-CRP水平的影响hs-CRP是由肝脏合成的一种能提示机体全身性炎症反应的敏感性指标，能准43 讨论确的检测到低浓度的C反应蛋白（CRP），被视为是公认的心脑血管疾病的一种发病危险因素，参与到多种动脉粥样硬化因子的表达。CRP其作为一种炎症因子，它与动脉粥样硬化形成和脑血管性认知损害的发生发展关系密切。一方面CRP的过度表达会促血管炎性改变，影响血管内皮功能。另一方面CRP的升高也能反应血管炎性改变和粥样动脉硬化的病变程度。何昕等[93]在对脑小血管患者认知损害程度与CRP水平的相关性研究中发现，CSVD患者的CRP水平高于正常体检者，且CRP水平与认知损害程度成正比。陈建媚等[94]通过分析hs-CRP与CSVD-MCI患者认知功能障碍的相关性发现，高hs-CRP水平与MoCA量表评分呈负相关性，hs-CRP水平升高可能为CSVD患者发生认知功能障碍的危险因素。因此检测血清hs-CRP水平可作为评价CSVD-MCI病情的参考指标。本研究结果显示，治疗组在治疗4周及8周后hs-CRP水平较治疗前下降，差异具有显著统计学意义（P＜0.01）;对照组在治疗4周及8周时hs-CRP水平下降,但无明显统计学差异（P＞0.05）；治疗组在治疗8周后较治疗4周后的hs-CRP水平下降，差异具有统计学意义（P＜0.05）；治疗组于治疗4周后及8周后hs-CRP水平均低于同期的对照组，差异具有显著统计学意义（P＜0.01）。综上，脑络欣通颗粒能明显降低hs-CRP值，改善血管慢性炎症反应状态，且疗效明显优于尼莫地平。4.6.8脑络欣通颗粒对血液流变学的影响血液流变学主要研究人体血液的宏观流动性质，它是一种病理过程，并非特指某种疾病，其主要检测人体血液的全血粘度、血浆粘度、纤维蛋白原等。血液粘度的上升会导致血流阻力的增加，使血液流动速度减慢，改变微循环，从而直接影响人体脏器、肌肉、骨骼甚至神经的营养物质供应，影响脏器微循环灌注，是脑小血管病、心肌梗死、高血压和肺心病等多种疾病发生、发展的重要因素。血液流变学检测可以反映脑小血管病人的血液流变学状态，是气虚血瘀证的重要表现之一，能为脑小血管病的临床辩证分型提供量化指标，也可以指导并评价中医辨证治疗，因而对气虚血瘀证的药物评价和疾病预后有着重要价值[95]。本研究结果显示，治疗组在治疗4周后各指标均有改善，差异具有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）；治疗组治疗8周后较治疗前各指标均明显改善，差异44 脑络欣通治疗气虚血瘀型脑小血管病轻度认知功能障碍的临床研究具有显著统计学意义（P＜0.01）；对照组治疗4周及8周后各项指标虽有改善，但无统计学意义（P＞0.05）；同组疗程间比较，治疗组治疗8周后较治疗4周后全血高切粘度指标及血浆粘度指标下降，差异具有显著统计学意义（P＜0.01）；治疗组治疗4周及8周后血液流变学各项指标与同期对照组相比均有改善，差异具有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。由以上结果可得知，脑络欣通能改善气虚血瘀型CSVD-MCI患者的血液流变学相关指标，且随之疗程的延长，治疗组全血高切粘度及血浆粘度进一步下降，改善患者血液的髙凝状态。4.6.9脑络欣通颗粒对安全性指标的影响在治疗和随访期间，2组患者服用药物均未出现不良反应。两组患者治疗前、治疗后4周及治疗8周后相比，血常规、尿常规、大便常规、肝肾功能及心电图等各项安全性指标经统计学处理差异无统计学意义（P＞0.05），表明脑络欣通颗粒及尼莫地平对患者各项安全性指标无不良影响。