脑深部电刺激治疗对帕金森病患者认知功能和抑郁、焦虑的影响

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分类号：R741学校代码：10114密级：非密学号：021530386硕士学位论文脑深部电刺激治疗对帕金森病患者认知功能和抑郁、焦虑的影响Clinicaleffectsoncognition,depressionandanxietyofthedeepbrainstimulationforParkinson’sdisease研究生：黄星星指导教师：韩彦青副主任医师专业名称：神经病学研究方向：记忆与运动障碍的基础与临床学位类型：专业学位所在学院：第二临床医学院中国山西二〇一八年五月二日 分类号：R741学校代码：10114密级：非密学号：021530386脑深部电刺激治疗对帕金森病患者认知功能和抑郁、焦虑的影响Clinicaleffectsoncognition,depressionandanxietyofthedeepbrainstimulationforParkinson’sdisease研究生：黄星星指导教师：韩彦青副主任医师专业名称：神经病学研究方向：记忆与运动障碍的基础与临床学位类型：专业学位所在学院：第二临床医学院中国山西二O一八年五月二日 学位论文独创性声明本人声明，所呈交的学位论文系在导师韩彦青指导下，本人独立完成的研究成果。文中任何引用他人的成果，均已做出明确标注或得到许可。论文内容未包含法律意义上已属于他人的任何形式的研究成果，也不包含本人已用于其他学位申请的论文或成果。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。本文如违反上述声明，愿意承担以下责任和后果：1、交回学校授予的学位证书；2、学校可在相关媒体上对作者本人的行为进行通报；3、本文按照学校规定的方式，对因不当取得学位给学校造成的名誉损害，进行公开道歉；4、本人负责因论文成果不实产生的法律纠纷。论文作者签名：日期：年月日学位论文版权使用授权书本人完全了解山西医科大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权山西医科大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。本人离校后发表或使用学位论文或与该论文直接相关的学术论文或成果时，署名单位仍然为山西医科大学。(保密论文在解密后应遵守此规定)论文作者签名：日期：年月日指导教师签名：日期：年月日（本声明的版权归山西医科大学所有，未经许可，任何单位及任何个人不得擅自使用） 目录摘要.............................................................................................................................IAbstract........................................................................................................................III常用缩写词中英文对照表...........................................................................................V前言............................................................................................................................11对象与方法................................................................................................................31.1研究对象..........................................................................................................31.2研究方法..........................................................................................................32结果......................................................................................................................62.1人口学资料比较..............................................................................................62.2各时期两组间量表评估比较..........................................................................62.3各时期STN-DBS组UPDRS-Ⅱ、UPDRS-Ⅲ和LED的变化....................72.5双侧STN-DBS组MMSE、MoCA、HAMA、HAMD-17与运动症状、日常生活能力之间的相关性分析.....................................................................83讨论......................................................................................................................93.1双侧STN-DBS治疗对PD患者认知功能的影响.........................................93.2双侧STN-DBS治疗对PD患者抑郁状态的影响.........................................93.3双侧STN-DBS治疗对PD患者焦虑状态的影响.......................................103.4双侧STN-DBS治疗后PD患者抑郁、焦虑症状与运动症状、日常生活能力之间的相关性...........................................................................................103.5不足与展望.....................................................................................................114结论....................................................................................................................12参考文献......................................................................................................................13综述..............................................................................................................................16致谢..........................................................................................................................24在学期间承担/参与的科研课题与研究成果.............................................................25个人简历......................................................................................................................26 山西医科大学硕士学位论文脑深部电刺激治疗对帕金森病患者认知功能和抑郁、焦虑的影响摘要目的：通过比较行双侧STN-DBS治疗组和优化药物治疗组的PD患者在术前、术后1月、3月时的认知功能、抑郁、焦虑状态，观察双侧STN-DBS治疗对PD患者认知功能、抑郁状态、焦虑状态的变化，探讨双侧STN-DBS治疗对帕金森患者认知功能和抑郁、焦虑状态的影响。方法：连续收集16例在山西省人民医院行双侧STN-DBS治疗的PD患者，分别在术前1周、术后1月、3月进行评估：病情严重程度使用H&Y分级评估，日常生活能力采用统一帕金森病评定量表(unifiedParkinson’sdiseaseratingscale，UPDRS)Ⅱ部分评估，运动症状使用统一帕金森病评定量表(unifiedParkinson’sdiseaseratingscale，UPDRS)Ⅲ评估；认知功能使用简易智能精神状态检查量表(Mini-MentalStateExamination，MMSE)、蒙特利尔认知评估量表(MontrealCognitiveAssessment，MoCA)评估；抑郁症状采用汉密尔顿抑郁量表(Hamiltondepressionscale-17，HAMD-17)评估；焦虑状态采用汉密尔顿焦虑量表(HamiltonAnxietyscale，HAMA)评估；同期在门诊收集16例优化药物治疗的PD患者作为对照组，在相同时间点行同样的神经心理量表评估。结果：与术前相比（MMSE：24.81±4.61，MoCA:20.69±4.33），手术组患者的认知功能在术后1月（MMSE：24.06±4.81，MoCA:19.81±4.34）及术后3月（MMSE：25.19±3.85，MoCA:19.44±5.35）均有下降趋势，但差异无统计学意义（P＜0.05）；I 山西医科大学硕士学位论文与术前相比（1.69±1.49），STN-DBS组PD患者的延迟回忆在术后3月时（2.56±1.46）有所改善（P＜0.05）；与术前相比（HAMD-17:23.56±14.60），手术组患者抑郁评分在术后1月（HAMD-17:11.94±6.16）及3月（HAMD-17:7.38±5.18）有明显改善（P＜0.05）；与术后1月相比，术后3月抑郁评分仍有改善（P＜0.05），且抑郁评分的改善在任何时期均与UPDRS-Ⅱ（术前：P=0.138，术后1月：P=0.823，术后3月：P=0.254）、UPDRS-Ⅲ无相关性（术前：P=0.904，术后1月：P=0.571，术后3月：P=0.650）；与术前相比（HAMA:22.13±6.11），手术组患者焦虑症状在术后1月（HAMA:15.13±5.62）及3月（HAMA:8.00±6.76）有明显改善（P＜0.05），与术后1月相比，术后3月焦虑评分仍有改善（P＜0.05）；且焦虑评分的改善在任何时期均与UPDRS-Ⅱ（术前：P=0.793，术后1月：P=0.757，术后3月：P=0.303）、UPDRS-Ⅲ无相关性（术前：P=0.567，术后1月：P=0.964，术后3月：P=0.500）。