帕金森病患者快速眼动睡眠期行为障碍与不同领域认知功能障碍的相关性分析

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学校代码：１０２８５学号：２０１３５２３３０３６裹１牡考ＳＯＯＣＨＯＷＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ．－ｊＷｌｉｌｌｗＨＵ＾Ｋｉｉｐ帕金森病患者快速眼动睡眠期行为障碍与不同领域认知功能障碍的相关性分析ＲａｉｄＥｅＭｏｖｅｍｅｎｔＳｌｅｅＢｅｈａｖｉｏｒＤｉｓｏｒｄｅｒＳｍｔｏｍｓｐｙｐｙｐ’ＣｏｒｒｅｌａｔｅｗｉｔｈＤｏｍａｉｎｓｏｆＣｏｇｎｉｔｉｖｅＩｍａｉｒｍｅｎｔｉｎＰａｒｋｉｎｓｏ打ｓＤｉｓｅａｓｅｐ＇研究生姓名张金茹指导教师姓名刘春风：专业名称神经病学研究方向帕金森病‘一‘－所在院部苏州大学脚属第二医院论文提交日期２０１６年５月 帕金森病患者快速眼动睡眠期行为障碍与不同领域认知功能障碍的相关性分析中文摘要I 帕金森病患者快速眼动睡眠期行为障碍与不同领域认知功能障碍的相关性分析中文摘要I 帕金森病患者快速眼动睡眠期行为障碍与不同领域认知功能障碍的相关性分析中文摘要帕金森病患者快速眼动睡眠期行为障碍与不同领域认知功能障碍的相关性分析中文摘要目的：探讨伴快速眼动睡眠期行为障碍（RapidEyeMovementSleepBehaviorDisorder,RBD）的帕金森病（Parkinson’sdisease,PD）患者不同领域认知功能障碍的特点。方法：对纳入本研究的PD患者及原发性RBD（idiopathicRBD,iRBD）患者进行全面的病史采集和评估，同时纳入无认知功能障碍的正常人作为对照组。根据是否伴有RBD,将PD患者分为PD不伴RBD（PD-RBD）组和PD伴RBD（PD+RBD）组。采用2011年MovementDisorderSociety(MDS)提出的MCI的诊断标准进行注意和工作记忆、执行功能、语言、记忆功能、视空间功能五个认知领域的神经心理学评估。比较PD-RBD组、PD+RBD组、iRBD组、正常组（healthycontrols,HC）之间不同认知功能领域的差异。对所有PD患者的认知功能进行分析，得出PD患者发生MCI（PD-MCI）的危险因素。评估PD患者RBD临床症状严重程度，分析其与认知功能障碍之间的相关关系。结果：对PD-RBD组（n=42）、PD+RBD组（n=32）、iRBD组（n=15）、HC组（n=36）四组的年龄、性别、教育水平进行校正，并对PD-RBD组、PD+RBD组的PD病程、Hoehn-Yahr(H-Y)分期及帕金森病统一评分量表（UnifiedParkinson’sDiseaseRatingScale,UPDRS）III部分评分进行校正。1.与PD-RBD组相比，PD+RBD组在运动及非运动症状方面仅在嗅觉减退（48%vs.75%,P=0.017）及日间嗜睡[5.00(1.00-7.00)vs.6.00(4.00-12.00),P=0.035]方面更为严重，而在强直/震颤类型、中轴/四肢症状及便秘、焦虑、抑郁等症状方面差异无统计学意义。2.在认知功能方面，四组MCI的发病率分别为33%,63%,33%,and8%。PD-RBD组患者与PD+RBD组患者相比，在蒙特利尔认知评价量表（MontrealCognitiveAssessment,MOCA）、连线测试A（TrailMakingTest-A,TMT-A）-时间、连线测试B（TrailMakingTest-B，TMT-B）-时间及错误数、数字符号测验（SymbolDigitModalitiesTest,SDMT）、听觉语言学I 中文摘要帕金森病患者快速眼动睡眠期行为障碍与不同领域认知功能障碍的相关性分析习测验延迟记忆（AuditoryVerbalLearningTest,AVLTdelayedrecall）、复杂图形量表回忆部分（RecallofRey-Osterriethcomplexfigure,Rey-Ofigure）得分均有统计学差异（均P<0.05）。3.RBD是发生PD-MCI的独立的影响因素（oddsratio=5.204,P=0.018）。4.在相关分析中，快速眼动睡眠期行为障碍量表（RBDScreeningQuestionnaire,RBDSQ）及快速眼动睡眠期行为障碍问卷香港版（RBDQuestionnaire-HongKong，RBD-HK）得分均与TMT-B错误数及AVLT延迟记忆相关，另外，RBD-HK还与Rey-Ofigure回忆部分呈正相关。结论：PD+RBD患者嗅觉减退及日间嗜睡的症状较PD-RBD患者严重；PD-RBD患者存在执行、注意和视空间功能的损伤，PD+RBD患者除以上认知领域损伤外，也存在记忆功能障碍。PD患者执行功能和延迟记忆功能障碍与其RBD症状的严重程度相关。关键词：快速眼动睡眠期行为障碍；帕金森病；认知功能障碍作者：张金茹指导教师：刘春风II 帕金森病患者快速眼动睡眠期行为障碍与不同领域认知功能障碍的相关性分析英文摘要RapidEyeMovementSleepBehaviorDisorderSymptomsCorrelatewithDomainsofCognitiveImpairmentinParkinson’sDiseaseAbstractObjectives:ToinvestigatethedomainsofcognitiveimpairmentinpatientswithParkinson’sdisease(PD)andrapideyemovement(REM)sleepbehaviordisorder(RBD).ToexploretheriskfactorsforPD-mildcognitiveimpairment(PD-MCI)andtherelationshipbetweenclinicalRBDseverityandcognitiveimpairmentindifferentdomainsinPD.Methods:Werecruited125subjects,including74PDpatients(PDwithoutRBD(PD-RBD,n=42)andPDwithRBD(PD+RBD;n=32)),15iRBDpatients,and36age-,sex-,andeducationlevel-matchedHCsubjectsfromtheDepartmentofNeurologyfromFebruary2014toMay2015intheSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity.Weobtainedtheinformationofbasicdemographics,motorandnon-motormanifestationsfromallthesubjects.Allparticipantsunderwentabatteryofneuropsychologicalassessment,includingattentionandworkingmemory,executivefunction,memory,languageandvisuospatialfunction.WepaidparticularattentiontoaccesstheseverityofRBDbytheRBDQuestionnaire-HongKong(RBDQ-HK)andRBDScreeningQuestionnaire(RBDSQ).Throughthecorrelationanalysis,weexaminedassociationsbetweenclinicalseverityofRBDsymptomsandcognitiveimpairment.Results:ComparedtoPD-RBDpatients,PD+RBDsubjectsweremorelikelytohaveolfactorydysfunctionandhigherEpworthSleepinessScalescores(P<0.05).Duringneuropsychologicaltesting,PD+RBDpatientsperformedworseinsomedomains,includingdelayedmemoryfunction,especially.TheMCIrateswererespectively33%,63%,33%,and8%inPD-RBD,PD+RBD,iRBD,andHCgroups.RBDwasoneoftheriskfactorsforexplainingthePD-MCIvariance(oddsratio=5.204,P=0.018).Duringcorrelationanalysis,higherRBDScreeningQuestionnaireandRBDQuestionnaire-HongKong(RBD-HK)scoreswereassociatedwithpoorerperformanceontheTrailMakingIII 英文摘要帕金森病患者快速眼动睡眠期行为障碍与不同领域认知功能障碍的相关性分析Test-B(errors)andAuditoryVerbalLearningTest(delayedrecall)significantly.Inaddition,higherRBD-HKscoreswerealsoassociatedwithRey-Osterriethcomplexfigure(copy)results.Conclusions:WhenweadjusttheseverityofmotorsymptomsinPD-RBDandPD+RBDpatients,PD+RBDpatientsstillhaveseverolfactorydysfunctionanddaytimesomnolence.RBDwasoneoftheriskfactorsforMCI,includingdelayedmemory.ThesevereRBDsymptomsmaybeassociatedwithdeficitsinexecutivefunction,verbaldelayedmemory,andvisuospatialfunction.Keywords:Rapideyemovementsleepbehaviordisorder;Parkinson’sdisease;MildcognitiveimpairmentWrittenby:Jin-RuZhangSupervisedby:Chun-fengLiuIV 目录引言...........................................................................................................................................1参考文献..................................................................................................................................3资料与方法..................................................................................................................................6一、研究对象..........................................................................................................................6二、研究方法..........................................................................................................................6三、统计学分析......................................................................................................................8结果...........................................................................................................................................9一、研究对象的一般情况.....................................................