45 结论5结论1、新安医家验方脑络欣通颗粒能改善气虚血瘀型CSVD-MCI的认知功能损害，提高患者MoCA评分和日常生活自理能力，具有较好的临床疗效，和尼莫地平相比无明显差异。2、脑络欣通颗粒能改善CSVD-MCI的中医证候积分，从整体出发，改善患者认知功能。并随着疗程延长，效果更为明显。其在改善中医证候方面优于尼莫地平。3、CSVD-MCI的发病机制涉及多个方面，脑络欣通颗粒可通过调节NO与ET-1的动态平衡、降低Hcy与hs-CRP水平、改善血液流变学指标来改善气虚血瘀型CSVD-MCI的临床症状。46 脑络欣通治疗气虚血瘀型脑小血管病轻度认知功能障碍的临床研究参考文献[1]WardlawJM,SmithC,DichgansM.MechanismsofsporadiccerebralsmallVess-eldisease:insightsformneuroimaing[J].LancetNeurol,2013,12(5):483-497.[2]朱以诚.脑小血管病临床研究中的重要问题[J].中国卒中杂志,2015,10(12):996-999.[3]DebetteS,MarkusHS.Theclinicalimportanceofwhitematterhyperintensitiesonbrainmagneticresonanceimaging:systematicreviewandmeta-analysis[J].BMJ,2010,341:C3666.[4]PantoniL.Cerebralsmallvesseldisease:frompathogenesisandclinicalcharacter-isticstotherapeuticchallenges[J].LancetNeurol.2010,9:689-701.[5]徐琴,张微微,魏微.脑小血管病的研究进展[J].中国脑血管病杂志,2013,10(10):549-553.[6]何玲,王键.新安医家验方脑络欣通改善缺血性中风作用机制研究的思路与方法[J].中华中医药杂志,2015,32(5):1921-1925.[7]欧源术.脑小血管病的MRI影像诊断与中医证型的相关性研究[D].成都:成都中医药大学,2014.[8]陈玖,李友第,归崎峰,等.老年糖尿病合并脑小血管病中医证型的临床研究[J].中华危重症医学杂志,2015,8(4):246-247.[9]陈康宁,付建辉,高培毅,等.脑小血管病的诊治专家共识[J].中华内科杂志,2013,10(52):893-896.[10]中华医学会神经病学分会痴呆与认知障碍学组写作组.血管性认知障碍诊治指南[J].中华神经科杂志,2011,44(2):142-147.[11]PetersenR.Mildcognitiveimpairmentasadiagnosticentity[J].JInternMed.2004,256(3):183-194.[12]郑筱萸等.中药新药临床研究指导原则(试行)[M].北京:中国医药科技出版社,2002:91-99.2002,22(5):329-331.[13]中国中西医结合学会活血化瘀专业委员会.血瘀证中西医结合诊疗共识[J].中国中西医结合杂志,2011,31(6):839-844.[14]田金州,韩明向,涂晋文,等.血管性痴呆诊断、辩证及疗效评定标准(研究用)[J].47 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脑络欣通治疗气虚血瘀型脑小血管病轻度认知功能障碍的临床研究综述脑小血管病的相关危险因素分析及中医干预策略摘要：脑小血管病是指各种原因影响颅内小血管而引起的脑缺血或出血性损害，进而导致的临床、认知、影像学和病理学表现综合征。