结论：双侧STN-DBS治疗在术后1月及3月时尚不影响PD患者的总体认知功能，且术后3月时延迟回忆有所改善；双侧STN-DBS治疗在术后1月及3月时可以显著改善PD患者的抑郁、焦虑症状，且抑郁、焦虑状态的改善与STN-DBS治疗后运动症状和日常生活能力的改善无关。关键词：帕金森病；脑深部电刺激术；认知功能；抑郁；焦虑II 山西医科大学硕士学位论文Clinicaleffectsoncognition,depressionandanxietyofthedeepbrainstimulationforParkinson’sdiseaseAbstractObjective:Thenon-motorsymptoms,suchascognition,depressionandanxiety,arecommoninparkinson,sdisease(PD)andadverselyaffectsqualityoflife.Thebilateralsubthalamicnucleusdeepbrainstimulation(STN-DBS)effecttivelytreatthemotorsymptomsofPD,butquestionsremainsregardingtheimpactofbilateralSTN-DBSoncognition,depressionandanxiety.Methods:Inthistrial,weenrolled16PDpatientswhounderwentbilateralSTN-DBS,theprimaryendpointswerethechangesfrombaseto1monthsand3monthsinthecognition,depressionandanxiety.CognitionwasassessedusingtheMiniMentalStateExamination(MMSE),andMontrealCognitiveAssessment(MoCA),depressionandanxietywasassessedusingHamiltonDepressionRatingScale-17(HAMD-17),HamiltonAnxietyRatingScale(HAMA)respectively.ParticipantswerealsoevaluatedwithUPDRSpartⅡ,andUPDRSpartⅢ.Asacontrol,wealsoevaluatedchangesinMMSE,MoCA,HAMDandHAMAin16PDpatientswhowereoptimizedfordrugtreatment.Results:ParticipantswithbilateralSTN-DBSshowadecreaseincognition1months(MMSE:24.06±4.81,MoCA:19.81±4.34)and3months(MMSE:25.19±3.85,MoCA:19.44±5.35)post-operativelycomparedtopreoperativebaseline(MMSE:24.81±4.61,MoCA:20.69±4.33),butthedifferencewasnotstatisticallyIII 山西医科大学硕士学位论文significant.(P＜0.05);Comparedwithpreoperative,thedelayedrecallofPDpatientsintheSTN-DBSgroupimprovedat3monthsaftersurgery.ParticipantswithbilateralSTN-DBSexperiencedsignificantimprovementindepressionandanxiety1months(HAMD-17:11.94±6.16)and3months(HAMD-17:7.38±5.18)post-operativelycomparedtopreoperativebaseline(HAMD-17:23.56±14.60).Andcomparedwithpreoperativeperiod(HAMA:22.13±6.11),theanxietyofPDpatientswithbilateralSTN-DBSwassignificantlyimprovedafter1months(HAMA:15.13±5.62)and3months(HAMA:8.00±6.76)post-operatively.ButHAMD-17,HAMAscoresdidnotcorrelatewithUPDRSpartⅢatanytimepoint.ParticipantswithoutDBSexperiencednosignificantchangeinMMSE,MoCA,HAMD-17andHAMAoverthesameinterval.Conclusion：BilateralSTN-DBSdonotaffecttheglobalcognitivefunction3monthspost-operativelyinPDpatients，andthedelayedrecallwasimprovedin3monthspost-operatively.AndbilateralSTN-DBScansignificantlyimproveddepressionandanxietyin1and3monthspost-operatively；Theimprovementofdepressionandanxietywasnotcorrelatedwiththeimprovementofmotorsymptomsatanytimepoints.Keywords:Parkinson’sdisease;Deepbrainstimulation;Cognition;Depression;AnxietyIV 山西医科大学硕士学位论文常用缩写词中英文对照表英文缩写英文名称中文名称PDParkinson,Sdisease帕金森病H&YHoehn&YahrStagingH&Y分级DBSDeepbrainstimulation脑深部电刺激STNSubthalamicnucleus丘脑底核MMSEMini-MentalStateExamination简易智能状态检查表MoCAMontrealCognitiveAssessment蒙特利尔智能评估量表HAMDHamiltondepressionscale汉密尔顿抑郁量表HAMAHamiltonAnxietyscale汉密尔顿焦虑量表unifiedParkinson’sdiseaseratingUPDRS统一帕金森病评定量表scaleLEDdailylevodopaequivalentdose左旋多巴等效剂量V 山西医科大学硕士学位论文前言帕金森病(Parkinson’sdisease，PD)是一种进展性神经系统退行性疾病，随着老龄化社会的到来，我国帕金森患病人数正在急剧增加，一项调查研究显示：2005年时全球帕金森病患病人数约4.10×106例，中国有约为1.99×106例；预计2030年全球帕金森病病例数约8.67×106例，中国约4.94×106例，提示目前及今后的一段时间内中国帕金森病患者将占世界帕金森病患者的半数左右，且有数据显示PD患者的人均经济负担7679元/年[1]，因此，随着庞大的患病人数而来的就是沉重的经济及社会负担。帕金森病临床表现除了典型的运动症状：行动迟缓、静止性震颤、肌强直、姿势平衡障碍外，同时还伴随一系列非运动症状，包括：感觉障碍、睡眠障碍、精神障碍、自主神经功能障碍等，这些非运动症状可能出现在运动症状之前，成为疾病的预警因素，亦可在疾病的后期出现，加重残疾，严重影响PD患者的生活质量[2]。脑深部电刺激(deepbrainstimulation，DBS)是一种治疗中晚期帕金森病的神经外科新疗法。1993年高频电刺激丘脑底核首次被用于治疗晚期帕金森病患者[3]，1998年在我国首次使用，至今已十余年，我省山西省人民医院从2013年开始可以进行DBS手术治疗，并且与我院神经内科记忆与运动障碍门诊有很好的协作关系，我们共同完成PD患者的术前评估特别是对与认知功能和情绪的评估；DBS治疗显著改善了帕金森病人的运动症状，提高了患者的生活质量。但其对PD患者非运动症状的影响长期被临床医师忽视，近几年才得以关注，目前国内外对于DBS术后PD患者非运动症状的转归并不明确。认知障碍是PD患者最重要和最常见的非运动症状之一，随着PD病程的进展，患者会出现注意力、执行功能、视空间能力、记忆力等认知域损害。但DBS术后PD患者认知功能的变化存在争议，Benabid[4]的一项研究指出DBS术后PD患者会出现冲动行为（即面对困难问题时决策速度加快）。Halpern等[5]发现，双侧STN-DBS术后患者记忆、精神运动速度和视觉运动等功能有改善，词语流畅性(verbalfluency，VF)[6]、执行功能有下降。2015年Han-Joon等[7]报道与药物治疗相比，STN-DBS术后，整体认知无显著改变，痴呆发生率也无增加；但一致认为对音位流畅性有显著下降。2016年王建伟等[8]研究发现，STN-DBS术与选择性认知域下降有关，注意力、1 山西医科大学硕士学位论文工作记忆和神经运动速度、音位流畅性、学习和整体认知功能下降。国内研究显示STN-DBS术对不同的认知功能有不同的影响，可以改善视空间功能和注意力，诱发内隐记忆和执行功能下降，对计算力、外显记忆、总认知功能无明显影响[9]；总体来讲，国内外研究均表明STN-DBS术对于语义或音位流畅性下降有显著影响，但对其他认知功能的影响均存在分歧。在PD病人疾病进展的过程中，会出现抑郁、躁狂、焦虑和淡漠等各种情绪障碍，尤其是长期服用抗PD治疗药物的患者。目前对于DBS术后抑郁症状的影响亦是众说纷纭。2006年Voon等[10]报道DBS术后抑郁症状可能改善，而Follett等[6]的研究表明术后抑郁症状可以保持不变甚至恶化。国内最近的一项对27位行DBS术的PD患者行HAMD量表，结果发现DBS手术对以睡眠、认知、体重下降等症状为主的轻度抑郁患者可有改善[11]。75%的帕金森患者会伴有焦虑症状[12]，通过状态—特质焦虑量表、白氏焦虑量表、汉密尔顿焦虑量表、医院焦虑及抑郁自评量表评估发现STN-DBS可以在短期内改善焦虑症状[13]，然而，最近一项单侧STN或GPiDBS的随机研究[14]发现在术后2、4、6、12月时通过HAMA评估发现焦虑症状较基线时加重。在术后4个月时单侧STNDBS表现出焦虑症状明显加重，但是在1年后出现整体改善。