................................................9二、人口统计学资料及PD-RBD组及PD+RBD运动及非运动症状的比较..............9三、PD不伴RBD（PD-RBD）组、PD伴RBD（PD+RBD）组、原发性RBD（IRBD）组、及正常对照（HC）组间神经心理学评估的比较...................................................11四、PD-MCI危险因素的单因素及多因素的二元LOGISTIC回归分析........................14五、PD患者中RBDSQ及RBD-HK与认知功能的相关分析.....................................15讨论.........................................................................................................................................16结论.........................................................................................................................................19参考文献....................................................................................................................................20综述.........................................................................................................................................23参考文献................................................................................................................................30中英文对照缩略词表...............................................................................................................34攻读硕士学位期间公开发表的论文及成果..........................................................................36致谢.........................................................................................................................................37 帕金森病患者快速眼动睡眠期行为障碍与不同领域认知功能障碍的相关性分析引言引言目前，随着帕金森病（Parkinson’sdisease，PD）非运动症状研究的不断深入，认知功能障碍越来越受到关注。认知功能障碍可以发生于PD的早期，研究发现，在PD患者中，认知功能障碍的发病率在18.9%-38.2%[1,2]。不同文献报道的PD患者认知功能障碍的发生率差异很大，可能有以下原因：患者纳入标准不同；无统一的认知功能的评估量表及标准；认知功能评估可能受患者年龄、教育程度、抑郁焦虑情绪，甚至评估环境影响等。认知功能障碍严重影响患者生活质量。轻度认知功能障碍（mildcognitiveimpairment,MCI）作为一个过渡阶段，意味着患者发展为痴呆的可能性显著升高[3-5]。由于所使用的量表及评估标准不同，国际上对于PD伴MCI（PD-MCI）的研究受到阻碍。在同一组PD患者中，利用较严格的评估标准（两个量表低于正常标准的2SD）得出MCI的发病率为14%，而较为宽松的标准（一个量表低于正常标准的1SD）得出的发病率为89%[6]。2012年，运动障碍协会（MovementDisorderSociety,MDS）提出了PD-MCI的诊断标准[7]，其中Level-Ⅱ评估包括五个领域：注意和工作记忆、执行功能、语言、记忆和视空间功能。并对每个领域给出了建议使用的评估量表。MCI定义为低于正常1.5SD为该项的受损，并至少包括两个认知量表的损伤。其包括单一领域认知功能障碍（single-domain）和多领域认知功能障碍（multiple-domain）。阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease）患者中认知障碍损伤的主要领域为记忆功能中的延迟记忆部分，而在PD患者中，主要为执行和注意功能损伤[8]。关于认知障碍的神经生物学机制研究显示，帕金森病患者单胺类神经递质、乙酰胆碱等的代谢异常，共同导致认知功能障碍。病理学上的解释则考虑与额叶-基底节环路及皮层广泛的路易小体形成等相关。近年来神经影像学也显示认知功能障碍的PD患者皮质萎缩及功能连接的广泛降低[9]。快速眼动睡眠期行为障碍（RapidEyeMovementSleepBehaviorDisorder,RBD）是PD患者常见的非运动症状之一。其以快速眼动睡眠期（rapideyemovement,REM）时的肌张力失弛缓（REMsleepwithoutatonia,RSWA）为主要特点，临床表现为梦境相关的复杂运动，如尖叫、手脚乱动、睡觉时掉下床及弄伤自己或他人等。研究证实RBD与α-synucleinopathy相关的神经退行性疾病有关，如PD、多系统萎缩、路易体1 引言帕金森病患者快速眼动睡眠期行为障碍与不同领域认知功能障碍的相关性分析痴呆等。目前认为RBD的发生与脑干神经核团受损有关[10,11]。参与RBD形成的核团可能包括蓝斑核、蓝斑前核、脑桥被盖核及黑质等区域[12]。许多研究已经证实，PD伴有RBD（PD+RBD）的患者具有某些临床异质性，如强直型的比例较高、对左旋多巴反应性相对较差等[13]，目前也证实其更容易发展为痴呆。对于这种临床异质性，其机制目前并不清楚。研究其临床特点及机制可能对PD治疗及管理起推动作用。我们以前的研究认为PD+RBD患者的存在睡眠结构异常，其整体的认知功能较差[14]。目前关于PD+RBD患者认知功能障碍领域的研究结果有争议，有研究认为其主要损伤领域为执行及注意功能[15]，国内有学者认为视空间功能及执行损害更为显著[16]。目前这些关于PD患者认知功能的研究较多，但评估大多停留于使用简易精神状态量表（Mini-MentalStateExamination,MMSE）、蒙特利尔认知评估量表（MontrealCognitiveAssessment,MoCA）粗略地评估患者的认知功能。而这些量表仅能反应患者的整体的认知功能，其对于不同领域的认知功能的评估较为简单且粗糙，另一方面还可能造成轻度认知功能障碍漏诊。PD不同非运动症状之间可能有某些关联，关于伴RBD患者认知功能的特点，需要我们进行详细的研究。国内缺乏关于PD-MCI的认知领域的研究，缺乏对其诊断、发病率、认知障碍领域及其危险因素的评估。因此需要完整的评估其认知功能，研究其与RBD之间的关系，解释PD认知功能障碍的发生机制，对PD伴痴呆（PDdementia,PDD）的早期识别至关重要。本研究应用MDS提出PD-MCI的诊断标准[7]对研究对象的不同领域的认知功能进行评估，比较PD不伴RBD（PD-RBD）、PD+RBD、原发性RBD（iRBD）、及正常组的不同领域的认知功能障碍。同时对PD-MCI的危险因素进行研究，并将RBD症状的严重程度与认知功能进行相关性分析。希望能对解释PD认知功能的特点、与RBD的相关关系，以及进一步对PD认知功能障碍的早期诊断及管理作出一点贡献。2 帕金森病患者快速眼动睡眠期行为障碍与不同领域认知功能障碍的相关性分析参考文献[1]MuslimovicD,PostB,SpeelmanJD,etal.CognitiveprofileofpatientswithnewlydiagnosedParkinsondisease.Neurology,2005,65(8):1239-45.[2]AarslandD,BrønnickK,FladbyT.MildcognitiveimpairmentinParkinson'sdisease.CurrNeurolNeurosciRep,2011,11(4):371-8.[3]ButerTC,vandenHoutA,MatthewsFE,etal.DementiaandsurvivalinParkinsondisease:a12-yearpopulationstudy.Neurology,2008,70(13):1017-22.[4]HelyMA,ReidWG,AdenaMA,etal.TheSydneymulticenterstudyofParkinson'sdisease:theinevitabilityofdementiaat20years.MovDisord,2008,23(6):837-44.[5]AarslandD,AndersenK,LarsenJP,etal.PrevalenceandcharacteristicsofdementiainParkinsondisease:an8-yearprospectivestudy.ArchNeurol,2003,60(3):387-92.[6]Dalrymple-AlfordJC,LivingstonL,MacAskillMR,etal.CharacterizingmildcognitiveimpairmentinParkinson'sdisease.MovDisord,2011,26(4):629-36.[7]LitvanI,GoldmanJG,TrösterAI,etal.DiagnosticcriteriaformildcognitiveimpairmentinParkinson'sdisease:MovementDisorderSocietyTaskForceguidelines.MovDisord,2012,27(3):349-56.[8]CeravoloR,PagniC,TognoniG,etal.TheepidemiologyandclinicalmanifestationsofdysexecutivesyndromeinParkinson'sdisease.FrontNeurol,2012,3:159.[9]OldeDKT,SchoonheimMM,DeijenJB,etal.Functionalconnectivityandcognitivedeclineover3yearsinParkinsondisease.Neurology,2014,83(22):2046-53.[10]PostumaRB,GagnonJF,VendetteM,etal.QuantifyingtheriskofneurodegenerativediseaseinidiopathicREMsleepbehaviordisorder.Neurology,2009,72(15):1296-300.[11]IranzoA,TolosaE,GelpiE,etal.Neurodegenerativediseasestatusandpost-mortempathologyinidiopathicrapid-eye-movementsleepbehaviourdisorder:anobservationalcohortstudy.LancetNeurol,2013,12(5):443-53.[12]BoeveBF.REMsleepbehaviordisorder:Updatedreviewofthecorefeatures,theREMsleepbehaviordisorder-neurodegenerativediseaseassociation,evolvingconcepts,controversies,andfuturedirections.AnnNYAcadSci,2010,1184:15-54.[13]PostumaRB,GagnonJF,VendetteM,etal.REMsleepbehaviourdisorderinParkinson'sdiseaseisassociatedwithspecificmotorfeatures.JNeurolNeurosurgPsychiatry,2008,79(10):1117-21.[14]沈赘,毛成洁,熊康平等.