目前对该病发病机制的研究并无明确结论，因此分析脑小血管病的相关危险因素有利于对该病进行预防及诊疗，本文对脑小血管病的危险因素进行概述，并总结中医药对该病的治疗进展概况。关键词：脑小血管病；危险因素；中医干预策略脑小血管病（cerebralsmallvesseldisease，CSVD）是指脑内小血管的病变，包括小的穿支动脉、小动脉、毛细血管、微静脉和小静脉的病变，这些小血管的直径多分布在30-800μm间，是脑组织血供的基本单位，是维持脑功能的基础保证,但脑小血管因只有内皮及少量的平滑肌，缺少外膜的保护，易于受到损伤而产生病变[1]。脑小血管病的影像学表现主要有腔隙性梗死（lacunarinfarctionLI）、脑白质病变（whitematterlesionsWML）、脑微出血(cerebralmicrobleedCMB)及血管周围间隙扩大（enlargedperivascularspacesEPVS）。脑小血管病主要临床表现为卒中、认知功能下降、精神情感改变、步态不稳及生活能力下降等，其症状复杂多样且起病隐匿[2]，因此探讨脑小血管病的危险因素有利于早发现、早诊断、早干预，以降低其危害。现在对于CSVD的治疗，缺乏统一标准，而祖国医学对于本病有着独到的理论和宝贵的实践经验，在本病的治疗上有其特有的优势。1脑小血管病的危险因素研究表明，脑小血管病的危险因素主要分为不可干预和可干预两类，不可干预危险因素主要包括高龄、性别、遗传等，可干预的危险因素包括高同型半胱氨酸血症、高血压、高血糖、高血脂、高尿酸血症、吸烟、酗酒等。1.1不可干预危险因素1.1.1高龄国内大量研究表明，高龄是CSVD最为明确的危险因素之一，随着年龄的增长人的血管内皮功能会不断退化，进而导致血管壁脆性增加、血管壁炎性反应、血流动力学异常等一系列变化，使小动脉管腔狭窄乃至闭塞的概率明显增加。研55 综述究表明，电子计算机断层扫描及磁共振成像对LI的检出率会随之年龄的增加而提高，60岁人群的LI检出率不足7%，而80岁人群的LI检出率会上升为28%[3]。彭超英等[4]通过对脑白质疏松症的相关因素进行回归分析发现年龄是WML的独立危险因素。郝迎训[5]通过对200例缺血性脑小血管病患者进行年龄等基线材料分析发现年龄偏高是导致出现缺血性脑血管病的高危因素。1.1.2性别男性也是脑小血管的一个危险因素。史艳等[6]统计了160例缺血性脑小血管病患者，其中男性占到70%，女性只占到30%，两者之比为2.375∶1。李伟佂等的研究也显示脑小血管病患者的男性比例高于女性[7]。这与男性吸烟、酗酒等更易导致脑小动脉硬化和微动脉玻璃样变的不良饮食生活习惯有关，也可能与绝经期前内源性雌激素的保护作用有关。1.1.3遗传因素散发性脑小血管病:目前对散发性脑小血管病候选基因研究比较明确的有血管紧张素转换酶基因ACE(I/D)、载脂蛋白E（apolipoproteinE，APOE）等。一项对37481位卒中患者的187个候选基因进行Meta分析的研究发现ACEI/D基因多态性对腔隙性脑梗死的影响较大[8]。一项针对7351例患者并包含了10项基因相关性的Meta分析中，认为APOE的ɛ4等位基因增加了CMB的患病风险[9]。其他可能致病的遗传因素包括PRKCH基因多态性、染色体20p12（rs2208454）基因多态性和血小板糖蛋白IIIa基因多态性（glycoproteinIIIaL33p）等，但因研究样本量小、研究结果不一致等原因，这些些基因多态性是否与CSVD相关还需进一步研究证实。