综上所述，目前国内外对DBS术后PD患者非运动症状的研究尚存在分歧，本课题通过收集行双侧STN-DBS治疗的PD患者的一般资料，分别于术前1周及术后1个月、术后3个月对DBS手术患者进行运动症状、非运动症状（认知功能、抑郁、焦虑）相关评估，同期收集在门诊就诊的PD患者作为对照组，以进一步探索双侧STN-DBS治疗对PD患者认知功能、抑郁、焦虑状态的影响。2 山西医科大学硕士学位论文1对象与方法1.1研究对象贯续收集2016年4月至2017年8月在山西省人民医院行双侧STN-DBS治疗的PD病人16例作为实验组，同期在我院神经内科记忆与运动障碍门诊收集年龄、性别、病程、H&Y分级相匹配的优化药物治疗的PD患者16例作为对照组，所有受试者均签署知情同意书。由2-3名神经内科记忆与运动障碍门诊帕金森病专家对所有受试者进行评估，包括：1）确定帕金森病诊断成立；2）适合进行DBS治疗；3）收集患者的社会人口学资料（性别、年龄、受教育程度）及临床资料（病程、H&Y分级）。所有患者均进行常规头颅核磁扫描。1.1.1所有受试对象的入选标准：1.1.1.1入选标准：（1）符合国际运动障碍协会在2015年发布的最新帕金森病诊断标准[15]；（2）改良版的H&Y分级≥2.5分；（3）对多巴胺类药物治疗有效，但随病情进展疗效减退，或出现综合药物治疗后难以控制的运动并发症；（4）术前头颅MRI+DWI+MRA正常；（5）美多巴冲击试验的术前改善率≥40%；（6）同意进行评估，有家属陪同并可以配合随访者。1.1.1.2排除标准：（1）诊断为继发性帕金森综合征或帕金森叠加综合征；（2）通过神经心理测试或由精神病学专家发现的任何精神疾病、痴呆；（3）头颅MRI提示有严重的皮层或皮层下萎缩、严重的缺血性改变。（4）正在服用抗焦虑或抗抑郁药物；（5）任何常规的外科禁忌症。1.2研究方法1.2.1临床评估3 山西医科大学硕士学位论文（1）STN-DBS组评估时机：由2-3名神经内科记忆与运动障碍门诊帕金森病专家分别在术前1周、术后1月、术后3月对STN-DBS手术患者进行H&Y分级、日常生活能力（UPDRS-Ⅱ）、运动症状（UPDRS-Ⅲ）、认知功能、抑郁、焦虑等相关临床症状进行评估，同时计算每日左旋多巴等效剂量(dailylevodopaequivalentdose，LED)，计算公式为：100mg多巴胺=133mg多巴胺控释片=75mg多巴胺+恩他卡朋=1mg普拉克索=5mg罗匹尼罗[16]。所有运动症状在“开”及“关”状态下分别评估；术前“开期”指服用抗帕金森药物后，症状控制最佳的时期，术前“关期”指停用抗帕金森病药物治疗至少12个小时的早上。术后“关期”为脉冲器开始工作，并调试到最佳状态，同时停用抗帕金森药物12小时以上；术后“开期”指脉冲器在最佳状态工作，同时服用抗帕金森药物治疗后的最佳状态。（2）优化药物治疗组的评估时机：同期在我院神经内科记忆与运动障碍门诊收集年龄、性别、病程、H&Y分级相匹配的优化药物治疗的PD患者16例，在首次、1月后、3月后随访患者H&Y分级、日常生活能力（UPDRS-Ⅱ）、运动症状（UPDRS-Ⅲ）、认知功能、抑郁、焦虑等症状，并告知患者应在医师指导下调整抗帕金森药物剂量，切勿自行停药或调整剂量；所有运动症状均在“开”及“关”状态下分别评估；“开期”指服用抗帕金森药物后，症状控制最佳的时期，“关期”指停用抗帕金森病药物治疗至少12个小时的早上。（3）运动功能评估：用H&Y分级评估患者病情严重程度；用UPDRS-Ⅱ评估PD患者的日常生活能力；用UPDRS-Ⅲ评估评估PD患者的运动症状。（4）认知功能评估：使用MMSE对患者的认知功能进行初步评估，MMSE有7项内容，包括：时间定向力，地点定向力，即刻记忆，注意力及计算力，延迟记忆，语言，视空间,共30分，问题较为简单，特异性强灵敏度差；使用MoCA进一步评价PD患者的认知功能，MoCA有8项内容：视空间和执行能力、命名、注意力、计算力、语言能力、抽象能力、延迟回忆、时空定向力，共30分，评分越低认知功能越差，具有灵敏性强特异性差的特点。（5）抑郁状态评估：使用HAMD-17评估PD患者的抑郁状态，其判定标准为：﹤8分无抑郁状态；8～20分可能有抑郁；﹥20分可能轻度或中度抑郁；﹥35分重度抑郁。（6）焦虑状态评估：使用HAMA评估PD患者的焦虑症状，其判定标准为：﹤4 山西医科大学硕士学位论文6分无焦虑状态；﹥7分可能有焦虑状态；﹥14分肯定有焦虑；﹥21分有明显焦虑﹥29分可能为严重焦虑。1.2.2手术过程STD-DBS组的患者均在磁共振成像的引导下行双侧SDN-DBS治疗。在局麻下安装立体定向框架，行薄层MRI扫描，通过ElektaSurgiPlan软件确定靶点，依照Schaltenbrand-Wahren大脑解剖图谱和冠状位影像，在轴位图像上直接定位STN的背侧部靶点，并计算靶点的坐标值。在冠状缝前2.5-3cm钻孔。垂直于双侧中线。在术中通过清华微电极记录系统记录STN神经元的电生理信号，从而帮助准确地定位目标。常规通过电刺激测试观察疗效和副作用。一旦获得满意的测试结果，将植入DBS电极（型号：L301）并修补钻孔。之后反复进行的电刺激实验以确保疗效和消除副作用，然后在全麻下，皮下植入引线和植入式脉冲发生器。术后1月，脉冲发生器开机，并设置下面的参数范围：电压：0-10V，步长0.1或0.05；脉宽：30-450μs，步长10；频率：2-250Hz。1.2.3术后开机及程控在STN-DBS术1月待患者脑水肿消退后，停服抗帕金森药物12小时，开启脑深部电刺激系统，检测植入电极所有触点的电流、电阻均在正常范围，调整脉冲发生器参数，观察PD患者运动症状的变化，达到症状控制最优，副作用最小时可持续刺激，之后定期随访。1.3统计分析使用SPSS19.0进行数据处理和统计分析，P＜0.05认为差异有统计学意义。神经心理量表评估得分用x±s表示，两组之间数据通过两独立样本的t检验分析，双侧STN-DBS组各时间点的数据处理用重复测量的方差分析，变量之间的相关性用Pearson关联系数。5 山西医科大学硕士学位论文2结果2.1人口学资料比较两组间年龄、性别、病程、受教育程度、H&Y分级、UPDRS-Ⅱ、UPDRS-Ⅲ无统计学意义（P>0.05），见表1。表1两组间人口学资料比较药物治疗组STN-DBS组P年龄65.94±6.6161.31±8.460.095性别6（男）/10（女）8（男）/8（女）0.476病程6.38±2.037.94±3.890.165受教育年限9.81±2.439.75±2.570.944H&Y分级3.50±0.803.53±0.900.918UPDRS-Ⅲoff40.67±2.6941.13±2.260.611on19.33±1.4519.40±1.550.904UPDRS-Ⅱoff29.60±5.0429.47±5.080.943on8.80±1.579.20±1.860.5292.2各时期两组间量表评估比较与对照组相比，STN-DBS组的HAMD和HAMA评分在术后1月、术后3月时有明显的改善（P＜0.05）；而两组间MMSE和MoCA评分差异无统计学意义（P＞0.05）；与术前1周相比，STN-DBS组HAMD和HAMA评分在术后1月、3月时均有明显的改善（P＜0.05），见表2。表2、各时期两组间评估量表的比较得分评估时间点项目分组术前1周术后1月术后3月MMSESTN-DBS组24.81±4.6124.06±4.8125.19±3.85药物治疗组22.81±4.7622.50±4.4122.13±4.72MoCASTN-DBS组20.69±4.3319.81±4.3419.44±5.35药物治疗组19.50±5.0719.56±5.0318.94±5.00HAMD-17STN-DBS组23.56±14.6011.94±6.16ab7.38±5.18ab药物治疗组18.75±4.2518.63±3.6118.94±4.09HAMASTN-DBS组22.13±6.1115.13±5.62ab8.00±6.76ab药物治疗组20.31±4.1120.56±3.7220.56±3.74注：a:与药物治疗组相比P﹤0.05；b:与术前相比P﹤0.056 山西医科大学硕士学位论文2.3各时间点STN-DBS组UPDRS-Ⅱ、UPDRS-Ⅲ和LED的改变与术前1周相比，UPDRS-Ⅲ和UPDRS-Ⅱ在术后1月、术后3月均有显著改善（P﹤0.05）；与术后1月相比，UPDRS-Ⅲ和UPDRS-Ⅱ在术后3月时仍有明显改变（P﹤0.05）。与术前相比，术后服用的多巴胺等效剂量显著减少（P﹤0.05），见表3。表3STN-DBS组运动症状和日常生活能力的改善术前1周术后1月术后3月UPDRS-Ⅲoff41.13±2.2635.27±2.46a21.13±2.75abon19.40±1.5515.60±1.59a13.47±1.30abUPDRS-Ⅱoff29.47±5.0812.33±1.95a8.87±1.64abon9.20±1.868.33±1.406.93±1.22aLED1120.30±280.06832.50±203.67a627.94±203.21a注：a:与术前相比，P﹤0.05;b:与术后1月相比，P﹤0.052.4各时期STN-DBS组认知功能和各认知域的变化与术前1周相比，MMSE和MoCA在术后1月、术后3月无明显改变（P＜0.05）,但在术后3月时延迟回忆较术前改善（P＜0.05），见表4。表4STN-DBS组各时期MMSE、MoCA各个亚域的变化项目术前术后1月术后3月MMSE总分24.81±4.6124.06±4.8125.19±3.85时间定向力4.31±0.874.06±1.064.37±0.71地点定向力4.8±0.404.8±0.544.6±0.61时刻记忆2.86±0.502.94±0.252.94±0.25计算力3.44±1.553.1±1.593.44±1.55b延迟回忆2.19±0.831.86±1.022.13±1.02语言能力6.50±1.906.31±1.897.00±1.46视空间0.69±0.480.63±0.500.63±0.50MoCA总分20.69±4.3319.81±4.3419.44±5.35视空间和执行能力2.25±1.292.12±1.312.25±1.29命名2.31±0.952.19±0.982.06±1.06注意力2.06±0.851.93±0.851.88±0.89计算力2.44±1.262.18±1.172.06±1.29语言能力1.62±0.811.56±0.891.37±1.02抽象能力0.88±0.810.87±0.810.81±0.75a延迟回忆1.69±1.492.06±1.732.56±1.46时空定向力5.81±0.405.69±0.605.44±0.73注：a:与术前比，P﹤0.05;b:与术后1月比，P﹤0.057 山西医科大学硕士学位论文2.5双侧STN-DBS组MMSE、MoCA、HAMA、HAMD-17与运动症状、日常生活能力之间的相关性分析STN-DBS组PD患者的MMSE评分、MoCA评分、HAMD-17评分、HAMA评分与其术前1周、术后1月、3月时的UPDRS-Ⅱoff评分、UPDRS-Ⅲoff评分均无相关性（P>0.05）。