帕金森病合并快速眼球运动睡眠行为障碍患者的客观3 帕金森病患者快速眼动睡眠期行为障碍与不同领域认知功能障碍的相关性分析睡眠结构及认知功能.中华神经科杂志,2013,46(10):651-654.[15]GagnonJF,VendetteM,PostumaRB,etal.MildcognitiveimpairmentinrapideyemovementsleepbehaviordisorderandParkinson'sdisease.AnnNeurol,2009,66(1):39-47.[16]赵简,于欢,郭起浩等.帕金森病患者认知功能特点及合并快动眼睡眠障碍对认知功能的影响.中国临床神经科学,2013,(3):306-311.4 帕金森病患者快速眼动睡眠期行为障碍与不同领域认知功能障碍的相关性分析正文部分帕金森病患者快速眼动睡眠期行为障碍与不同领域认知功能障碍的相关性分析在帕金森病（Parkinson’sdisease,PD）运动症状出现之前，许多非运动症状便已经出现。常见的非运动症状包括：认知功能障碍、睡眠障碍、精神障碍，以及便秘、直立性低血压等自主神经功能障碍等。快速眼动睡眠期行为障碍（RapidEyeMovementSleepBehaviorDisorder,RBD）是PD患者常见的非运动症状之一。研究表明35%-50%的PD患者伴RBD（PD+RBD），这些患者在临床表现方面有很多异质性，且这类患者可能病情发展较快，且更容易发展为痴呆[1,2]。另外，PD患者中认知障碍的发病率很高，轻度认知功能障碍（mildcognitiveimpairment,MCI）作为可能发展为痴呆（PDdementia,PDD）的一个过渡阶段，受到学者的广泛关注[3,4]。Broeders等[5]的研究表明在新诊断的PD患者中，35%的患者为MCI，随访3年后，其中53%的患者伴有MCI（PD-MCI），5年随访后26%发展为PDD，另外50%非痴呆患者均为PD-MCI。在病程大于10年的PD患者中PDD的发病率为75–90%[6]。引起研究者注意的是，PD+RBD患者较不伴RBD（PD-RBD）的患者，认知障碍的比例明显增高[7]。然而关于其不同领域认知功能障碍的研究较少，且未深入研究其相关性。为研究PD患者的RBD症状与其认知功能障碍的相关性，本文采用2012年运动障碍协会（MovementDisorderSociety,MDS）提出PD-MCI的诊断标准[8]，对所有研究对象进行全面的认知功能评估（包括注意和工作记忆、执行功能、语言、记忆、视空间功能五个方面）。依据是否伴RBD，将PD患者分为PD-RBD、PD+RBD；同时评估原发性RBD（iRBD）、正常组的认知功能，将四组的认知功能进行相互比较，探讨伴RBD的PD患者不同领域认知障碍的特点、PD-MCI的危险因素及RBD症状严重程度与认知功能障碍的相关关系。5 资料与方法帕金森病患者快速眼动睡眠期行为障碍与不同领域认知功能障碍的相关性分析资料与方法一、研究对象选择2014年2月至2015年5月在苏州大学附属第二医院神经内科PD专病门诊就诊的患者及睡眠中心住院的PD患者共74例，其中帕金森病PD-RBD患者42例，PD+RBD患者32例，均符合英国脑库PD诊断标准。同时，收集15例iRBD患者，及来自患者家属及体检中心的年龄、性别及教育程度匹配的36名健康对照组（HC）。所有研究对象要求年龄40-80岁；教育程度大于5年；MMSE＞24分；根据DSM-Ⅳ排除精神疾病、严重抑郁及焦虑等。另外，为排除认知功能评估过程中，PD患者运动迟缓对认知功能评估的影响，本研究仅入组了Hoehn-Yahr(H-Y)分期≤2.5，且帕金森病统一评分量表（UnifiedPDRatingScale,UPDRS）III部分评分≤35分的患者。经过匹配年龄、受教育文化程度及H-Y分期和UPDRSIII后，最终125名研究对象纳入研究。本研究通过苏州大学附属第二医院的伦理委员会同意，并签署知情同意书。二、研究方法1、一般资料及临床评估：收集所有研究对象的年龄、性别及教育年限等。详细记录PD患者病程、用药情况、合并疾病等。临床评估由神经内科专科医师完成，所有纳入研究的PD患者均于“开”期进行评估。1）运动症状评估：进行UPDRS评价及H-Y分期评定，其中运动症状类型根据Schiess等[9]研究的标准以UPDRS得分进行计算将其分为震颤型、强直型及混合型；根据UPDRSⅢ部分得分（18,19,22,27–30除以20–26项得分）计算中轴及四肢症状得分，得出中轴/肢体症状得分；冻结步态及跌倒的发生频率根据UPDRSⅡ中6、7项进行评估。同时所有帕金森病药物均统一进行左旋多巴日等效剂量（levodopa-equivalentdailydose,LED）换算。2）非运动症状采用非运动症状量表（Non-MotorSymptomsQuestionnaire,NMSQuest）对患者存在的非运动症状进行评估，如有无流涎（Hypersalivation）、嗅觉减退（Olfactorydysfunction）、便秘（Constipation）及尿急（Urinaryurgency）等。分别使用汉密尔顿抑郁量表(Hamilton6 帕金森病患者快速眼动睡眠期行为障碍与不同领域认知功能障碍的相关性分析资料与方法DepressionScale，HAMD)、汉密尔顿焦虑量表(HamiltonAnxietyScale，HAMA)评估患者抑郁、焦虑程度。使用Epworth睡眠量表(EpworthSleepinessScale,ESS)、帕金森病生活质量量表-39(PDQuestionnaire,PDQ-39)评价患者嗜睡情况、生活质量。2、RBD症状评估及诊断：所有的研究对象均进行快速眼动睡眠期行为障碍量表（RBDScreeningQuestionnaire,RBDSQ）、快速眼动睡眠期行为障碍量表-香港中文大学版（RBDQuestionnaire-HongKong,RBDQ-HK）评估[10]。27例PD患者进行多导睡眠图监测（Polysomnography,PSG），计算紧张性下颏肌电（tonicdensity）及时相性下颏肌电（phasicdensity），明确诊断是伴有RBD。对于RBDSQ≥7的PD患者列为PD+RBD组，否则为PD-RBD组。所有的iRBD患者均经过PSG诊断明确。PSG结果根据美国睡眠协会（AmericanAcademyofSleepMedicine,AASM）提出的InternationalClassificationofSleepDisordersthirdedition(ICSD-2)进行诊断[11]。3、神经心理学评估：所有研究对象均进行认知心理评估，且PD患者要求服药后1-2小时进行评估。我们采用简易精神状态量表（Mini-MentalStateExamination,MMSE）、蒙特利尔认知评估量表（MontrealCognitiveAssessment,MOCA）进行总体认知功能评估；另外，根据2012年运动障碍协会（MovementDisorderSociety,MDS）提出的MCI诊断标准[8]，我们分为5个认知领域进行评估：1)注意及工作记忆：连线测试-A（TrailmakingTest,TMT-A）、数字广度测验顺背（Digitspanforward）、以及数字符号测验（DigitSymbolModalities,SDMT）；2)执行功能：Stroop色词测验（StroopColor-WordTest,SCWT）、连线测试-B（TMT-B）、数字广度测验倒背（Digitspanbackward）；3)语言功能：词语流畅性测验（动物、蔬菜等）分为前15秒及后45秒内词语个数（SemanticVerbalFluencyTest,SVFT）；4)记忆功能：听觉语言学习测验（AuditoryVerbalFluencyTest,SVFT），包括即时记忆（immediaterecall），延迟记忆（delayedrecall）及再认部分（recognition）、Rey-Osterrieth复杂图形量表回忆部分（Rey-Osterriethcomplexfiguretest，CFT)；5)视空间功能：画钟测验（ClockDrawingtest,CDT）30分制、Rey-Osterrieth复杂图形量表临摹部分。7 资料与方法帕金森病患者快速眼动睡眠期行为障碍与不同领域认知功能障碍的相关性分析4、认知功能障碍的诊断及分类PD-MCI的诊断标准：根据2012年MDS提出的PD-MCI诊断标准[8]：低于正常1.5SD为该项认知的受损；至少在一个认知域内有两个神经心理量表得分下降（单一领域认知功能障碍，single-domain），或者在两个不同认知域内分别有一个神经心理测试得分下降（多领域认知功能障碍，multiple-domain），但尚没有达到痴呆的标准。本研究需要排除痴呆不能配合评估的患者：根据2007年MDS提出的PDD诊断标准[12]进行排除。三、统计学分析采用SPSS18.0软件进行统计学分析。为减少PD患者行动迟缓及震颤对认知评估的影响，对年龄、教育年限及H-Y分期和UPDRSⅢ部分得分进行限定（见入排标准），在统计前校正上述因素。正态分布数据采用均数±标准差，或中位数（四分位数）或频数（百分比）表示。对PD-RBD及PD+RBD两组计量资料，符合正态分布比较采用两独立样本t检验；不符合正态分布采用非参数检验；计数资料采用chi-square检验。PD-RBD、PD+RBD、iRBD、HC四组人口学资料及认知测验比较正态分布数据采用单因素方差分析；非正态分布采用非参数检验；四组组间比较采用LSD分析。PD-MCI的危险因素分析采用单因素及多因素的二元logistic回归进行分析。RBD症状与认知功能相关性分析采用Pearson相关分析。本研究P＜0.05为差异有统计学意义。8 帕金森病患者快速眼动睡眠期行为障碍与不同领域认知功能障碍的相关性分析结果结果一、研究对象的一般情况：按照上述入排标准，14例PD患者因严重痴呆及13例PD患者因抑郁予以排除，因此本研究共纳入125例研究对象，其中男性有73例，女性52例，平均年龄为62.73±8.09(47-75岁)，平均教育年限为9.83±2.69(5-18年)。根据上述诊断标准进行分组，PD患者共74例，其中PD-RBD组42例，PD+RBD组32例。iRBD组15例，HC组36例。（如下图所示）二、人口统计学资料及PD-RBD组及PD+RBD运动及非运动症状的比较1.PD组、iRBD组与HC组人口统计学的比较本研究共纳入PD患者74例，其中男性43例，女性31例；iRBD患者15例，其中男性11例，女性4例；HC组36名，其中男性19名，女性27名，三组之间男女比例无统计学差异。PD组平均年龄63.39±7.19岁；iRBD组平均年龄61.73±12.70岁；HC组平均年龄62.73±8.09岁，三组平均年龄无统计学差异。PD组平均教育年限为9.65±2.43年；iRBD组平均教育年限为10.40±3.74年；HC组平均教育年限为9.86±2.64年，三组之间教育年限无统计学差异。（表1.1）9 结果帕金森病患者快速眼动睡眠期行为障碍与不同领域认知功能障碍的相关性分析表1.1PD组、iRBD组与正常对照组人口统计学的比较PD(n=74)iRBD(n=15)HC(n=36)P性别男(%)43(58)11(73)19(53)0.332年龄(岁)63.39±7.1961.73±12.7062.73±8.090.552教育年限(年)9.65±2.4310.40±3.749.86±2.640.3702、PD-RBD组及PD+RBD组人口统计学及临床资料比较1）在入组时对两组年龄、教育年限、H-Y分期及UPDRSIII部分得分进行校正，两组上述资料无统计学差异。2）在校正上述因素后，运动症状方面：PD-RBD组及PD+RBD组的PD病程、UPDRS总分、LED无统计学差异（均P＞0.05）。PD+RBD组患者强直/震颤+混合型比例、中轴/肢体症状、跌倒及冻结发生率虽然高于PD-RBD组，但无统计学差异（均P＞0.05）。3）在非运动症状方面，PD+RBD组患者在流涎、便秘、尿急、HAMD得分、HAMA得分及PDQ-39得分方面均高于PD-RBD组，但无统计学差异（均P＞0.05）。而PD+RBD患者嗅觉减退比例高于PD-RBD组，差异有统计学意义（48%vs.75%,P=0.017）。另外，PD+RBD患者日间嗜睡评分也较高，有统计学意义（5.00(1.00-7.00)vs.6.00(4.00-12.00),P=0.035）。