单基因遗传脑小血管病:伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（CADASIL）、伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体隐性遗传性脑动脉病(CARASIL)、常染色体显性遗传视网膜血管病伴大脑白质脑病(AD-RVLC)等疾病的基因缺陷和突变类型各不相同，但是最终都会改变脑小血管的结构和功能。CADASIL是会引起偏头痛、认知障碍、短暂性脑缺血发作或卒中的遗传性疾病，该病由19号染色体的跨膜受体蛋白(NOTCH3)基因的显性突变引起，具有高外显率和遗传异质性[10]。NOTCH3基因突变主要发生在外显子2-外显子24，导致56 脑络欣通治疗气虚血瘀型脑小血管病轻度认知功能障碍的临床研究NOTCH3受体的细胞外氨基末端区域的半胱氨酸残基的增加或减少[11]，从而引起CADASIL。CARASIL是临床表现类似于CADASIL的隐性遗传性疾病，CADASIL的致病基因是丝氨酸蛋白酶的高温必需因子A-1(HTRA1)，HTRA1的外显子3和外显子4的突变会使HTRA1活性缺乏，最终导致脑小动脉血管纤维化[12]。目前研究发现，Ⅳ型胶原蛋白基因α1（COL4A1）基因的突变也和脑小血管病密切相关[13]，COL4A1的突变点位于13q34染色体，其可能导致血管基底膜异三聚体的分布，改变细胞外基质，从而致使血管的脆性增加[14]。1.2可干预的危险因素1.2.1高血压高血压是最为明确的脑小血管病的危险因素之一[2],长期的高血压使颅内小动脉血管壁发生脂肪玻璃样变、纤维素样坏死、管壁增厚、管壁玻璃样变、血管迂曲等一系列病变，不仅会导致小血管分布区域的缺血性病变，还会导致出血性病变[15]。国外一项对122例CSVD患者的24小时动态血压监测发现，高血压是CSVD的高危因素，而且研究还发现随着血压水平越高，脑部血管受损程度会加深[16]。提衍丽[17]的研究也证明了高收缩压会导致脑小血管性认知功能障碍(CSVCI)。牛晓波[18]等通过对216例脑小血管病患者各亚型相关危险因素进行回归分析，证明高血压是LI、WML及CMB三种亚型患者共同具有的危险因素。1.2.2血压变异性（BPV）BPV是血压变化的重要指标，指一定时间范围内的血压波动程度。越来越多的研究表明，BPV与脑小血管病的发病、进展和预后密切相关，其可以区别于高血压，成为脑小血管病的独立危险因素[19]。有研究证明24小时收缩压的标准差和不规则形腔隙性梗死灶密切相关[20]。还有研究显示，长时收缩压变异性使CMB的患病风险增高，舒张压变异性与CMB的进展独立相关[21]。BPV是预测脑小血管病的潜在指标，但目前血压变异性的诊断标准尚未确定，其对脑小血管病的作用也暂不明确，有待于进一步深入研究。1.2.3血脂水平高脂血症患者的动脉粥样硬化发病率明显增高，会加快小动脉硬化的进程，使脑小血管腔狭窄、血流速度减缓，从而诱发缺血、缺氧，使缺血性脑小血管病57 综述发生的危险性升高。Khan[22]等研究发现，34%的LI患者伴有高胆固醇血症，LI可能由高胆固醇血症引起的脑白质内的小动脉急性闭塞导致。牛智领等[23]以高脂血症、总胆固醇、颈动脉硬化等危险因素为自变量对150例缺血性脑小血管病患者行多变量Logistic回归分析显示，结果显示高脂血症是缺血性脑小血管病认知功能受损的危险因素。1.2.4高同型半胱氨酸血症近年来，同型半胱氨酸(Hcy)在脑小血管病的研究中引起了越来越多的重视，同型半胱氨酸是一种含硫的氨基酸，当人机体无法对蛋氨酸及半胱氨酸进行正常代谢时，Hcy会在人体内大量聚集，高浓度的Hcy可对血管内壁造成损害，还可加速神经元的凋亡，导致WML、LI和脑萎缩等一系列病症。