表5：STN-DBS组MMSE、MoCA、HAMA、HAMD与UPDRS-Ⅲ、UPDRS-Ⅱ之间的相关性相关系数评估时间项目术前术后1月术后3月UPDRS-ⅢoffMMSE-0.142(P=0.613)-0.051(P=0.856)-0.040(P=0.888)MoCA-0.039(P=0.892)-0.220(P=0.431)-0.028(P=0.922)HAMD-17-0.034(P=0.904)-0.159(P=0.571)0.128(P=0.650)HAMA-0.161(P=0.567)0.013(P=0.964)-0.189(P=0.500)UPDRS-ⅡoffMMSE-0.144(P=0.610)0.032(P=0.910)-0.100(P=0.722)MoCA0.342(P=0.213)0.248(P=0.373)0.078(P=0.782)HAMD-170.401(P=0.138)0.063(P=0.823)0.314(P=0.254)HAMA0.074(P=0.793)0.087(P=0.757)0.285(P=0.303)8 山西医科大学硕士学位论文3讨论帕金森病是一种累及中枢和周围神经系统的退行性疾病，发病机制尚不明确，研究提示血同型半胱氨酸可通过氧化应激等机制参与PD的发生发展[15]；临床表现除了典型的运动症状外，同时还伴随一些非运动症状：认知障碍、抑郁、焦虑等，这些非运动症状严重影响患者的生活质量[16]，双侧STN-DBS可以显著改善PD患者的运动症状及多巴胺相关的运动并发症[17]。但目前对于双侧STN-DBS治疗后，PD患者认知功能和抑郁、焦虑改变的研究结果之间差异较大，为此，在本研究中，我们动态观察双侧STN-DBS术前后PD患者的认知功能和抑郁、焦虑状态的变化。3.1双侧STN-DBS治疗对PD患者认知功能的影响研究显示双侧STN-DBS组和对照组患者MMSE和MoCA得分在术后1月、3月时有下降趋势，与对照组相比，双侧STN-DBS组MoCA评分的下降更为显著，但差异无统计学意义，提示在3个月时双侧STN-DBS对PD患者的认知功能无显著影[2][18][19]响；TatsuyaYamamoto和GyulaDemeter的研究结果与此相似，TrosterAI认为STN-DBS术后PD患者的认知功能是相对安全的，但会出现语言流畅性下降。与此[20]相反，SmedingHM的一项双侧STN-DBS患者与非手术治疗对照的研究发现36%的手术患者在术后1年后出现认知减退。双侧STN-DBS治疗后PD患者MoCA评分短期内下降的原因可能与以下因素相关：1）疾病本身进展：早期PD的神经病理学研究证实轻度认知功能损害与额叶纹状体通路上多巴胺能递质缺失、上行胆碱能通路损[21]害密切相关；2）DBS治疗的微损伤效应：有研究提示术中电极轨迹避免尾状核受[22]损，而更多地选择前外侧通路可避免损伤认知功能；3）刺激效应：DBS的介入可[23]能会影响皮质-基底节环路，改变基底节向额叶的输出，这一机制主要与语言流畅性减退相关。此外，本研究发现术后延迟回忆有所改善，但是有研究证实STN-DBS[24][25]术后延迟回忆并无改变或较术前减退，这些研究结果的差异可能与用于评估认知功能量表之间敏感性的差异、随访时间不同有关。3.2双侧STN-DBS治疗对PD患者抑郁状态的影响本研究证明：与对照组及术前相比，PD患者在接受双侧STN-DBS治疗后3月9 山西医科大学硕士学位论文[4]时抑郁症状可明显改善；与此类似，ElizabethL等证实STN-DBS可以改善中重度PD患者的抑郁症状，并且与运动症状的改善无关，而与睡眠质量和生活质量的改善相关。双侧STN-DBS术后患者抑郁情绪的改善可能与多方面的因素有关：1）双侧STN-DBS刺激改变大脑结构而影响患者情绪，DBS可以直接抑制STN的边缘亚区，[26]间接影响了皮质基底节环路，进而控制PD患者的抑郁症状；2）STN-DBS也可以通过影响其他的单胺能神经通路而调节PD患者的情绪，如含血清素的中缝核及含去[27]甲肾上腺素的蓝斑核；此外运动症状、睡眠质量及生活质量的改善、抗多巴胺药物的减少等因素也会影响PD患者的抑郁症状，但也有患者在STN-DBS术后出现可逆[26]的抑郁症状和自杀的报道，因此在术前、术后及调整刺激参数时均应对PD患者的抑郁症状进行评估。3.3双侧STN-DBS治疗对PD患者焦虑状态的影响此外，本研究显示：与对照组相比，PD患者在接受双侧STN-DBS治疗后3月[28]时焦虑症状可明显改善。与FabbriM等的研究结果相似；双侧STN-DBS治疗改善PD患者焦虑症状的原因可能是刺激的类苯丙胺样精神药物效应，这一效应与刺激丘脑内侧相关，与苍白球和纹状体的边缘系统、前额叶和扣带回皮质联系，模仿了左旋[29]多巴的抗精神病效应；但有研究提示焦虑症状的改善在持续到术后3月时会逐渐加重[30]，后期的恶化可能与刺激参数的改变有关，特别是增加电压和脉冲宽度，对STN[31]背侧亚区的刺激可以显著改善运动症状，但也会引起更多的负面情绪；因此在术前及术后调整刺激参数时均应评估患者的焦虑症状。3.4双侧STN-DBS治疗后PD患者抑郁、焦虑症状变化与运动症状、日常生活能力改善的相关性相关性分析提示双侧STN-DBS治疗后PD患者的抑郁、焦虑症状的改善与术后[4]相应时期的运动症状及日常生活能力改善并无相关性，这一研究结果与ElizabethL相似，这一结果提示抑郁、焦虑症状并不仅仅是运动障碍所引起的，而是与PD神经退行性病变进展相关的独立症状；有基础研究显示多巴胺耗竭的大鼠会表现出明显的焦虑行为，提示PD患者的抑郁、焦虑症状与中枢神经系统单胺类神经细胞缺失、多[32]巴胺能传递的异常相关。10 山西医科大学硕士学位论文3.5不足与展望不足：因随访时间较短，本研究仅探讨了双侧STN-DBS治疗后3月时认知功能、抑郁、焦虑症状的变化，需继续追踪随访，以观察双侧STN-DBS治疗对PD患者认知功能、抑郁、焦虑症状的长期影响；此外，本研究样本量有限，需进一步扩大样本含量，以减少因样本量较少引起的偏倚。展望：在本研究中通过MMSE、MoCA量表评估发现：在术后3月时PD患者的延迟回忆较术前改善，其他认知域无明显变化，在以后的研究中，可以采用评估特定认知域的神经心理量表对PD患者的各认知域做进一步评估；本研究仅探讨了双侧STN-DBS治疗对PD患者认知功能、抑郁、焦虑的影响，此后可以评估疼痛、睡眠障碍等其他非运动症状的变化，对PD患者非运动症状的变化进行更全面的研究。11 山西医科大学硕士学位论文4结论1.双侧STN-DBS治疗在术后1月及3月时尚不影响PD患者的总体认知功能，在术后3月时患者的延迟回忆较术前有所改善。2.双侧STN-DBS治疗在术后3月时可以显著改善PD患者的抑郁状态，且抑郁状态的改善与STN-DBS治疗后运动症状和日常生活能力的改善无关。3.双侧STN-DBS治疗在术后3月时可以显著改善PD患者的焦虑状态，且焦虑状态的改善与STN-DBS治疗后运动症状和日常生活能力的改善无关。12 山西医科大学硕士学位论文参考文献[1]DorseyER,ConstantinescuR,ThompsonJP,BiglanKM,HollowayRG,KieburtzK,MarshallFJ,RavinaBM,SchifittoG,SiderowfA,TannerCM.ProjectednumberofpeoplewithParkinsondiseaseinthemostpopulousnations,2005through2030[J].Neurology,2007.68(5):384-6.[2]DuncanGW,KhooTK,YarnallAJ,O'BrienJT,ColemanSY,BrooksDJ,BarkerRA,BurnDJ.Health-relatedqualityoflifeinearlyParkinson'sdisease:theimpactofnonmotorsymptoms[J].Movementdisorders:officialjournaloftheMovementDisorderSociety,2014.29(2):195-202.[3]BenabidAL,PollakP,GrossC,HoffmannD,BenazzouzA,GaoDM,LaurentA,GentilM,PerretJ.Acuteandlong-termeffectsofsubthalamicnucleusstimulationinParkinson'sdisease[J].Stereotacticandfunctionalneurosurgery,1994.62(1-4):76-84.[4]BenabidAL,ChabardesS,MitrofanisJ,PollakP.DeepbrainstimulationofthesubthalamicnucleusforthetreatmentofParkinson'sdisease[J].TheLancetNeurology,2009.8(1):67-81.[5]HalpernCH,RickJH,DanishSF,GrossmanM,BaltuchGH.CognitionfollowingbilateraldeepbrainstimulationsurgeryofthesubthalamicnucleusforParkinson'sdisease[J].Internationaljournalofgeriatricpsychiatry,2009.24(5):443-51.[6]FollettKA,WeaverFM,SternM,HurK,HarrisCL,LuoP,MarksWJ,Jr.,RothlindJ,SagherO,MoyC,PahwaR,BurchielK,HogarthP,LaiEC,DudaJE,HollowayK,SamiiA,HornS,BronsteinJM,StonerG,StarrPA,SimpsonR,BaltuchG,DeSallesA,HuangGD,RedaDJ.Pallidalversussubthalamicdeep-brainstimulationforParkinson'sdisease[J].TheNewEnglandjournalofmedicine,2010.362(22):2077-91.[7]KimHJ,JeonBS,PaekSH.NonmotorSymptomsandSubthalamicDeepBrainStimulationinParkinson'sDisease[J].Journalofmovementdisorders,2015.8(2):83-91.[8]WangJW,ZhangYQ,ZhangXH,WangYP,LiJP,LiYJ.CognitiveandPsychiatricEffectsofSTNversusGPiDeepBrainStimulationinParkinson'sDisease:AMeta-AnalysisofRandomizedControlledTrials[J].PLoSOne,2016.11(6):e0156721.[9]吴斌.丘脑底核脑深部电刺激对帕金森病认知功能的影响[J].中华神经科杂志,2014.9(47).[10]VoonV,KubuC,KrackP,HouetoJL,TrosterAI.Deepbrainstimulation:neuropsychologicalandneuropsychiatricissues[J].Movementdisorders:officialjournaloftheMovementDisorderSociety,2006.21Suppl14:S305-27.