（表1.2）10 帕金森病患者快速眼动睡眠期行为障碍与不同领域认知功能障碍的相关性分析结果表1.2PD不伴RBD（PD-RBD）组及PD伴RBD（PD+RBD）组间临床症状比较PD-RBD(n=42)PD+RBD(n=32)P年龄(岁)62.17±8.2964.88±5.230.094性别男(%)21(50)22(69)0.105教育年限(年)9.77±2.579.50±2.260.642PD病程(年)4.17±2.714.03±2.480.821H-Y(1-5)2.0(1.5–2.5)2.0(1.5–2.5)0.358UPDRSIII20.02±9.5719.84±12.010.943UPDRS总分32.83±15.6035.03±17.410.571LED(mg/d)298.2±237.2292.3±210.20.913强直/震颤+混合型,n(%)30(71)27(84)0.190中轴/肢体症状得分0.64(0.51-0.89)0.85(0.51-1.00)0.268跌倒,n(%)6(14)7(22)0.395冻结,n(%)14(33)14(44)0.360流涎,n(%)6(14)8(25)0.244嗅觉减退,n(%)20(48)24(75)0.017便秘,n(%)20(48)22(69)0.069尿急,n(%)16(38)17(53)0.198HAMD7.03±5.377.15±5.680.930HAMA2.00(1.00-6.00)4.00(2.00-7.00)0.155ESS得分5.00(1.00-7.00)6.00(4.00-12.00)0.035PDQ-39得分9.00(4.00-24.00)10.00(5.00-19.00)0.815注：以均数±标准差、频数（百分比）及中位数（四分位数间距）表示（下表同）PD-RBD=PD不伴RBD；PD+RBD=PD伴RBD；H-Y=Hoehn&Yahr分期；UPDRS=统一帕金森病评分量表（UnifiedParkinson’sDiseaseRatingScale）；LED=左旋多巴日等效计量（levodopaequivalentdailydose）；HAMD=汉密尔顿抑郁量表（HamiltonDepressionScale）；HAMA=汉密尔顿焦虑量表（HamiltonAnxietyScale）;ESS=爱泼沃斯嗜睡量表（EpworthSleepinessScale）；PDQ-39=生活质量量表（qualityoflifequestionnaire）。三、PD不伴RBD（PD-RBD）组、PD伴RBD（PD+RBD）组、原发性RBD（iRBD）组、及正常对照（HC）组间神经心理学评估的比较1）PD-RBD组与HC组相比：PD-RBD患者在MMSE、TMT-A时间、数字广度测验（顺背、倒背）、符号数字测验、TMT-B时间及画钟测验表现较差，差异有统计学意义（均P＜0.05）。2）PD+RBD组与HC组相比：PD+RBD患者在MMSE、MOCA、TMT-A时间、11 结果帕金森病患者快速眼动睡眠期行为障碍与不同领域认知功能障碍的相关性分析数字广度测验（顺背、倒背）、符号数字测验、TMT-B（时间、错误数）、语言流利性测验（后45s）、AVLT（即时记忆、延迟记忆、再认）、Rey-Osterrieth复杂图形量表（临摹、回忆）、画钟测验均表现较差，差异有统计学意义（均P＜0.05）。3）iRBD组与HC组相比：iRBD组仅在TMT-B（错误数）表现较差（P＜0.05）。4）PD-RBD组与PD+RBD组相比：PD+RBD组在MOCA、TMT-A（时间）、数字符号测验、TMT-B（时间、错误数）、AVLT延迟记忆、Rey-Osterrieth复杂图形量表（临摹、延迟回忆）方面较PD-RBD组差，有统计学差异（均P＜0.05）。（表2）12 帕金森病患者快速眼动睡眠期行为障碍与不同领域认知功能障碍的相关性分析结果表2.PD不伴RBD（PD-RBD）组、PD伴RBD（PD+RBD）组、原发性RBD（iRBD）组、及正常对照（HC）组之间认知功能的比较PD-RBDPD+RBDiRBDHCP(n=42)(n=32)(n=15)(n=36)MMSE27.59±1.75a27.22±1.86b28.20±1.2728.42±1.030.013MOCA24.59±3.2923.09±2.98bd25.00±2.6325.03±2.130.056注意及工作记忆a68.68±25.12bd45.30±11.0344.25±10.66＜0.001TMT-A,时间55.62±19.11a11.84±1.92b12.47±1.8512.64±1.100.141数字广度顺背11.88±1.90SDMT35.22±11.39a30.66±8.34bd42.60±9.4242.94±9.62＜0.001执行功能a105.31±45.89bd78.40±23.5169.88±20.010.002TMT-B,时间86.52±29.73TMT-B,错误数0.000.000.000.000.001(0.00-0.00)(0.00-2.00)bd(0.00-1.75)c(0.00-0.00)a5.52±2.36b6.53±2.137.11±2.360.017数字广度倒背5.78±2.29SCWT,时间14.07±7.3114.33±7.9012.31±8.3912.29±6.460.516SCWT,错误数0.000.000.000.000.287(0.00-3.00)(0.00-3.00)(0.00-2.75)(0.00-1.00)语言功能SVFT,前15s8.05±1.537.72±1.558.08±1.938.19±1.830.693b8.00±2.898.03±2.710.151SVFT,后45s7.10±2.516.72±2.54记忆功能b20.25±5.5321.31±3.980.159AVLT,即时回忆20.95±3.7919.16±4.18bd6.87±2.777.28±1.450.005AVLT,延迟回忆7.18±2.035.78±2.14b10.33±1.4411.31±1.010.073AVLT,再认10.83±1.7710.44±1.56bd18.80±6.1319.60±3.98＜0.001Rey-O,临摹15.96±5.8913.77±4.60视空间功能bd30.20±2.4430.33±2.740.058Rey-O,回忆30.04±3.9828.36±4.02a23.95±3.56b26.37±2.2726.42±2.760.011画钟测验24.41±4.57注：aPD-RBD组与HC组相比，P＜0.05；bPD+RBD组与HC组相比，P＜0.05；ciRBD与HC组相比，P＜0.05；dPD-RBD组与PD+RBD组相比，P＜0.05。MMSE=简易精神状态量表（Mini-MentalStateExamination）；MOCA=蒙特利尔认知评估量表（MontrealCognitiveAssessment）；TMT=连线测试（TrailmakingTest）；SDMT数字符号测验（DigitSymbolModalities）；SCWT=Stroop色词测验（StroopColor-WordTest）；SVFT=词语流畅性测验；AVLT=听觉语言学习测验（AuditoryVerbalLearningTest）；Rey-O=Rey-Osterrieth复杂图形量表（Rey-Osterriethcomplexfiguretest)。13 结果帕金森病患者快速眼动睡眠期行为障碍与不同领域认知功能障碍的相关性分析四、PD-MCI危险因素的单因素及多因素的二元logistic回归分析1）MCI发病率：在PD-RBD组中为14/42（33%）；PD+RBD组中为20/32（63%）；iRBD组中为5/15（33%）；在HC组MCI发病率为3/36（9%）。与HC组相比，其余三组的MCI发病率均较高；而PD+RBD组与PD-RBD组相比，MCI发病率亦较高（χ2=6.221,P=0.013），差异均有统计学意义（P＜0.05）。2）PD-MCI的危险因素：首先将上述临床症状进行线性相关分析，剔除具有相关关系的因素，只保留其中一个。将选择后的因素进入单因素logistic回归分析。把其中有统计学意义的因素纳入多因素logistic回归。最终得出对PD-MCI的独立的危险因素。其中教育年限（β=–0.372,P=0.008,OR（95%CI）=0.998（0.920–1.083））、UPDRSIII（β=0.118,P=0.003,OR（95%CI）=1.125（1.040–1.217））以及RBD（β=1.649,P=0.018,OR（95%CI）=5.204（1.330–20.364））为PD-MCI的独立的危险因素。（表3）表3.PD-MCI危险因素的单因素及多因素的二元logistic回归分析单因素分析多因素分析βPOR(95%CI)βPOR(95%CI)性别0.0650.8921.067–0.3610.5700.697(0.419–2.716)(0.201–2.420)年龄0.0040.8971.004–0.0020.9610.998(0.948–1.062)(0.920–1.083)教育年限–0.2120.0270.809–0.3720.0080.689(0.670–0.976)(0.523–0.908)UPDRSIII0.0870.0021.0910.1180.0031.125(1.032–1.154)(1.040–1.217)强直/震颤+混1.2750.0453.5771.7350.0595.669合型(1.029–12.433)(0.939–34.238)中轴/肢体症状0.0410.9021.042–––得分(0.544–1.933)流涎0.3090.5951.363–––(0.436–4.263)嗅觉减退0.1610.7381.175–––(0.457–3.023)便秘0.6060.2101.833–––(0.710–4.732)尿急–0.1310.7820.877–––(0.346–2.222)抑郁0.0520.2521.054–––(0.963–1.152)RBD1.3030.0093.6821.6490.0185.204(1.390–9.752)(1.330–20.364)注：OR=比值比（Oddsratio）；95%CI=95%可信区间（95%confidenceinterval）；UPDRS=统一帕金森病评分量表（UnifiedParkinson’sDiseaseRatingScale）；RBD=快速眼动睡眠期行为障碍（RapidEyeMovementSleepBehaviorDisorder）。14 帕金森病患者快速眼动睡眠期行为障碍与不同领域认知功能障碍的相关性分析结果五、PD患者中RBDSQ及RBD-HK与认知功能的相关分析通过Pearson相关分析，校正年龄、教育年限、H-Y分期、UPDRSⅢ后，PD患者RBDSQ得分与TMT-B（错误数）（r=0.267,P=0.026），AVLT（延迟记忆）得分（r=–0.313,P=0.008）相关；而RBD-HK得分与TMT-B（错误数）（r=0.249,P=0.038），AVLT（延迟记忆）得分（r=–0.246,P=0.040），Rey-Osterrieth复杂图形量表（临摹）（r=–0.290,P=0.015）得分相关。（表4）表4.PD患者中RBDSQ及RBD-HK与认知功能的相关分析RBDSQscoreRBD-HKscorerPrPMMSE–0.0630.6030.0190.874MOCA–0.2080.083–0.1510.211注意及工作记忆TMT-A,时间0.0250.0610.1760.144数字广度顺背–0.0010.9920.0150.903SDMT–0.1480.220–0.1720.154执行功能TMT-B,时间0.2100.0810.1410.245TMT-B,错误数0.2670.0260.2490.038数字广度倒背–0.0480.694–0.0520.671SCWT,时间–0.0600.620–0.0320.790SCWT,错误数–0.0740.540–0.1230.309语言功能SVFT,前15s0.0010.991–0.0500.684SVFT,后45s0.0220.859–0.0290.814记忆功能AVLT,即时回忆–0.1640.176–0.1190.328AVLT,延迟回忆–0.3130.008–0.2460.040AVLT,再认–0.1120.357–0.1730.151Rey-O,临摹–0.1310.278–0.1710.156视空间功能Rey-O,回忆–0.1600.185–0.2900.015画钟测验0.0330.7890.0450.710注：校正年龄、教育年限、H-Y分期、UPDRSⅢ。MMSE=简易精神状态量表（Mini-MentalStateExamination）；MOCA=蒙特利尔认知评估量表（MontrealCognitiveAssessment）；TMT=连线测试（TrailmakingTest）；SDMT数字符号测验（DigitSymbolModalities）；SCWT=Stroop色词测验（StroopColor-WordTest）；SVFT=词语流畅性测验；AVLT=听觉语言学习测验（AuditoryVerbalLearningTest）；Rey-O=Rey-Osterrieth复杂图形量表（Rey-Osterriethcomplexfiguretest)。