有研究显示，高同型半胱氨酸血症是CSVD的独立危险因素，尤其与CSVCI关系密切[24]。何昕等[25]将60例CSVD患者按有无认知功能障碍分为两组，并选取同期健康体检者30例为对照组，对比检测Hcy水平及超敏C反应蛋白水平，研究发现Hcy水平的高低与脑小血管病患者的认知损害程度存在相关性，且与蒙特利尔评分成负相关。1.2.5糖尿病糖尿病和动脉粥样硬化密切相关，但糖尿病与CSVD的关系并不明确，凌云等[26]对87例缺血性脑小血管病患者与86例非小血管病的脑梗塞患者的发病危险因素进行对比分析，研究发现长期糖尿病是CSVD的危险因素之一。但史艳等[27]将160例脑小血管病患者与40例非脑卒中患者对比，对两组患者发病的多个危险因素进行单因素分析，结果并未证明糖尿病与缺血性脑小血管病发病有关。也有部分研究表明反应血浆胰岛素水平的Ｃ-肽水平与脑小血管病相关性更为密切，可以作为研究脑小血管病的潜在指标，但缺乏更多的深入研究，相关机制并不明确。2中医干预策略2.1病机分析CSVD在中医学中属于“中风”范畴，汉代张仲景在《金匮要略·中风历节》中根据病位的深浅、病情的轻重首先提出中经络、中脏腑的证候分类，并沿用至今，根据CSVD的临床表现，其多为中风之轻症，故属中风中经络，其病位在脑，与心、肝、肾密切相关，其病机复杂多变，可归为虚实两端。虚主要是指肝肾阴虚，58 脑络欣通治疗气虚血瘀型脑小血管病轻度认知功能障碍的临床研究阳亢生火，火化风而内动，风阳煎津液成痰，阻于经络而发病；实主要是指瘀血生于血菀于上或气虚无力推动，或痰湿内阻，导致血脉瘀阻，气血运行不畅，经络筋脉失去气血的濡养而发本病。张子明[28]认为结合现代人饮食结构与生活习惯，CSVD患者多为痰湿体质，痰浊内生，阻于脉络，血由之瘀滞，郁热由之而化，诸邪久聚酿成浊毒，从而损伤脑髓经络为本病的主要病机。孟胜喜[29]等认为肾虚为本病的主要病机，随着年龄的增长，肾气亏虚则无力生髓充脑，脑络失养而血涩不畅，瘀阻于脑络而发为本病。2.2化瘀通络法脑小血管类于中医所说的“脑络”概念，脑络的疾病多具有入易出难、易滞易瘀、易积成形的病机特点[30]，因此中医认为CSVD多与瘀血相关，当脑络被瘀血瘀滞时，气血运行不畅，机体失于濡养，闭塞神窍，发为本病。所以化瘀通络是治疗CSVD的首要方法之一，并可配合益气、活血等法。谢琛[31]等以自拟醒脑汤(川芎，红花，三七粉，泽泻，当归，丹参，益智仁，葛根，郁金，远志，石菖蒲)对45例CSVD合并高脂血症的患者进行治疗，结果显示自拟醒脑汤改善了患者临床症状及血脂异常，临床有效率为93.3%。以等黄润超等[32]进行的一项纳入60例脑小血管病认知功能障碍患者的研究,对照组予以常规治疗，治疗组在常规治疗基础上加用化瘀通络汤（毛冬青，当归，川芎，地龙，赤芍，僵蚕祛，全蝎），结果表明化瘀通络汤对脑小血管病认知功能障碍的疗效好于对照组，可延缓脑小血管病的进展。王俊明[33]等以补阳还五汤加减方（黄芪，赤芍，当归，川芎，当归，地龙，全蝎、蜈蚣）联合尼麦角林对78例CSVD患者进行治疗，总有效率为92.3%，明显高于口服尼莫地平的对照组。赵雪玲等[34]以自拟通神复脑丸(三七、丹参、郁金、僵蚕、全蝎、蜈蚣、天麻、羌活、黄精、黄芪、当归、木香等)对55例CSVD合并HHcy的患者进行治疗，对照组51例予以常规治疗，结果示治疗组的血浆Hcy水平明显降低，且MoCA评分改善优于对照组。还有研究显示，通神复脑丸还能降低CSVD患者C-反应蛋白、D-二聚体的水平，从而对脑小血管病患者的治疗起到积极作用[35]。2.3补肾益髓法《灵枢·口问》中言“若肾精亏虚，无以化髓充脑，则脑转耳鸣、善忘迟滞、呆59 综述钝愚笨”，肾与脑关系密切，肾为先天之本，肾主藏精，精化生髓，髓聚为脑。