[11]梁晋川,胡小吾,周晓平,陈剑春,吴曦,郝斌,陈鑫,刘建民.帕金森病脑深部刺激治疗对认知和抑郁状态影响的队列研究[J].临床神经外科杂志,2013.(03):142-4+51.[12]ThoboisS,ArdouinC,LhommeeE,KlingerH,LagrangeC,XieJ,FraixV,CoelhoBragaMC,HassaniR,KistnerA,JuphardA,SeigneuretE,ChabardesS,MertensP,PoloG,ReilhacA,CostesN,LeBarsD,SavastaM,TremblayL,QuesadaJL,BossonJL,BenabidAL,BroussolleE,PollakP,KrackP.Non-motordopaminewithdrawalsyndromeaftersurgeryforParkinson's13 山西医科大学硕士学位论文disease:predictorsandunderlyingmesolimbicdenervation[J].Brain:ajournalofneurology,2010.133(Pt4):1111-27.[13]CoutoMI,MonteiroA,OliveiraA,LunetN,MassanoJ.DepressionandanxietyfollowingdeepbrainstimulationinParkinson'sdisease:systematicreviewandmeta-analysis[J].Actamedicaportuguesa,2014.27(3):372-82.[14]OkunMS,WuSS,FayadS,WardH,BowersD,RosadoC,BowenL,JacobsonC,ButsonC,FooteKD.AcuteandChronicMoodandApathyOutcomesfromarandomizedstudyofunilateralSTNandGPiDBS[J].PLoSOne,2014.9(12):e114140.[15]刘培茹.高同型半胱胺酸血症与帕金森病认知功能的相关性研究[J].国际神经病学神经外科学杂志,2016.(01):30-3.[16]Serrano-DuenasM,BravoR,MerchanT,SerranoM.FatigueinParkinson'sdisease:Metricpropertiesofthefatigueimpactscalefordailyuse(D-FIS),anditsimpactonqualityoflife[J].Clinicalneurologyandneurosurgery,2018.169:12-5.[17]MominS,MahlknechtP,GeorgievD,FoltynieT,ZrinzoL,HarizM,ZachariaA,LimousinP.ImpactofSubthalamicDeepBrainStimulationFrequencyonUpperLimbMotorFunctioninParkinson'sDisease[J].JournalofParkinson'sdisease,2018.[18]DemeterG,ValalikI,PajkossyP,SzollosiA,LukacsA,KemenyF,RacsmanyM.Theeffectofdeepbrainstimulationofthesubthalamicnucleusonexecutivefunctions:impairedverbalfluencyandintactupdating,planningandconflictresolutioninParkinson'sdisease[J].Neuroscienceletters,2017.647:72-7.[19]TrosterAI,JankovicJ,TagliatiM,PeichelD,OkunMS.NeuropsychologicaloutcomesfromconstantcurrentdeepbrainstimulationforParkinson'sdisease[J].Movementdisorders:officialjournaloftheMovementDisorderSociety,2017.32(3):433-40.[20]WilliamsAE,ArzolaGM,StruttAM,SimpsonR,JankovicJ,YorkMK.Cognitiveoutcomeandreliablechangeindicestwoyearsfollowingbilateralsubthalamicnucleusdeepbrainstimulation[J].Parkinsonism&relateddisorders,2011.17(5):321-7.[21]NarayananNS,RodnitzkyRL,UcEY.PrefrontaldopaminesignalingandcognitivesymptomsofParkinson'sdisease[J].Reviewsintheneurosciences,2013.24(3):267-78.[22]WittK,GranertO,DanielsC,VolkmannJ,FalkD,vanEimerenT,DeuschlG.RelationofleadtrajectoryandelectrodepositiontoneuropsychologicaloutcomesofsubthalamicneurostimulationinParkinson'sdisease:resultsfromarandomizedtrial[J].Brain:ajournalofneurology,2013.136(Pt7):2109-19.[23]ManesJL,ParkinsonAL,LarsonCR,GreenleeJD,EickhoffSB,CorcosDM,RobinDA.Connectivityofthesubthalamicnucleusandglobuspallidusparsinternatoregionswithinthespeechnetwork:ameta-analyticconnectivitystudy[J].Humanbrainmapping,2014.35(7):3499-516.14 山西医科大学硕士学位论文[24]TangV,ZhuCX,ChanD,LauC,ChanA,MokV,YeungJ,PoonWS.EvidenceofimprovedimmediateverbalmemoryanddiminishedcategoryfluencyfollowingSTN-DBSinChinese-CantonesepatientswithidiopathicParkinson'sdisease[J].Neurologicalsciences:officialjournaloftheItalianNeurologicalSocietyandoftheItalianSocietyofClinicalNeurophysiology,2015.36(8):1371-7.[25]HeoJH,LeeKM,PaekSH,KimMJ,LeeJY,KimJY,ChoSY,LimYH,KimMR,JeongSY,JeonBS.Theeffectsofbilateralsubthalamicnucleusdeepbrainstimulation(STNDBS)oncognitioninParkinsondisease[J].Journaloftheneurologicalsciences,2008.273(1-2):19-24.[26]SoulasT,GurruchagaJM,PalfiS,CesaroP,NguyenJP,FenelonG.AttemptedandcompletedsuicidesaftersubthalamicnucleusstimulationforParkinson'sdisease[J].Journalofneurology,neurosurgery,andpsychiatry,2008.79(8):952-4.[27]GallagherDA,SchragA.Psychosis,apathy,depressionandanxietyinParkinson'sdisease[J].Neurobiologyofdisease,2012.46(3):581-9.[28]FabbriM,CoelhoM,GuedesLC,RosaMM,AbreuD,GoncalvesN,AntoniniA,FerreiraJJ.Acuteresponseofnon-motorsymptomstosubthalamicdeepbrainstimulationinParkinson'sdisease[J].Parkinsonism&relateddisorders,2017.41:113-7.[29]FunkiewiezA,ArdouinC,KrackP,FraixV,VanBlercomN,XieJ,MoroE,BenabidAL,PollakP.AcutepsychotropiceffectsofbilateralsubthalamicnucleusstimulationandlevodopainParkinson'sdisease[J].Movementdisorders:officialjournaloftheMovementDisorderSociety,2003.18(5):524-30.[30]ChangC,LiN,WuY,GengN,GeS,WangJ,WangX,WangX.Associationsbetweenbilateralsubthalamicnucleusdeepbrainstimulation(STN-DBS)andanxietyinParkinson'sdiseasepatients:acontrolledstudy[J].TheJournalofneuropsychiatryandclinicalneurosciences,2012.24(3):316-25.[31]GreenhouseI,GouldS,HouserM,HicksG,GrossJ,AronAR.StimulationatdorsalandventralelectrodecontactstargetedatthesubthalamicnucleushasdifferenteffectsonmotorandemotionfunctionsinParkinson'sdisease[J].Neuropsychologia,2011.49(3):528-34.