15 讨论帕金森病患者快速眼动睡眠期行为障碍与不同领域认知功能障碍的相关性分析讨论本文利用2012年MDS提出的PD-MCI诊断标准进行认知功能的评估[8]。国外有学者对RBD与PD认知功能之间的关系进行研究[13]，我们的结果与其研究结果一致，PD伴RBD患者的认知功能明显下降，RBD是发生PD-MCI的独立的危险因素之一。本研究还对其认知功能领域进行分析，并得出PD+RBD患者除执行、注意及视空间功能的损害，还伴有记忆功能的障碍。另外，RBD临床症状的严重程度与认知功能障碍有一定的相关性。目前评价PD患者认知功能障碍的标准有很多，且并不统一，造成了对PD-MCI研究的障碍。Movementdisorders提出的PD-MCI诊断标准[8]详尽、客观的评估了PD患者总体认知水平及不同领域的认知功能，该标准为目前国际诊断PD-MCI的标准，但目前国内还没有研究使用该诊断方法。目前许多学者已经发现PD-RBD及PD+RBD在运动及非运动症状方面的临床异质性，但尚无统一的意见。Postuma等[14]报道了PD+RBD患者以强直型为主、跌倒发生率较高、对左旋多巴反应较差等特点，从而被认为是PD的一种特殊的临床亚型。然而，Rolinski等[15]认为PD伴有RBD患者仅在日间嗜睡、抑郁及认知障碍等非运动症状方面较重，而在运动症状严重程度及运动症状亚型方面无明显差异。本研究中，考虑到PD患者不同的运动症状严重程度对认知功能评估的影响，校正PD-RBD组与PD+RBD组的H-Y分期及UPDRSⅢ得分等后发现，伴有RBD的患者嗅觉减退及日间嗜睡情况发生率较高。我们并未发现运动症状方面的差异，可能与统计前校正了PD患者运动症状有关。国外有些研究进行PD-MCI的评估，由于其使用评估标准及认知量表不同，得出的结果差异较大。在大部分研究中PD患者的认知障碍损伤的领域主要为执行功能损伤，另外还包括注意功能及记忆功能等[16]。本研究发现，PD-RBD患者主要为注意/执行功能障碍、视空间功能障碍，而PD+RBD患者除以上认知领域功能障碍外，更突出表现为延迟记忆的损伤（包括语言延迟记忆及视空间的延迟记忆功能），这与Gagnon等[17]的研究一致。前瞻性研究表明，在帕金森病患者中，言语延迟记忆伴执行功能损伤为发展为PDD的预测指标[18]。16 帕金森病患者快速眼动睡眠期行为障碍与不同领域认知功能障碍的相关性分析讨论本研究认为PD-RBD患者认知功能下降的主要领域为执行、注意及视空间功能损伤。影响PD患者认知功能障碍的因素有很多，例如高龄、教育水平低，病程较长，抑郁及幻觉等。而伴RBD也被认为是其中的重要因素之一。关于PD认知功能障碍的机制，目前有较多的争论。有部分学者认为这主要与Lewy小体在皮层的沉积有关，一项研究表明PDD患者皮层和边缘叶中的Lewy小体比非痴呆的PD患者相比增加10倍[19]。另外，还有一些学者发现PD伴认知功能障碍的患者并发了AD的病理改变（如淀粉样变）[20]。多巴胺能神经元在其中起了重要的作用，中脑多巴胺-边缘皮层系统多巴胺能神经元存在于中脑黑质（A9神经元）和附近的腹侧被盖区（A10神经元）。其向前额叶皮质及扣带回皮质投射，在伴有认知功能障碍的PD患者中A9及A10多巴胺神经元细胞的缺失更为严重，造成尾状核及腹侧纹状体突触前多巴胺的缺失以及突触后多巴胺D1受体密度减少，并导致认知损害[21]，且由于其向前额叶皮质的投射而主要表现为执行及注意功能障碍。多项利用静息态功能磁共振（Resting-statefMRI）进行PD认知功能的研究表明，PD患者的认知功能障碍与其皮质-纹状体的功能连接（functionalconnectivity）减少呈现相关性[22,23]。一项关于PD认知功能障碍三年随访的fMRI研究还表明，特别是中央旁小叶、顶上小叶、枕中回及颞上回功能连接的减少与认知功能下降呈正相关。PD+RBD患者表现为言语记忆功能及执行功能损伤，相关病理生理机制并不清楚，推测可能为：伴有RBD的患者影响的主要核团为参与REM睡眠期睡眠调控的脑桥脚核、中脑锥体外系、红核后区神经元等，同时有来自蓝斑、基底核、背侧中缝核的传入纤维，通过丘脑内特异和非特异核团，激活大脑皮质。并通过延髓的巨细胞网状核、脊髓的网状结构等结构抑制脊髓的α-运动神经元而出现RBD的症状[24]。目前大多数学者认为伴RBD患者认知功能下降的主要原因在于上述脑干核团向大脑皮层的投射减弱。并同时涉及多巴胺、胆碱、去甲肾上腺素等多种神经递质的作用。其中与RBD发生相关的脑干PPN核起着重要作用，PPN核向下丘脑、nbM、基底节区纹状体等部位广泛投射胆碱能神经递质，而其中nbM是向大脑皮层提供胆碱能神经递质最主要的部位[25]。故伴有PD+RBD患者记忆功能障碍更加明显。另外，iRBD患者并无明显的记忆功能障碍，而主要引起执行功能障碍。这与大多学者的研究结果一致[26]。Ferini-Strambi等[27]研究发现，iRBD患者在视空间功能、注意及执行功能均不同程度受累。而Trzaghi等[28]认为其视空间功能并没有受到明显17 讨论帕金森病患者快速眼动睡眠期行为障碍与不同领域认知功能障碍的相关性分析损害。另外，伴有认知功能障碍的iRBD患者的原因可能为其脑干、前额叶及大脑皮质的受累，因此，Molano等[29]认为伴有认知功能障碍的iRBD患者最终发展为路易体病的可能性更大。而也有学者认为是否发展为PD与有无认知功能障碍无关，而与嗅觉减退、直立性低血压等症状相关[30]。在我们的研究中发现RBD的临床症状越重其认知功能越差，主要为执行及延迟记忆功能的相关性。对此可能有以下解释：一方面，REM期睡眠参与记忆巩固过程，因此，REM期睡眠的片段化会引起记忆功能的损伤[27]，且RBD临床症状越重，其记忆功能障碍越明显；另一方面可能与上述机制中干扰胆碱能神经递质向大脑皮层的投射有关。本研究也存在一些不足之处：首先研究对象例数偏少，且为横断面研究，没有长期随访其认知功能的变化，PD患者早期及晚期的认知功能损伤领域可能存在差异；其次，本研究中仅有部分患者完成多导睡眠图监测，并没有将所有研究对象使用金标准的诊断方法明确RBD诊断；再次，本研究虽然采用MDS提出的PD-MCI诊断中推荐使用的量表，但每个认知量表所涉及的认知领域都不是单一的，只是更加着重代表与某一领域的功能。例如语言流畅性量表在部分文章中也被认为是执行功能的评估。最后，对于认知功能障碍的主观评估受许多因素的影响，进行影像学确定其结构及功能的损害更加直观、准确。18 帕金森病患者快速眼动睡眠期行为障碍与不同领域认知功能障碍的相关性分析结论结论1.PD+RBD患者的嗅觉减退及日间嗜睡的症状较PD-RBD患者严重。2.PD-RBD患者存在执行、注意和视空间功能的损伤，而PD+RBD患者除以上认知领域损伤外，也存在记忆功能障碍。3.PD患者执行功能和延迟记忆功能障碍与其RBD症状的严重程度相关。19 参考文献帕金森病患者快速眼动睡眠期行为障碍与不同领域认知功能障碍的相关性分析参考文献[1]PostumaRB,GagnonJF,VendetteM,etal.REMsleepbehaviourdisorderinParkinson'sdiseaseisassociatedwithspecificmotorfeatures.JNeurolNeurosurgPsychiatry,2008,79(10):1117-21.[2]NomuraT,InoueY,KagimuraT,etal.ClinicalsignificanceofREMsleepbehaviordisorderinParkinson'sdisease.SleepMed,2013,14(2):131-5.[3]Dalrymple-AlfordJC,LivingstonL,MacAskillMR,etal.CharacterizingmildcognitiveimpairmentinParkinson'sdisease.MovDisord,2011,26(4):629-36.[4]PedersenKF,LarsenJP,TysnesOB,etal.PrognosisofmildcognitiveimpairmentinearlyParkinsondisease:theNorwegianParkWeststudy.JAMANeurol,2013,70(5):580-6.[5]BroedersM,deBieRM,VelseboerDC,etal.EvolutionofmildcognitiveimpairmentinParkinsondisease.Neurology,2013,81(4):346-52.[6]AarslandD,KurzMW.TheepidemiologyofdementiaassociatedwithParkinsondisease.JNeurolSci,2010,289(1-2):18-22.[7]GagnonJF,VendetteM,PostumaRB,etal.MildcognitiveimpairmentinrapideyemovementsleepbehaviordisorderandParkinson'sdisease.AnnNeurol,2009,66(1):39-47.[8]LitvanI,GoldmanJG,TrösterAI,etal.DiagnosticcriteriaformildcognitiveimpairmentinParkinson'sdisease:MovementDisorderSocietyTaskForceguidelines.MovDisord,2012,27(3):349-56.[9]SchiessMC,ZhengH,SoukupVM,etal.Parkinson'sdiseasesubtypes:clinicalclassificationandventricularcerebrospinalfluidanalysis.ParkinsonismRelatDisord,2000,6(2):69-76.[10]ShenSS,ShenY,XiongKP,etal.ValidationstudyofREMsleepbehaviordisorderquestionnaire-HongKong(RBDQ-HK)ineastChina.SleepMed,2014,15(8):952-8.[11]MontplaisirJ,GagnonJF,FantiniML,etal.PolysomnographicdiagnosisofidiopathicREMsleepbehaviordisorder.MovDisord,2010,25(13):2044-51.[12]EmreM,AarslandD,BrownR,etal.ClinicaldiagnosticcriteriafordementiaassociatedwithParkinson'sdisease.MovDisord,2007,22(12):1689-707;quiz1837.20 帕金森病患者快速眼动睡眠期行为障碍与不同领域认知功能障碍的相关性分析参考文献[13]GagnonJF,VendetteM,PostumaRB,etal.MildcognitiveimpairmentinrapideyemovementsleepbehaviordisorderandParkinson'sdisease.AnnNeurol,2009,66(1):39-47.[14]PostumaRB,GagnonJF,VendetteM,etal.REMsleepbehaviourdisorderinParkinson'sdiseaseisassociatedwithspecificmotorfeatures.JNeurolNeurosurgPsychiatry,2008,79(10):1117-21.[15]RolinskiM,Szewczyk-KrolikowskiK,TomlinsonPR,etal.REMsleepbehaviourdisorderisassociatedwithworsequalityoflifeandothernon-motorfeaturesinearlyParkinson'sdisease.JNeurolNeurosurgPsychiatry,2014,85(5):560-6.[16]PolettiM,FrosiniD,PagniC,etal.Mildcognitiveimpairmentandcognitive-motorrelationshipsinnewlydiagnoseddrug-naivepatientswithParkinson'sdisease.JNeurolNeurosurgPsychiatry,2012,83(6):601-6.[17]GagnonJF,VendetteM,PostumaRB,etal.MildcognitiveimpairmentinrapideyemovementsleepbehaviordisorderandParkinson'sdisease.AnnNeurol,2009,66(1):39-47.