一方面若肾气虚弱，肾精不足，则髓海空虚，脑络失养。另一方面肾虚可引起元气虚弱，无力推动血液在脉中运行，从而产生瘀血，引起血脉痹阻。因此补肾益髓也是治疗本病的基本方法之一。杨涛[36]等认为CSVD病性本虚表实，其本为肾精亏虚、髓海失养，其标在气滞血瘀，予以补肾益髓、化瘀通络之补脑膏（当归，黄芪，川芎，赤芍，水蛭，黄精，补骨脂，秦艽，羌活，甘草）联合尼莫地平治疗，治疗后MoCA评分较前明显升高，且相较于单纯服用尼莫地平的对照组改善更为明显。霍清萍[37]主张对CSVD的治疗原则应是“补肾益髓、化瘀通络”，其创立了主要由肉苁蓉、益智仁、地龙、丹参、郁金等组成的稳消方Ⅲ号方，并在临床应用上取得了良好的疗效。郜风清等[38]以通脉益智胶囊（何首乌，益智仁，石菖蒲、水蛭，天麻）联合针灸对50例CSVD患者进行干预，研究显示通脉益智胶囊联合针灸能显著降低患者内皮素(ET)及同型半脱氨酸(Hcy)水平，从而改善患者的临床症状。3小结CSVD虽然是“小卒中”但是会带来“大麻烦”，有着高致残率与致死率，患者长期生存率较低，近年来脑小血管病发病率逐渐增高，而对脑小血管病还没有特异性治疗方法，因此寻找并确定CSVD的相关危险因素，有利于制定有效的预防与治疗措施。中医药在治疗CSVD中发挥着天然的优势，有希望使该病得到有效的治疗，但现在中医药在CSVD的治疗研究中缺少完善的辨证分型体系，也无大样本量的前瞻性研究，而且其对CSVD的预防方面也缺乏研究。希望随着中医药的不断的进步发展，其在对抗CSVD的阵线中能扮演更为重要的角色。参考文献[1]胡明,肖尚建,吕佩源,等.脑小血管病的六大热点及其研究进展[J].疑难病杂志,2016,15(7):661-665.[2]陈康宁,付建辉,高培毅,等.脑小血管病的诊治专家共识[J].中华内科杂志,2013,10(52):893-896.[3]VermeerSE,LongstrethWTJr,KoudstaalPJ.Silentbraininfarcts:Asystematic60 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脑络欣通治疗气虚血瘀型脑小血管病轻度认知功能障碍的临床研究个人简介姓名：丁昊鹏性别：男年龄：27岁民族：汉籍贯：安徽太和政治面貌：中国共产党党员专业：中西医结合临床（神经病学）学位类型：专业硕士主要经历：2009.09—2014.06安徽中医药大学中医学院2014.07—2015.07太和县中医院脑病科2015.09—2018.06安徽中医药大学研究生部攻读硕士阶段发表论文：丁昊鹏,杨文明.阿尔茨海默病早期诊断的研究进展[J].中国实用神经疾病杂志,2017,20(18):110-113.67 致谢致谢首先感谢我敬爱的导师杨文明教授三年来对我的悉心培养！您对我的每一次指导都令我获益匪浅。您的高尚精诚的医德医风、出神入化的专业技术、精益求精的学术态度及平易近人、虚怀若谷的人格魅力值得我用一生去学习！衷心的感谢安徽省中医院脑病中心各位老师和师兄师姐对我专业学习、科研设计以及生活上的指导与帮助！有了您们的帮助，我才得以顺利完成研究生学业！衷心的感谢傅佳教授、鲍远程教授、张波教授、王艳昕教授及汪美霞主任等专家对我毕业论文的建议和指正！感谢我的研究生同学特别是我的同门在这三年中的陪伴与鼓励！感恩我的父母多年来对我培养和支持，感谢我的妻子对我的理解与付出，你们是我前进的动力！再次衷心的感谢所有关心和帮助过我的所有人，谢谢你们！祝愿大家身体健康、工作顺利、家庭幸福！68
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