[32]EskowJaunarajsKL,Angoa-PerezM,KuhnDM,BishopC.PotentialmechanismsunderlyinganxietyanddepressioninParkinson'sdisease:consequencesofl-DOPAtreatment[J].Neuroscienceandbiobehavioralreviews,2011.35(3):556-64.15 山西医科大学硕士学位论文综述丘脑底核脑深部电刺激治疗对帕金森病患者认知功能和情绪影响的研究进展帕金森病是一种累及多个中枢和周围系统的神经退行性疾病[1]，其临床表现除了典型的运动症状外，同时还伴随一系列非运动症状：感觉障碍、睡眠障碍、精神障碍、自主神经功能障碍[2]，这些非运动症状亦严重影响患者的生活质量[3]；丘脑底核脑深部电刺激治疗可以显著改善PD患者的运动症状及多巴胺相关的运动并发症[4]，但临床医师却忽略了STN-DBS对PD非运动症状的影响，PD患者接受STN-DBS治疗后非运动症状可能因多巴胺能药物和刺激参数的变化、微损伤等因素而出现波动，本文拟对国内外STN-DBS治疗对PD患者认知功能、抑郁、焦虑影响的研究进展进行阐述，以期为完整的术前评估、预测术后进展及优化术后治疗提供参考。脑深部电刺激治疗脑深部电刺激(deepbrainstimulation，DBS)是通过立体定向方法进行精确定位，在脑内特定的靶点植入刺激电极进行高频电刺激，从而改变相应核团兴奋性，以达到改善帕金森病症状、控制癫痫发作、缓解疼痛等的一种神经外科新疗法[5]；20世纪50-70年代，脑深部电刺激治疗出现，并用于治疗慢性疼痛[6]，1998年我国首例脑深部电刺激治疗帕金森病的手术在北京天坛医院神经外科完成。数十年间，DBS治疗已在我国快速进展，成为帕金森病外科治疗的有效手段；相比于传统的核团损毁术，DBS治疗具有手术安全、并发症少、可调控等优点[7]。DBS治疗PD的靶点主要包括：丘脑底核(STN)、苍白球内侧核(internalpartoftheglobuspallidum，GPi)以及脚桥核(pedunculopontinenucleus，PPN)，与GPi相比，STN具有明显改善运动迟缓、减少左旋多巴胺药量的优点，因此，多数学者选择STN作为治疗PD的首选靶点；STN是基底神经节运动传导通路的中继核团,它直接接受来自大脑皮层和丘脑旁正中核的兴奋性刺激（谷氨酰胺），并向苍白球内侧部、苍白球外侧部、黑质网状部和致密部、脑桥核发放兴奋性冲动。同时它还接受来自苍白球外侧部的抑制性（GABA-氨基丁酸）冲动，及来自脑桥核（谷氨酰胺和胆碱能）和黑质致密部的调节信号。丘脑底核可以分为三部分：背外侧运动亚区（与初级运动皮质、苍白球内侧部、苍白球外侧部相联系）、腹内侧联合亚区（通过黑质致密部与额叶视区和动眼神经和认知中心联系）、16 山西医科大学硕士学位论文中间边缘亚区（与扣带回皮质和腹侧苍白球联系）；这些区域的输入输出环路提供了独立的运动、认知和边缘环路的控制通路[11]。DBS治疗可能通过影响神经元电活动[8]、改变递质水平[9]、及神经重塑[10]等机制显著改善PD患者的运动症状，但同时影响了PD患者的非运动症状。现就STN-DBS对PD患者认知功能、抑郁、焦虑的影响做一综述。STN-DBS治疗对抑郁的影响在帕金森病的非运动症状中，抑郁是对患者健康相关的生活质量影响最大的一个因素[12-14]，有30%-40%的帕金森患者合并抑郁症状[13,15]。并且抑郁症状常出现在运动症状之前，有10-15%的患者在诊断为帕金森病时早已诊断为抑郁症[12,15,16]，所以抑郁症状不能简单解释为对一个慢性疾病诊断的反应，亦不是使用抗帕金森病药物治疗所引起的[17]。PD患者的抑郁症状可能与中枢神经系统单胺类神经细胞功能异常有关[18]。多巴胺不足状态可能引起抑郁症状[19]，一项研究提示：在终止多巴胺激动剂治疗后，通过[11C]-雷氯必利PET发现在中脑缘的D2/D3受体密度的表型发生了变化，而在恢复多巴胺激动治疗后抑郁症状逐渐改善[20]。在PD中去甲肾上腺素和血清素激活细胞的功能异常和丢失可能先于黑质致密部损害[19]。目前对于STN-DBS治疗后PD患者抑郁症状影响的研究并不统一，抑郁症状的改善和急性加重均有报道。ElizabethL.Birchall等[21]的一项包含50位PD患者的研究显示中重度特发性PD患者在接受单侧STN-DBS治疗后，抑郁症状的改善可以持续2年；相比之下，年龄、性别相匹配的未接受DBS治疗的PD患者在6个月时抑郁症状并无明显改善；Funkiewiez等[22]也证实行双侧STNDBS后随访3年患者的抑郁症状依旧有改善。这可能是STN-DBS刺激改变大脑结构而影响患者情绪，特别是与影响到STN的边缘亚区相关[23]。早期有过行DBS术后自杀的病例报道，有一项包含数个研究的meta分析显示在1398位接受STN-DBS治疗的患者中有8%在术后出现抑郁症状[24]。一项评估DBS术后自杀意念和行为的随机对照研究发现术后6月时，与GPi组（0.7%）相比，STN-DBS组有1.5%患者出现自杀意念，在术后2年时两组间并无差异，这可能与多巴胺能药物的急剧减少有关而并非STN-DBS直接刺激效应所引起[25]。STN-DBS治疗对焦虑的影响流行病学研究显示有5-69%的PD患者会合并焦虑症状[26]，在许多病例中，焦虑症状常先与抑郁症状出现或与抑郁症状相伴存在，而焦虑症状在出现明显的临床表现17 山西医科大学硕士学位论文前并不易被察觉，因此即便抑郁症状得以治疗，焦虑症状往往却被忽视[27]。PD患者焦虑症状的出现可能与多巴胺能传递的异常相关[28]。例如，PD患者常见的社交恐惧症与多巴胺能介质和DA受体活性被持续抑制相关[29]。同时，一些研究指出左腹侧纹状体的DA转运蛋白与抑郁和焦虑症状相关[28]，此外，多巴胺耗竭的大鼠会表现出明显的焦虑行为[30]，并指出不管是在PD患者还是临床前期的PD动物模型中都可以发现即便是黑质的DA能神经元丢失70%,典型的运动症状出现前，焦虑症状早已存在。因此焦虑症状对多巴胺的耗竭可能更敏感。目前对与STN-DBS后PD患者焦虑症状改变的研究显示焦虑症状在初期会有改善，而后期逐渐加重。对比31例双侧STN-DBS患者和31例优化药物患者，在术前1月、术后数个时间点进行评估，发现在DBS术后1周和1月有明显的改善，但在术后3个月出现加重[31]。最初的改善可能与运动功能的提高有关，后期的恶化可能与刺激参数的改变有关，特别是电压和脉冲宽度，影响了电流强度及边缘电路。然而，最近一项单侧或双侧STN或GPi-DBS的随机研究通过HAMA评估发现在术后2、4、6、12月时焦虑症状较基线时加重，在术后4个月时单侧STN-DBS组的焦虑症状明显加重，但是在1年后出现整体改善[32]。研究提示早期焦虑症状的加重，可能与多巴胺依赖治疗戒断有关，因此术后早期减药应缓慢慎重进行，减药策略包括：加大两次剂量之间的时间间隔，停用恩他卡朋或金刚烷胺、减少总剂量（左旋多巴和/或激动剂），并且临床医生应每月对焦虑症状进行评估，特别是减药之后。而在术后1年时，多巴胺等效剂量和焦虑症状的改善具有正相关性。STN-DBS治疗对认知功能的影响认知障碍可以发生于帕金森的任何时期，研究显示认知功能正常的PD患者的在6年内有将近50%的患者进展为认知损害，而新发的轻度认知损害的PD患者在5年内将会进展为痴呆[33]。多种神经病理和神经化学改变参与了帕金森病认知障碍的发生，神经病理改变包括：路易小体相关的病理改变和阿尔茨海默病样病理改变，且帕金森病痴呆的发展与大脑皮质Aβ沉积密切相关[34]。神经生化改变包括：额叶⁃纹状体通路多巴胺缺失[35]、上行胆碱能通路损害[36]、去甲肾上腺素和5-羟色胺能神经元缺失[37]。在认知减退过程中MCI和DBS的相互关系并不明确，DBS干预后的认知改变是多样化的，可能与疾病进程[38]、药物副作用、和微损害有关[39]。Willams等[4]的一项大型随机前瞻性研究证实在随访1年后，与优化的药物治疗组相比，DBS手术组的认知功能并没有明显的下降。但是2014年一项前瞻性研究显示在行双侧18 山西医科大学硕士学位论文STN-DBS术后随访7年，患者总体认知功能下降，较高的左旋多巴等效剂量是STN-DBS术后总体认知功能快速减退的预测因素，而术前PD-MCI是STN-DBS术后痴呆发生的危险因素之一，术前皮质纹状体通路异常与STN-DBS术后总体认知功能下降和痴呆的发生相关[40]。具体的认知功能改变包括执行功能异常、语言流畅性、轻度记忆力减退。执行功能：Han-JoonKim[40]的研究提示在双侧STN-DBS术后随访7年患者执行功能减退；在术后的急性期，接受STN-DBS治疗的非痴呆患者的决策制定能力减退[41]，同时术前执行能力受损是痴呆的预测因素之一[40]。但EhlenF等[42]的一项病例对照研究发现执行功能并没有明显改变。语言流畅性：STN-DBS对语言流畅性的影响是不利的，这可能要归因于刺激效应、疾病进程、微损伤效应。通过任务转化模式的fMRI的研究证实语言流畅性与左侧枕颞叶腹侧、左侧额叶和顶叶皮质、左侧尾状核和双侧丘脑的正常活动相关[43]，这可能暗示沿着各种通路的损害与语言流畅性受损相关。另有研究提示优势半球侧的STN-DBS较双侧STN-DBS更易引起语言流畅性的明显下降[44]。一项历时1年的病例对照研究发现15%的DBS患者仅出现音素流畅性的渐退[40]。另一项历时2年的类似研究发现DBS组（26%）较对照组（11%）出现更明显的字母流畅性减退，两组共有30%的患者出现分类流畅性的减退[45]。记忆：STN-DBS可引起轻度的记忆力减退；MikosA[46]的一项随机对照研究发现在术后16月时PD患者出现单词表回忆能力下降；另一项19例双侧STN-DBS患者和18例药物治疗的PD对照研究显示：通过简易版的视觉记忆测试发现有50%的DBS患者在术后2年随访时出现非语言性记忆力减退，这一比例高于药物治疗组的20%[45]。与此相一致，在STN-DBS组中术前认知功能正常或MCI者，在术后9个月时约有20%的非-MCI患者转变为遗忘型MCI，列表记忆能力是这一改变的强预测因素[47]。综上所述，STN-DBS治疗后，PD患者认知功能、神经精神症状的改变受术前（注意力损害、较高的多巴胺等效计量）、术中（手术电极轨迹）、术后（刺激参数，电极位置，药物改变）多种因素的影响，尽管DBS治疗后会出现认知功能减退、焦虑症状加重，但DBS术带来的运动症状的改善的获益远大于此，因此，术前的神经心理学量表评估、术后对神经精神症状的监测及优化的药物治疗显得尤为重要。19 山西医科大学硕士学位论文参考文献[1]BraakH,DelTrediciK.InvitedArticle:NervoussystempathologyinsporadicParkinsondisease[J].Neurology,2008.70(20):1916-25.[2]ChaudhuriKR,OdinP.Thechallengeofnon-motorsymptomsinParkinson'sdisease[J].Progressinbrainresearch,2010.184:325-41.[3]QinZ,ZhangL,SunF,FangX,MengC,TannerC,ChanP.HealthrelatedqualityoflifeinearlyParkinson'sdisease:impactofmotorandnon-motorsymptoms,resultsfromChineselevodopaexposedcohort[J].Parkinsonism&relateddisorders,2009.15(10):767-71.