[18]LevyG,JacobsDM,TangMX,etal.MemoryandexecutivefunctionimpairmentpredictdementiainParkinson'sdisease.MovDisord,2002,17(6):1221-6.[19]ApaydinH,AhlskogJE,ParisiJE,etal.Parkinsondiseaseneuropathology:later-developingdementiaandlossofthelevodoparesponse.ArchNeurol,2002,59(1):102-12.[20]JellingerKA.PathologicalsubstrateofdementiainParkinson'sdisease--itsrelationtoDLBandDLBD.ParkinsonismRelatDisord,2006,12(2):119-20.[21]MattilaPM,RöyttäM,LönnbergP,etal.CholineacetytransferaseactivityandstriataldopaminereceptorsinParkinson'sdiseaseinrelationtocognitiveimpairment.ActaNeuropathol,2001,102(2):160-6.[22]HelmichRC,DerikxLC,BakkerM,etal.Spatialremappingofcortico-striatalconnectivityinParkinson'sdisease.CerebCortex,2010,20(5):1175-86.[23]WuT,LongX,WangL,etal.FunctionalconnectivityofcorticalmotorareasintherestingstateinParkinson'sdisease.HumBrainMapp,2011,32(9):1443-57.[24]IranzoA,SantamariaJ,TolosaE.TheclinicalandpathophysiologicalrelevanceofREMsleepbehaviordisorderinneurodegenerativediseases.SleepMedRev,2009,13(6):385-401.21 参考文献帕金森病患者快速眼动睡眠期行为障碍与不同领域认知功能障碍的相关性分析[25]YarnallA,RochesterL,BurnDJ.Theinterplayofcholinergicfunction,attention,andfallsinParkinson'sdisease.MovDisord,2011,26(14):2496-503.[26]GagnonJF,BertrandJA,GénierMD.Cognitioninrapideyemovementsleepbehaviordisorder.FrontNeurol,2012,3:82.[27]Ferini-StrambiL,DiGMR,CastronovoV,etal.NeuropsychologicalassessmentinidiopathicREMsleepbehaviordisorder(RBD):doestheidiopathicformofRBDreallyexist.Neurology,2004,62(1):41-5.[28]TerzaghiM,SinforianiE,ZucchellaC,etal.CognitiveperformanceinREMsleepbehaviourdisorder:apossibleearlymarkerofneurodegenerativedisease.SleepMed,2008,9(4):343-51.[29]MolanoJ,BoeveB,FermanT,etal.MildcognitiveimpairmentassociatedwithlimbicandneocorticalLewybodydisease:aclinicopathologicalstudy.Brain,2010,133(Pt2):540-56.[30]PostumaRB,GagnonJF,VendetteM,etal.MarkersofneurodegenerationinidiopathicrapideyemovementsleepbehaviourdisorderandParkinson'sdisease.Brain,2009,132(Pt12):3298-307.22 帕金森病患者快速眼动睡眠期行为障碍与不同领域认知功能障碍的相关性分析综述综述帕金森病患者认知功能障碍的研究进展张金茹综述刘春风审校帕金森病（Parkinson’sdisease,PD）是以行动迟缓、静止性震颤和肌强直等运动症状为主要特点的常见的神经系统退行性疾病。除了运动症状外，PD患者还存在很多非运动症状，目前这些非运动症状已经纳入诊断PD前期的手段[1]，如快速眼动睡眠期行为障碍（RapidEyeMovementSleepBehaviorDisorder,RBD）、嗅觉减退、便秘、尿急、抑郁及直立性低血压等。这些非运动症状对患者的生活质量产生严重的影响，并可能与患者的疾病发展进程相关。且这些非运动症状之间存在关联，本文就PD患者认知功能障碍流行病学及诊断，发病机制，影响因素及影像学特点等方面进行综述。一、PD患者认知功能障碍的流行病学及诊断标准认知功能障碍在PD患者中发病率较高，且可能于运动症状出现前就已经出现。关于其发病率，由于评估方法及标准不同，结果不一。近期，一项利用MDS提出的PD-MCI及PDD诊断标准，并进行5年随访的研究表明[2]：在新诊断未用药的PD患者中，已经存在认知功能障碍，MCI（PD-MCI）的比例为35%，随访3年后，MCI的比例为53%，5年随访后26%的患者发展为PDD，另外50%的非痴呆患者均为PD-MCI。病程大于10年的PD患者有75–90%为PDD[3]。PD认知功能障碍的诊断，MDS分别在2007年及2012年提出了PDD[4,5]和PD-MCI[6,7]的诊断标准，它们在制定时尽量保持评估量表的相似性，方便在认知功能正常、PD-MCI及PDD之间的发展和转变。（一）PD-MCI的诊断标准I诊断标准1.根据英国脑库的诊断标准，PD的诊断明确；2.由患者、亲属或其医生发现的患者认知功能的逐渐下降；3.由神经心理学评估或整体认知功能量表证实有明确的认知功能障碍；4.尽管存在认知功能障碍，但不显著影响生活；Ⅱ排除标准23 综述帕金森病患者快速眼动睡眠期行为障碍与不同领域认知功能障碍的相关性分析1.根据MDS的标准，诊断为PDD；2.有其他可能导致认知功能障碍的疾病，如：瞻望、脑血管病、重度抑郁症、代谢异常、药物副作用及脑外伤；3.严重的行动迟缓或重度焦虑抑郁影响认知功能的评估；ⅢI级及Ⅱ级分类评估标准I级简略评价适用于PD的总体认知功能量表可能存在异常，或认知测验不足以满足5个认知领域或每个认知领域的量表少于2个；Ⅱ级全面评价共包括五个认知领域，其中每一领域应至少包含2项神经心理测验（注意及工作记忆、执行、语言、记忆及视空间功能）；诊断PD-MCI需要上述至少2个神经心理测验得分异常，可以是同一认知领域中的两项测验或是至少两个不同认知领域中各有一项测验异常；神经心理测验得分异常：低于认知功能正常人群1-2标准差（一般为1.5标准差[8]）或在连续进行认知功能测验中发现下降明显或较病前认知水平下降。ⅣPD-MCI亚型PD-MCI单一认知领域功能障碍在同一认知领域的两个量表异常；PD-MCI多领域认知功能障碍至少两项测验（分布在两个或两个以上认知领域）功能异常。（二）PDD的诊断标准I级简略评价必备条件：1.根据英国PD的诊断标准，PD的诊断明确；2.在PD发病一年后出现的痴呆症状；3.MMSE＜26分；4.患者认知障碍对患者生活有明显影响。5.以下4项中至少两项：1）注意力：月份不能正确倒背，或100减5次7错误；2）执行功能：词语流畅性或画钟不能正确完成；3）视空间功能：五边形不能正确临摹；4）记忆功能：3个词语的记忆功能障碍。出现下列情况之一可支持PDD诊断：淡漠或抑郁；视幻觉或妄想；日间嗜睡。可采用神经精神量表予以评估，每项大于3分为异常。但严重的抑郁或妄想等可也可能作为原发病加重认知功能障碍，需予以鉴别。以下症状为不支持PDD诊断：1.有脑卒中等神经系统损害及神经影像学证据，且可能诊断为血管性痴呆；2.卒中发生后的出现的认知障碍或呈阶梯样进展；3.可由明24 帕金森病患者快速眼动睡眠期行为障碍与不同领域认知功能障碍的相关性分析综述确的内科（内分泌系统性疾病、维生素缺乏、药物中毒等）、医源性因素（如抗胆碱能药物）或其他疾病解释。二、PD患者认知功能障碍的发病机制目前关于PD认知功能障碍的机制尚不明确，存在许多学说。PD的神经生物学基础是黑质纹状体多巴胺能神经元的丢失、α-synuclein的病理性沉积，以及Lewy小体（Lewybodies,LBs）的形成。这些病理改变是逐渐发生的，经过很长时间的功能障碍并有部分细胞死亡才会出现临床表现。而关于PD认知障碍是由于LBs形成还是伴有阿尔茨海默（Alzheimer’sdisease,AD）型的病理改变引起的，以及不同的病理改变是否有不同的临床表现都是不确定的。1、病理学基础：PD-MCI及PDD的病理基础是相似的，包括LBs形成，伴有阿尔茨海默病（AD）样病理改变及脑白质病变性的病理改变等[9,10]。（1）LBs及α-synuclein在PD认知功能障碍中的作用路易体相关的病理（Lewy-relatedpathology,LRP）机制是导致PD患者认知功能障碍的最重要的因素。大多数研究都着重比较LRP与AD样病理改变在PD认知障碍中发挥的作用，而很少提及其他病理结果。一项对45例PD患者认知功能障碍的回顾研究表明，认知功能障碍的严重程度与皮质中的LBs呈正相关，尤其是额叶和扣带回，而没有发现AD的病理表现[11]。在另一项有22例PDD患者的研究中，2例患者皮质没有发现LBs，13（59%）例皮质中有大量的LBs，7（32%）同时有LBs以及AD样病理改变[12]。另外一项研究，PDD患者皮层和边缘叶中的LRP比非痴呆PD患者相比增加10倍，仅有1例皮质合并AD样病理改变[13]。最近的一项有92例PDD和48例非痴呆PD患者的研究发现，皮质LRP与痴呆的严重程度相关性最大[14]。在一项872例尸检的研究中，103例皮质有LRP的患者与痴呆相关，且在所有认知领域下降的更快，而边缘叶中的LRP则仅与视空间功能的快速下降相关[15]。应该指出的是，并非所有皮质中有LRP的患者都有痴呆症状。这也是我们不确定PDD病理改变的原因之一。（2）AD样病理改变在PD认知功能障碍发病机制中的作用在PD认知功能障碍的病理变化中是否合并AD样病理改变一直存在争议。在PD伴认知障碍患者的一项研究中，PDD患者比非痴呆的PD患者的病理性老年斑[16]更多。在PD患者中神经原纤维缠结和AD样病理机制有关联[12,14]。最近的一项研究定量评估了这些病理改变发现皮质LRP和AD结合的病理改变与PDD相关性很强[17]。Adler等[10]25 综述帕金森病患者快速眼动睡眠期行为障碍与不同领域认知功能障碍的相关性分析研究：8例MCI患者中（4例遗忘型，4例非遗忘型），（平均年龄82.8平均PD病程11.4年），3例病理改变以脑干LBs为主，3例为脑干-边缘LBs为主，2例为皮质LBs为主。其中一半病例有老年斑，2例符合AD病理诊断标准（均为遗忘型MCI）。（3）其他病理机制的作用其他病理机制在帕金森病认知功能障碍中的作用尚不清楚。由于大多数帕金森病患者尸检的平均年龄大于75岁，其他病理结果是非常常见的，因此，控制老化的病理变化至关重要。PD患者脑小血管疾病的发病率较对照组降低[18]，一项研究发现8/18例PD患者有缺血改变[19]。在一项25例非痴呆PD及25例PDD患者的研究中发现，PDD与脑白质病变相关[20]。2、神经递质异常：多种神经递质的异常导致PD认知障碍的发生。包括多巴胺、去甲肾上腺素、5-HT、乙酰胆碱（acetylcholine,ACh）等的相互作用。（1）多巴胺在PD认知障碍中的作用大脑中的多巴胺能神经元大多在在中脑黑质部分，投射至基底节区（黑质纹状体系统），皮质边缘区域（中脑皮质边缘系统）。其中多巴胺能神经元最多的（A9）在黑质区，投射至基底节环路。腹外侧A9神经元投射到壳核，这一环路的退化主要造成运动障碍。一些病理研究中发现[21,22]，多巴胺的缺失是痴呆的独立的影响因素。在PDD患者中A9多巴胺神经元细胞的缺失更为严重，这造成尾状核及腹侧纹状体多巴胺递质的缺失以及突触后多巴胺D1受体密度减少，并导致认知损害。中脑边缘A9多巴胺神经元在行为选择和冲动控制中发挥重要作用，并增强中脑边缘/腹侧纹状体多巴胺回路，多巴胺激动剂使用后可造成PD的冲动控制障碍[21,23]。（2）其他单胺类神经递质在PD认知障碍中的作用虽然在PDD患者中蓝斑核的A6去甲肾上腺素能神经元（投射至整个前脑）的严重缺失很常见，但去甲肾上腺素能神经元丧失到什么程度会导致PDD却不清楚[24]。在早期PD患者中，蓝斑去甲肾上腺素传输的上调，可能造成丘脑及纹状体多巴胺的缺失[25]，导致末期PD前脑去甲肾上腺素明显减少。值得注意的是，在使用去甲肾上腺素再摄取抑制剂后PD患者认知功能有所提高[26]。另外，在PDD患者中存在皮质5-HT和及其受体的异常。（3）乙酰胆碱在PD认知功能障碍中的作用Ach向大脑皮层投射主要通过三个通路：纹状体中间神经元，基底核的CH4神经26 帕金森病患者快速眼动睡眠期行为障碍与不同领域认知功能障碍的相关性分析综述元向大脑皮层投射，脑桥核CH5神经元向丘脑投射。大多PD最终末期病例均可见到基底核CH4神经元变性，且在PDD患者中更为严重。CH4细胞损伤与皮质胆碱乙酰转移酶的减少相关，皮质乙酰胆碱转移酶的降低与认知功能损害的程度相关。影像学研究证实PDD患者皮质ACh有广泛的损失[27]。更重要的是，抗胆碱能药物加速认知功能障碍，而胆碱酯酶抑制剂在改善认知方面可发挥一定作用。3、帕金森病相关基因与认知功能障碍帕金森相关基因与功能障碍的关系尚不明确，目前认为微管相关蛋白tau蛋白（MAPT）与认知功能障碍相关。MAPT基因一直被认为是PD的危险基因，单倍型H1MAPT与PD患者发病风险相关[28]，H1MAPT单倍型与PDD的认知功能下降有关。综上所述，PD认知功能障碍不仅与α-synuclein的增高相关，还AD样病理改变有关。另外，边缘叶和皮质投射存在多巴胺、去甲肾上腺素、5-HT和乙酰胆碱神经元的显著缺失，但这些因素之间的关系仍有待确定。三、PD认知功能障碍的影响因素影响PD认知功能的因素有很多，包括年龄、教育程度、RBD、抑郁、幻觉等。本文中对严重焦虑抑郁的患者进行了排除，下文对RBD、抑郁与认知功能障碍的关系进行分析。1、RBD：RBD是PD常见的非运动症状之一，以快速眼动睡眠期（rapideyemovement,REM）肌张力失弛缓（REMsleepwithoutatonia,RSWA）为主要特点，临床表现为梦境相关的复杂运动，如尖叫、手脚乱动、睡觉时掉下床及弄伤自己或他人等。RBD与认知障碍的关系：目前PD患者中RBD（PD+RBD）的发生机制并不明确，可能与脑干核团、基底节环路异常相关。1）脑桥延髓通路：在REM期，使肌肉迟缓的机制为5-HT神经元向运动神经元发放指令，向中脑蓝斑核投射的胆碱能和谷氨酸能的神经元，通过甘氨酸突触后抑制脊髓中下运动神经元的活动。故5-HT激动剂及Ach拮抗剂可造成RBD的发生。参与RBD形成的核团包括：延髓的大细胞性网状结构、蓝斑下核、脑桥被盖部、被盖背外侧核及黑质。这与PD+RBD患者的部分临床异质性相关。其中脑桥被盖核（pedunculopontinenucleus,PPN）不仅参与RBD的形成，并且和步态异常的发生有关[29]，可以解释合并RBD患者步态障碍较重，以中轴症状为主等临床特点；另外，PPN还参与nbM等部位胆碱能神经递质的投射，而其中nbM是向27 综述帕金森病患者快速眼动睡眠期行为障碍与不同领域认知功能障碍的相关性分析大脑皮层提供胆碱能神经递质最主要的部位[27]。故其记忆功能障碍也表现得更加明显。2）基底节：Isabelle等[30]认为基底节在其中起着旁路作用，而对REM期行为起调节作用。3）大脑皮质RBD患者的梦境内容多为噩梦、暴力等，这与患者平时的性格不同。这说明大脑皮质在RBD中也发挥作用，且大脑皮质功能的异常与认知功能障碍相关。2、抑郁焦虑：抑郁及焦虑与认知功能障碍之间有复杂的关系。在PD患者中，约35%合并焦虑及抑郁症状。最近研究表明[31]，在新发未用药的PD患者中，PD-MCI患者中抑郁的发病率为无认知功能障碍PD患者的两倍。额叶功能异常，继发腹侧被盖区的多巴胺能神经元向皮质投射的异常。这可能是抑郁和认知功能障碍联系的机制之一。静息态功能磁共振的研究指出，伴抑郁及不伴抑郁的PD患者相比，左侧杏仁核与双侧背侧丘脑功能连接增加，而右侧杏仁核与左侧颞上回及距状回的连接增加。四、PD认知功能障碍的影像学研究大脑在执行指定任务时，通过执行和运动区产生适当的行为，这种脑区之间的信息传递构成大脑的功能网络。非侵入性的神经影像学技术为我们提供了一个前所未有的机遇来分析不同表现的认知功能障碍。1、VBM：目前应用较为广泛，在PD认知功能障碍的研究中，特别是用于其皮质的体积定量测量。但研究之间得出的萎缩的区域差异较大，但大部分研究得出伴有认知功能障碍的PD患者皮质广泛的萎缩，无特异性。一项研究显示，PD前额叶皮层和海马旁回的灰质体积与其执行及视空间功能相关[32]。Melzer等[33]的研究表明，PD-MCI的患者皮层萎缩的主要区域位于双侧的楔前叶、额上回、额中回、颞叶、海马、杏仁核及右侧壳核，而不伴认知功能障碍的PD患者与正常对照组相比无明显差异。另外一项研究也显示[34]，PD-MCI与认知功能正常的PD患者相比，其海马萎缩更为明显。最近的一项随访研究表明，PD-MCI发展为PDD的患者主要为左侧前额叶、岛叶皮层及双侧尾状核。额叶的萎缩是发展为PDD的危险因素之一[35]。加入校正病程因素后，PD-MCI患者仅在右侧楔前叶及缘上回的萎缩有统计学差异[36]。许多研究表明，PDD患者伴有海马萎缩，但是较AD患者轻，这与病理学研究中海马作为Lewy小体沉积的主要部位相一致[37,38]。2、弥散张量成像（diffusiontensorimaging,DTI）：是一种观察脑白质纤维束完整性的方法。DTI利用各向异性及平均弥散系数来反应白质纤维的完整性。Hattori等28 帕金森病患者快速眼动睡眠期行为障碍与不同领域认知功能障碍的相关性分析综述[39]的研究显示，PD-MCI患者双侧顶叶的白质纤维完整性下降，且与认知功能相关。额颞叶的白质纤维束损害可能与PD的整体认知功能及执行功能相关[40]。3、功能磁共振成像(functionalMRI,fMRI)：它基于血氧水平依赖（bloodoxygenleveldependent,BOLD）效应。rs-fMRI有目前有多种分析方法：局部一致性分析（regionalhomogeneity,ReHo），低频振幅（amplitudeoflowfrequencyfluctuation,ALFF），功能连接（functionalconnectivity,FC），默认网络分析（defaultmodenetwork,DMN）。目前国内很多研究采用ReHo的方法，这是国内研究者[41]提出的一种处理方法。近期，侯亚男等[42]用ALFF的方法对于PD不同运动分型患者局部脑活动的rs-fMRI分析，得出以震颤和姿势异常步态障碍为主的PD患者有特异性的脑活动功能改变。功能整合FC的方法利用种子点反应其与不同区域之间的相互连接。应用最为广泛的为无向功能连接，FC主要通过分析不同种子点（或脑区）之间自发活动的一致性[43]。近期，国内一项关于PD患者抑郁的FC研究[44]，使用杏仁核作为种子点，得出伴抑郁及不伴抑郁的PD患者相比，左侧杏仁核与双侧背侧丘脑功能连接增加，而右侧杏仁核与左侧颞上回及距状回的连接增加。在一项对PD患者认知功能及fMRI进行3年随访的研究表明，在3年后许多脑区的功能连接均有下降，特别是在大脑后部，而其与认知功能下降有相关关系表明功能连接下降在认知障碍发生中所起到的作用[45]。五、展望认知功能障碍是PD患者非运动症状的主要组成部分之一，并与RBD等其他非运动症状密切相关。应尽早识别诊断并进行干预，但目前机制尚不清楚且缺乏有效的治疗手段。PD的认知障碍主要表现在执行、注意功能损伤，而PD+RBD患者更多表现为延迟记忆的损伤。可以结合fMRI研究其神经通路的损伤，目前国际及国内使用fMRI对PD患者脑内神经通路异常的研究正在发展，对研究PD发病及进展的机制提供新的方向。29 帕金森病患者快速眼动睡眠期行为障碍与不同领域认知功能障碍的相关性分析参考文献[1]BergD,PostumaRB,AdlerCH,etal.MDSresearchcriteriaforprodromalParkinson'sdisease.MovDisord,2015,30(12):1600-11.[2]BroedersM,deBieRM,VelseboerDC,etal.EvolutionofmildcognitiveimpairmentinParkinsondisease.Neurology,2013,81(4):346-52.[3]AarslandD,KurzMW.TheepidemiologyofdementiaassociatedwithParkinsondisease.JNeurolSci,2010,289(1-2):18-22.[4]DuboisB,BurnD,GoetzC,etal.DiagnosticproceduresforParkinson'sdiseasedementia:recommendationsfromthemovementdisordersocietytaskforce.MovDisord,2007,22(16):2314-24.[5]帕金森病痴呆的诊断与治疗指南.中华神经科杂志,2011,44(9):635-637.[6]LitvanI,GoldmanJG,TrösterAI,etal.DiagnosticcriteriaformildcognitiveimpairmentinParkinson'sdisease:MovementDisorderSocietyTaskForceguidelines.MovDisord,2012,27(3):349-56.[7]邹海强,马敬红.帕金森病轻度认知功能障碍的诊断标准:运动障碍协会工作组指南.中华临床医师杂志（电子版）,2012,6(19):6013-6017.[8]AarslandD,BronnickK,Williams-GrayC,etal.MildcognitiveimpairmentinParkinsondisease:amulticenterpooledanalysis.Neurology,2010,75(12):1062-9.[9]IrwinDJ,WhiteMT,ToledoJB,etal.NeuropathologicsubstratesofParkinsondiseasedementia.AnnNeurol,2012,72(4):587-98.[10]AdlerCH,CavinessJN,SabbaghMN,etal.HeterogeneousneuropathologicalfindingsinParkinson'sdiseasewithmildcognitiveimpairment.ActaNeuropathol,2010,120(6):827-8.[11]MattilaPM,RinneJO,HeleniusH,etal.Alpha-synuclein-immunoreactivecorticalLewybodiesareassociatedwithcognitiveimpairmentinParkinson'sdisease.ActaNeuropathol,2000,100(3):285-90.[12]HurtigHI,TrojanowskiJQ,GalvinJ,etal.Alpha-synucleincorticalLewybodiescorrelatewithdementiainParkinson'sdisease.Neurology,2000,54(10):1916-21.[13]ApaydinH,AhlskogJE,ParisiJE,etal.Parkinsondiseaseneuropathology:later-developingdementiaandlossofthelevodoparesponse.ArchNeurol,2002,59(1):102-12.30 帕金森病患者快速眼动睡眠期行为障碍与不同领域认知功能障碍的相关性分析[14]IrwinDJ,WhiteMT,ToledoJB,etal.NeuropathologicsubstratesofParkinsondiseasedementia.AnnNeurol,2012,72(4):587-98.[15]SchneiderJA,ArvanitakisZ,YuL,etal.Cognitiveimpairment,declineandfluctuationsinoldercommunity-dwellingsubjectswithLewybodies.Brain,2012,135(Pt10):3005-14.[16]JellingerKA.PathologicalsubstrateofdementiainParkinson'sdisease--itsrelationtoDLBandDLBD.ParkinsonismRelatDisord,2006,12(2):119-20.