[4]WilliamsA,GillS,VarmaT,JenkinsonC,QuinnN,MitchellR,ScottR,IvesN,RickC,DanielsJ,PatelS,WheatleyK.DeepbrainstimulationplusbestmedicaltherapyversusbestmedicaltherapyaloneforadvancedParkinson'sdisease(PDSURGtrial):arandomised,open-labeltrial[J].TheLancetNeurology,2010.9(6):581-91.[5]李智敏,王任直.脑深部电刺激治疗帕金森病的机制研究进展[J].中华神经外科疾病研究杂志,2017.(06):566-9.[6]HosobuchiY,AdamsJE,RutkinB.Chronicthalamicstimulationforthecontroloffacialanesthesiadolorosa[J].Archivesofneurology,1973.29(3):158-61.[7]SchwalbJM,HamaniC.Thehistoryandfutureofdeepbrainstimulation[J].Neurotherapeutics:thejournaloftheAmericanSocietyforExperimentalNeuroTherapeutics,2008.5(1):3-13.[8]LozanoAM,DostrovskyJ,ChenR,AshbyP.DeepbrainstimulationforParkinson'sdisease:disruptingthedisruption[J].TheLancetNeurology,2002.1(4):225-31.[9]HeZ,JiangY,XuH,JiangH,JiaW,SunP,XieJ.Highfrequencystimulationofsubthalamicnucleusresultsinbehavioralrecoverybyincreasingstriataldopaminereleasein6-hydroxydopaminelesionedrat[J].Behaviouralbrainresearch,2014.263:108-14.[10]vanHarteveltTJ,CabralJ,DecoG,MollerA,GreenAL,AzizTZ,KringelbachML.Neuralplasticityinhumanbrainconnectivity:theeffectsoflongtermdeepbrainstimulationofthesubthalamicnucleusinParkinson'sdisease[J].PLoSOne,2014.9(1):e86496.[11]BenarrochEE.Subthalamicnucleusanditsconnections:Anatomicsubstrateforthenetworkeffectsofdeepbrainstimulation[J].Neurology,2008.70(21):1991-5.[12]DuncanGW,KhooTK,YarnallAJ,O'BrienJT,ColemanSY,BrooksDJ,BarkerRA,BurnDJ.Health-relatedqualityoflifeinearlyParkinson'sdisease:theimpactofnonmotorsymptoms[J].Movementdisorders:officialjournaloftheMovementDisorderSociety,2014.29(2):195-202.[13]SchragA.QualityoflifeanddepressioninParkinson'sdisease[J].Journaloftheneurologicalsciences,2006.248(1-2):151-7.[14]NaismithSL,HickieIB,LewisSJ.TheroleofmilddepressioninsleepdisturbanceandqualityoflifeinParkinson'sdisease[J].TheJournalofneuropsychiatryandclinicalneurosciences,2010.22(4):384-9.20 山西医科大学硕士学位论文[15]AarslandD,PahlhagenS,BallardCG,EhrtU,SvenningssonP.DepressioninParkinsondisease--epidemiology,mechanismsandmanagement[J].NaturereviewsNeurology,2011.8(1):35-47.[16]delaRivaP,SmithK,XieSX,WeintraubD.CourseofpsychiatricsymptomsandglobalcognitioninearlyParkinsondisease[J].Neurology,2014.83(12):1096-103.[17]NilssonFM,KessingLV,SorensenTM,AndersenPK,BolwigTG.MajordepressivedisorderinParkinson'sdisease:aregister-basedstudy[J].ActapsychiatricaScandinavica,2002.106(3):202-11.[18]EskowJaunarajsKL,Angoa-PerezM,KuhnDM,BishopC.PotentialmechanismsunderlyinganxietyanddepressioninParkinson'sdisease:consequencesofl-DOPAtreatment[J].Neuroscienceandbiobehavioralreviews,2011.35(3):556-64.[19]BraakH,GhebremedhinE,RubU,BratzkeH,DelTrediciK.StagesinthedevelopmentofParkinson'sdisease-relatedpathology[J].Cellandtissueresearch,2004.318(1):121-34.[20]ThoboisS,ArdouinC,LhommeeE,KlingerH,LagrangeC,XieJ,FraixV,CoelhoBragaMC,HassaniR,KistnerA,JuphardA,SeigneuretE,ChabardesS,MertensP,PoloG,ReilhacA,CostesN,LeBarsD,SavastaM,TremblayL,QuesadaJL,BossonJL,BenabidAL,BroussolleE,PollakP,KrackP.Non-motordopaminewithdrawalsyndromeaftersurgeryforParkinson'sdisease:predictorsandunderlyingmesolimbicdenervation[J].Brain:ajournalofneurology,2010.133(Pt4):1111-27.[21]BirchallEL,WalkerHC,CutterG,GuthrieS,JoopA,MemonRA,WattsRL,StandaertDG,AmaraAW.TheeffectofunilateralsubthalamicnucleusdeepbrainstimulationondepressioninParkinson'sdisease[J].BrainStimul,2017.10(3):651-6.[22]FunkiewiezA,ArdouinC,CaputoE,KrackP,FraixV,KlingerH,ChabardesS,FooteK,BenabidAL,PollakP.Longtermeffectsofbilateralsubthalamicnucleusstimulationoncognitivefunction,mood,andbehaviourinParkinson'sdisease[J].Journalofneurology,neurosurgery,andpsychiatry,2004.75(6):834-9.[23]KimHJ,JeonBS,PaekSH.NonmotorSymptomsandSubthalamicDeepBrainStimulationinParkinson'sDisease[J].Journalofmovementdisorders,2015.8(2):83-91.[24]TemelY,KesselsA,TanS,TopdagA,BoonP,Visser-VandewalleV.BehaviouralchangesafterbilateralsubthalamicstimulationinadvancedParkinsondisease:asystematicreview[J].Parkinsonism&relateddisorders,2006.12(5):265-72.[25]WeintraubD,DudaJE,CarlsonK,LuoP,SagherO,SternM,FollettKA,RedaD,WeaverFM.SuicideideationandbehavioursafterSTNandGPiDBSsurgeryforParkinson'sdisease:resultsfromarandomised,controlledtrial[J].Journalofneurology,neurosurgery,andpsychiatry,2013.84(10):1113-8.[26]LeentjensAF,DujardinK,MarshL,Martinez-MartinP,RichardIH,StarksteinSE.SymptomatologyandmarkersofanxietydisordersinParkinson'sdisease:across-sectional21 山西医科大学硕士学位论文study[J].Movementdisorders:officialjournaloftheMovementDisorderSociety,2011.26(3):484-92.[27]MarshL.NeuropsychiatricaspectsofParkinson'sdisease[J].Psychosomatics,2000.41(1):15-23.[28]RemyP,DoderM,LeesA,TurjanskiN,BrooksD.DepressioninParkinson'sdisease:lossofdopamineandnoradrenalineinnervationinthelimbicsystem[J].Brain:ajournalofneurology,2005.128(Pt6):1314-22.[29]SteinDJ,WestenbergHG,LiebowitzMR.Socialanxietydisorderandgeneralizedanxietydisorder:serotonergicanddopaminergicneurocircuitry[J].TheJournalofclinicalpsychiatry,2002.63Suppl6:12-9.