[17]ComptaY,ParkkinenL,O'SullivanSS,etal.Lewy-andAlzheimer-typepathologiesinParkinson'sdiseasedementia:whichismoreimportant.Brain,2011,134(Pt5):1493-505.[18]SchwartzRS,HallidayGM,CordatoDJ,etal.Small-vesseldiseaseinpatientswithParkinson'sdisease:aclinicopathologicalstudy.MovDisord,2012,27(12):1506-12.[19]AarslandD,PerryR,BrownA,etal.NeuropathologyofdementiainParkinson'sdisease:aprospective,community-basedstudy.AnnNeurol,2005,58(5):773-6.[20]ChoiSA,EvidenteVG,CavinessJN,etal.AretheredifferencesincerebralwhitematterlesionburdensbetweenParkinson'sdiseasepatientswithorwithoutdementia.ActaNeuropathol,2010,119(1):147-9.[21]AlobaidiH,PallH.TheroleofdopaminereplacementonthebehaviouralphenotypeofParkinson'sdisease.BehavNeurol,2013,26(4):225-35.[22]GoldmanJG,HoldenS.TreatmentofpsychosisanddementiainParkinson'sdisease.CurrTreatOptionsNeurol,2014,16(3):281.[23]VoonV,MehtaAR,HallettM.ImpulsecontroldisordersinParkinson'sdisease:recentadvances.CurrOpinNeurol,2011,24(4):324-30.[24]DelTK,BraakH.Dysfunctionofthelocuscoeruleus-norepinephrinesystemandrelatedcircuitryinParkinson'sdisease-relateddementia.JNeurolNeurosurgPsychiatry,2013,84(7):774-83.[25]PiflC,KishSJ,HornykiewiczO.ThalamicnoradrenalineinParkinson'sdisease:deficitssuggestroleinmotorandnon-motorsymptoms.MovDisord,2012,27(13):1618-24.[26]MarshL,BiglanK,GerstenhaberM,etal.AtomoxetineforthetreatmentofexecutivedysfunctioninParkinson'sdisease:apilotopen-labelstudy.MovDisord,2009,24(2):277-82.31 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帕金森病患者快速眼动睡眠期行为障碍与不同领域认知功能障碍的相关性分析2015,220(4):2249-61.[41]ZangY,JiangT,LuY,etal.RegionalhomogeneityapproachtofMRIdataanalysis.Neuroimage,2004,22(1):394-400.[42]候亚男,张佳荣,陈彪等.帕金森病不同运动分型患者局部脑活动的功能磁共振观察.中华医学杂志,2015,0(7):483-488.[43]YuR,LiuB,WangL,etal.EnhancedfunctionalconnectivitybetweenputamenandsupplementarymotorareainParkinson'sdiseasepatients.PLoSOne,2013,8(3):e59717.[44]HuX,SongX,YuanY,etal.AbnormalfunctionalconnectivityoftheamygdalaisassociatedwithdepressioninParkinson'sdisease.MovDisord,2015,30(2):238-44.[45]OldeDKT,SchoonheimMM,DeijenJB,etal.Functionalconnectivityandcognitivedeclineover3yearsinParkinsondisease.Neurology,2014,83(22):2046-53.33 中英文缩略词表帕金森病患者快速眼动睡眠期行为障碍与不同领域认知功能障碍的相关性分析中英文对照缩略词表（按文章中出现顺序排列）英文缩写英文全称中文全称RBDRapidEyeMovementSleepBehavior快速眼动睡眠期行为障碍DisorderPDParkinson’sdisease帕金森病MCImildcognitiveimpairment轻度认知功能障碍iRBDidiopathicRBD原发性RBD组PD-RBDPDwithoutRBDPD不伴RBD组PD+RBDPDwithRBDPD伴RBD组HChealthycontrols正常组UPDRSUnifiedParkinson’sDiseaseRatingScale帕金森统一评定量表H-YHoehn-YahrstageHoehn-Yahr分期MMSEMini-MentalStateExamination简易智能精神状态检查量表MOCAMontrealCognitiveAssessment蒙特利尔认知评价量表TMTTrailMakingTest连线测试SDMTSymbolDigitModalitiesTest数字符号测验AVLTAuditoryVerbalLearningTest听觉语言学习测验Rey-ORey-Osterriethcomplexfigure复杂图形量表figureRBDSQRBDScreeningQuestionnaire快速眼动睡眠期行为障碍量表RBD-HKRBDQuestionnaire-HongKong快速眼动睡眠期行为障碍问卷香港版MMSEMini-MentalStateExamination简易精神状态量表LEDlevodopa-equivalentdailydose左旋多巴日等效剂量NMSQueNon-MotorSymptomsQuestionnaire非运动症状量表stHAMDHamiltonDepressionScale汉密尔顿抑郁量表HAMAHamiltonAnxietyScale汉密尔顿焦虑量表ESSEpworthSleepinessScaleEpworth睡眠量表PDQ-39PDQuestionnaire-39帕金森病生活质量量表-39SCWTStroopColor-WordTestStroop色词测验SVFTSemanticVerbalFluencyTest词语流畅性测验34 帕金森病患者快速眼动睡眠期行为障碍与不同领域认知功能障碍的相关性分析中英文缩略词表CDTClockDrawingtest画钟测验fMRIfunctionalMRI功能磁共振成像FCfunctionalconnectivity功能连接DMNdefaultmodenetwork默认网络分析35 硕士学位期间公开发表论文及成果帕金森病患者快速眼动睡眠期行为障碍与不同领域认知功能障碍的相关性分析攻读硕士学位期间公开发表的论文及成果（1）Jin-RuZhang,JingChen,Zi-JiaoYang,Hui-JunZhang,Yun-TingFu,YunShen,Pei-ChengHe,Cheng-JieMao,Chun-FengLiu.RapideyemovementsleepbehaviordisordersymptomscorrelatewithdomainsofcognitiveimpairmentinParkinson’sdisease.ChinMedJ(Engl).201620thFeb;129(4):379-385.（2）何培成，熊康平，黄隽英，沈赟，李洁，毛成洁，张金茹，王益，韩菲，刘春风《REM期下颏肌电与发作性睡病临床表现的相关性研究》中华神经科杂志（3）刘春风，张金茹，毛成洁《中国皮质基底节变性诊断标准及治疗专家共识》中华神经科杂志（已修回）（4）Jin-RuZhang,JingChen,Zi-JiaoYang,Hui-JunZhang,Yun-TingFu,YunShen,Pei-ChengHe,Cheng-JieMao,Chun-FengLiu.RapideyemovementsleepbehaviordisordersymptomscorrelatewithdomainsofcognitiveimpairmentinParkinson’sdisease.5thAsiaandOceanianParkinson’sDiseaseandMovementDisordersCongress(AOPMC)Manila,Philippines,2016.3.11-1.13poster（5）Jin-RuZhang,JingChen,Zi-JiaoYang,Hui-JunZhang,Yun-TingFu,YunShen,Pei-ChengHe,Cheng-JieMao,Chun-FengLiu.RapideyemovementsleepbehaviordisordersymptomscorrelatewithdomainsofcognitiveimpairmentinParkinson’sdisease.20thInternationalCongressofParkinson’sDiseaseandMovementDisordersposter（6）张金茹，张惠钧，马丽婧，王益，毛成洁，李洁，沈赟，刘春风快速眼动睡眠期行为障碍与帕金森患者不同认知领域功能障碍的相关性分析中华医学会第十八次全国神经病学学术会议壁报2015.9.17-9.2036 帕金森病患者快速眼动睡眠期行为障碍与不同领域认知功能障碍的相关性分析致谢致谢时光匆匆，转眼间三年已经接近尾声，回首过往的三年，有坚持也曾迷茫。真诚的感谢在我迷茫时为我指明道路、关心帮助我的所有老师和同学们。在即将结束三年的研究生生活时，心中充满了感激和留恋。首先要感谢我的导师刘春风老师。三年的学习和生活，您教给我的不仅是知识，更多的是对临床和科研工作认真负责、求真务实和不断拓展的精神。在科研工作中，您严格要求我们求真、探索，力求研究疾病的根本。每周的读书报告使我们受益匪浅，通过文献的积累提高创新思维，逐渐使我们的研究思路清晰起来，使我们的研究真正做到有目的、有意义。不论是论文的选题、资料收集、撰写、修改，都离不开您的指导和帮助。在临床工作中，您严谨的工作态度使我不断提醒自己，对待每种疾病都要思路清晰，对待每位患者都要认真负责。您严谨的态度、高尚的医德是我们的标杆，指引我们在以后的工作中不断努力。您对我们的指导，无以为报，只有今后努力的工作，争取更好的成绩以报答老师的教导。衷心感谢李洁、毛成洁、刘慧慧、熊康平、杨亚萍、陈静老师等在临床工作中给予我们的教导。无论是问诊、诊疗思路、病例书写方面，都给与我们莫大的帮助，使我们成长。特别是毛成洁老师和陈静老师还在科研设计和论文修改时给予我们孜孜不倦的帮助。由衷的感谢老师们对我的帮助，使我的临床工作更上一个台阶。此外感谢苏州大学附属第二医院神经内科赵合庆老师、罗蔚锋老师、曹勇军老师、章春园老师、黄隽英护士长的帮助！你们精彩的临床、科研讲评使我受益匪浅！还要感谢卒中病房、心内科、ICU、脑电图、睡眠中心等轮转科室老师给予我的无私教导，查房时的提问还历历在目。感谢附二院科教处李朝晖老师给予我的指导！衷心感谢陈怡，郭莎莎，李玲，李巳艽师姐对我的帮助，郭莎莎师姐手把手教我书写病历，陈怡师姐教我统计知识，使我在临床和科研工作中少走很多弯路。同时感谢同窗张惠钧、杨紫娇、何培成、曹钰兰、戴艳等在临床实习及生活当中给予的热心帮助！感谢养育我二十多年的父母，谁言寸草心，报得三春晖。从小严格的教育使我更37 致谢帕金森病患者快速眼动睡眠期行为障碍与不同领域认知功能障碍的相关性分析加今后我会更加努力以报答父母的养育之恩，不辜负你们的期望，愿身体健康！最后，向参加论文评审和学位授予的各位专家、教授表示衷心的感谢，感谢审视我的学习成果。祝所有老师、同学们幸福安康！张金茹2016年5月38 寥ｒ就狀学硕ｄｂ学位■■＾｜（专业学位）ｍｍ瞧■苏州大学研究生院统一印制．Ｓ产：Ｓ；巧韦；与；；；；ｉｉ謹：；＂？．；：／＾．；；：＼＾