[30]EskowJaunarajsKL,DupreKB,OstockCY,ButtonT,DeakT,BishopC.BehavioralandneurochemicaleffectsofchronicL-DOPAtreatmentonnonmotorsequelaeinthehemiparkinsonianrat[J].Behaviouralpharmacology,2010.21(7):627-37.[31]ChangC,LiN,WuY,GengN,GeS,WangJ,WangX,WangX.Associationsbetweenbilateralsubthalamicnucleusdeepbrainstimulation(STN-DBS)andanxietyinParkinson'sdiseasepatients:acontrolledstudy[J].TheJournalofneuropsychiatryandclinicalneurosciences,2012.24(3):316-25.[32]OkunMS,WuSS,FayadS,WardH,BowersD,RosadoC,BowenL,JacobsonC,ButsonC,FooteKD.AcuteandChronicMoodandApathyOutcomesfromarandomizedstudyofunilateralSTNandGPiDBS[J].PLoSOne,2014.9(12):e114140.[33]PigottK,RickJ,XieSX,HurtigH,Chen-PlotkinA,DudaJE,MorleyJF,ChahineLM,DahodwalaN,AkhtarRS,SiderowfA,TrojanowskiJQ,WeintraubD.LongitudinalstudyofnormalcognitioninParkinsondisease[J].Neurology,2015.85(15):1276-82.[34]AuWL,ZhouJ,PalmesP,SitohYY,TanLC,RajapakseJC.Levodopaandthefeedbackprocessonset-shiftinginParkinson'sdisease[J].Humanbrainmapping,2012.33(1):27-39.[35]BruckA,PortinR,LindellA,LaihinenA,BergmanJ,HaaparantaM,SolinO,RinneJO.PositronemissiontomographyshowsthatimpairedfrontallobefunctioninginParkinson'sdiseaseisrelatedtodopaminergichypofunctioninthecaudatenucleus[J].Neuroscienceletters,2001.311(2):81-4.[36]GratwickeJ,KahanJ,ZrinzoL,HarizM,LimousinP,FoltynieT,JahanshahiM.ThenucleusbasalisofMeynert:anewtargetfordeepbrainstimulationindementia?[J].Neuroscienceandbiobehavioralreviews,2013.37(10Pt2):2676-88.[37]BerridgeCW,WaterhouseBD.Thelocuscoeruleus-noradrenergicsystem:modulationofbehavioralstateandstate-dependentcognitiveprocesses[J].BrainresearchBrainresearchreviews,2003.42(1):33-84.[38]BroenM,DuitsA,Visser-VandewalleV,TemelY,WinogrodzkaA.ImpulsecontrolandrelateddisordersinParkinson'sdiseasepatientstreatedwithbilateralsubthalamicnucleusstimulation:areview[J].Parkinsonism&relateddisorders,2011.17(6):413-7.22 山西医科大学硕士学位论文[39]WittK,GranertO,DanielsC,VolkmannJ,FalkD,vanEimerenT,DeuschlG.RelationofleadtrajectoryandelectrodepositiontoneuropsychologicaloutcomesofsubthalamicneurostimulationinParkinson'sdisease:resultsfromarandomizedtrial[J].Brain:ajournalofneurology,2013.136(Pt7):2109-19.[40]KimHJ,JeonBS,PaekSH,LeeKM,KimJY,LeeJY,KimHJ,YunJY,KimYE,YangHJ,EhmG.Long-termcognitiveoutcomeofbilateralsubthalamicdeepbrainstimulationinParkinson'sdisease[J].Journalofneurology,2014.261(6):1090-6.[41]OyamaG,ShimoY,NatoriS,NakajimaM,IshiiH,AraiH,HattoriN.Acuteeffectsofbilateralsubthalamicstimulationondecision-makinginParkinson'sdisease[J].Parkinsonism&relateddisorders,2011.17(3):189-93.[42]EhlenF,KrugelLK,VonbergI,SchoeneckerT,KuhnAA,KlostermannF.Intactlexiconrunningslowly--prolongedresponselatenciesinpatientswithsubthalamicDBSandverbalfluencydeficits[J].PLoSOne,2013.8(11):e79247.[43]BirnRM,KenworthyL,CaseL,CaravellaR,JonesTB,BandettiniPA,MartinA.Neuralsystemssupportinglexicalsearchguidedbyletterandsemanticcategorycues:aself-pacedovertresponsefMRIstudyofverbalfluency[J].NeuroImage,2010.49(1):1099-107.[44]SjobergRL,LidmanE,HaggstromB,HarizMI,LinderJ,FredricksA,BlomstedtP.Verbalfluencyinpatientsreceivingbilateralversusleft-sideddeepbrainstimulationofthesubthalamicnucleusforParkinson'sdisease[J].JournaloftheInternationalNeuropsychologicalSociety:JINS,2012.18(3):606-11.[45]WilliamsAE,ArzolaGM,StruttAM,SimpsonR,JankovicJ,YorkMK.Cognitiveoutcomeandreliablechangeindicestwoyearsfollowingbilateralsubthalamicnucleusdeepbrainstimulation[J].Parkinsonism&relateddisorders,2011.17(5):321-7.[46]MikosA,ZahodneL,OkunMS,FooteK,BowersD.CognitivedeclinesafterunilateraldeepbrainstimulationsurgeryinParkinson'sdisease:acontrolledstudyusingReliableChange,partII[J].TheClinicalneuropsychologist,2010.24(2):235-45.[47]YaguezL,CostelloA,MoriartyJ,HulseN,SelwayR,CloughC,SamuelM,AshkanK.CognitivepredictorsofcognitivechangefollowingbilateralsubthalamicnucleusdeepbrainstimulationinParkinson'sdisease[J].Journalofclinicalneuroscience:officialjournaloftheNeurosurgicalSocietyofAustralasia,2014.21(3):445-50.23 山西医科大学硕士学位论文致谢日月如梭，我即将结束欢愉、纯净的学生生涯，迈入纷繁复杂的社会；回首往昔，我已从一个懵懂青涩的少年成长为成熟大方的青年，这与老师的谆谆教诲、同学的热情帮助、家人的无私奉献密不可分。衷心地感谢我的恩师韩彦青老师，三年来，恩师在学习、工作、科研等多个方面给予了我莫大的指导和帮助；在学习中，韩老师教导我应带着问题学习、及时总结；在工作中，以韩老师高超的医术、高尚的医德、敏捷的思维作为我学习的楷模，不断进取。在科研中，韩老师组织小组文献学习，帮助我们提高科研能力。衷心地感谢山西省人民医院的马久红老师对我课题的支持，马老师为我的课题提供了主要的受试对象，在他的帮助下，我才可以不断地收集及随访患者，为课题的顺利进行保驾护航。衷心地感谢山西医科大学第二医院神经内科的各位老师、师兄、师姐及全体医护人员对我在临床工作中的监督与指导。感谢王敏、姜晓萌、杨倩师姐、范志荣师兄、张美清师姐及我的同门左美美在生活及学习、工作中对我的鼓励、帮助、支持。衷心地感谢我的父母！没有雨露，就没有五谷丰登；没有水源，就没有生命；没有你们的关怀，就没有我的成长。你们的无私奉献是我不断进取的坚强后盾，在以后的日子里，希望我可以成长为为你们遮风挡雨的大树。衷心地感谢各位专家、教授对我的论文进行审阅，提出宝贵意见！向所有鼓励、支持过我的朋友们表示由衷的感谢！24 山西医科大学硕士学位论文在学期间承担/参与的科研课题与研究成果承担/参与的科研课题[1]无。研究成果[1]脑深部电刺激治疗对帕金森病患者认知功能和抑郁、焦虑的影响，被《中华医学会神经病学分会第十一届全国帕金森病及运动障碍学术会议》录用为书面交流论文；投稿国际神经病学神经外科学杂志，已录用。25 山西医科大学硕士学位论文个人简历黄星星，女，1992年9月1日出生，汉族，甘肃省定西市人。2010年9月考入山西医科大学大学汾阳学院临床医学系临床医学专业，2015年7月本科毕业并获得医学学士学位。2015年9月考入山西医科大学第二临床医学院二系神经病学专业，攻读硕士研究生。26