齐齐哈尔市第一医院急性中毒性肝损伤病例分析

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分类号１９７单位代码；１０１抬；Ｒ研究生学号：２０１２７２Ｄ０２３密级：公开戀亩林大学名页古学位论文专化学化（）齐齐哈尔市第一医院急性中毒性肝损伤病例分析Ｔｈｅｃａｓｅａｎａｌｙｓｉｓｏｆａｃｕｔｅｔｏｘｉｃｈｅｐａ村ＣｉｎｊｕｒｙａｔｔｈｅｆｉｒｓｔｈｏｓｐｉｔａｌｉｎＱｉｑ化ａｒｃｉｔｙ作者姓名：李柏刚类别：公共卫生硕±领域（方向）：临床评价指导教账：王珍巧副教授培养单位：公共卫生学院２０１６年１０月 齐齐哈尔市第一医院急性中毒性肝损伤病例分析ＴｈｅｃａｓｅａｎａｌｓｉｓｏｆａｃｕｔｅｔｏｘｉｃｈｅａｔｉｃｉｎｕｒａｔｔｈｅｆｉｒｓｔｙｐｊｙｈｏｓｐｉｔａｌｉｎＱｉｑｉｈａ「ｃｉｔｙ作者姓名：李柏刚领域（方向）：临床评价指导教师：ｉ珍埼副教授学位类别：公共卫生硕±ｖ；＾＞答辩日期：兴ｊ年月Ｗ日 未经本论文作者的书面授权，化法收存和保管本论文书面版本、电子版本的任何单位和个人，均不得对本论文的全部或部分内容进行任何形式的复制、修改、发行、出租、改编等有碍作者著作权的商业性使用（但纯学术性使用不在此限）。否则，应承担侵权的法律责任。吉林大学硕±学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交学位论文，是本人在指导教师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本、文的研巧做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以．明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。＾心＂学位论文作者签名：￣＾曰期年月曰 中文摘要齐齐哈尔市第一医院急性中毒性肝损伤病例分析目的：本文通过对齐齐哈尔市第一医院2005-2014年之间急诊科收治的236例急性中毒性肝损伤患者的住院数据进行统计和分析，探讨该院急性中毒性肝损伤患者的临床特点，并分析急性中毒性肝损伤患者预后情况及其相关的影响因素，以提高对本病的认识，且为能够更好的治疗和预防急性中毒性肝损伤疾病提供重要依据。方法：采用回顾性研究方法，通过齐齐哈尔市第一医院的病案查询系统进行查阅病例。记录所有患者的基本情况，如姓名、性别、年龄、过敏史、基础疾病（如肝病、糖尿病等）、用药史（包括用药时间、用药种类、给药方式等）、主要临床症状及并发症、实验室检查及辅助检查（包括B超或CT等影像学检查、ALT、AST等血生化指标）、治疗效果（包括肝功能、血常规、凝血常规、血糖等）、治疗方法及转归。探讨病例的年龄构成、性别构成、毒物种类、临床表现、临床分型、治疗方案和预后等规律。结果：本次调查急性中毒性肝损伤患者共236例。其中男性108例，女性128例，女性所占比例略高于男性。患者年龄分布在20岁~76岁之间，平均年龄为43.2±7.2岁。无论男性还是女性，其发病高发年龄段均为51~60岁，占患者总数的48.31%。不同性别间急性中毒性肝损伤患者的年龄分布差异无统计学意义（χ2=1.4432，P=0.8367）。急性中毒性肝损伤患者的中毒种类以毒物中毒居多，共160例，占患者总例数的67.80%。中毒方式主要是主动，共198例，占患者总例数的83.90%，误服所占比例极低，占16.10%。临床症状中，以乏力、黄疸、纳差、恶心的患者居多，其发生率分别为49.15%、45.76%、33.05%、23.73%。实验室检查ALT、AST、ALP、GGT、总胆红素、直接胆红素、间接胆红素等血生化指标，均伴有不同程度改变，以ALT和AST两个指标的升高发生率最高，分别为I 80.51%、37.29%。病理学改变以富含中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的炎细胞浸润改变的发生率最高，为76.19%。临床分型以肝细胞损伤型最为多见，共142例，占患者总例数的60.17%。急性中毒性肝损伤患者绝大多数采用药物治疗，共214例，占患者总例数的90.68%。预后较好，经治疗治愈161人，占68.22%；好转47人，占19.22%；未愈9人，病情无明显改善患者放弃治疗离院，占3.81%；死亡19例，占8.05%。单因素分析结果提示，ALP、GGT、总胆红素、年龄、临床分型对急性中毒性肝损伤患者的预后有影响。ALP、GGT、总胆红素是急性中毒性肝损伤患者预后发生未愈及死亡的危险因素，起病时，ALP、GGT、总胆红素的值越高，预后越差。年龄是急性中毒性肝损伤患者预后发生未愈及死亡的危险因素，年龄越大，预后越差。临床分型对急性中毒性肝损伤患者的预后有影响，当患者的临床分型为肝细胞损伤型时，预后差。多因素Logistic回归分析结果显示，自变量年龄、肝细胞损伤型、总胆红素是急性中毒性肝损伤患者预后发生未愈及死亡的独立危险因素。年龄越大，预后越差，患者临床分型为肝细胞损伤型时预后差，总胆红素越高，预后越差。结论：1、急性中毒性肝损伤患者女性所占比例略高于男性。无论男性还是女性，该病的高发年龄段均为51~60岁。不同性别间急性中毒性肝损伤患者的年龄分布差异无统计学意义。2、急性中毒性肝损伤患者的中毒种类以毒物中毒居多，中毒方式主要是主动。临床症状中，以乏力、黄疸、纳差、恶心的患者居多。3、实验室检查ALT、AST、ALP、GGT、总胆红素、直接胆红素、间接胆红素等血生化指标，以ALT和AST两个指标的升高发生率最高。4、病理学改变以富含中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的炎细胞浸润改变的发生率最高，临床分型以肝细胞损伤型最为多见，绝大多是采用药物治疗。5、急性中毒性肝损伤患者的预后较好，ALP、GGT、总胆红素、年龄、临床分型对急性中毒性肝损伤患者的预后有影响。起病时，ALP、GGT、总胆红素的值越高，预后越差；年龄越大，预后越差；当患者的临床分型为肝细胞损伤型时，预后差。II 关键词：中毒性肝损伤，肝损伤，临床特点，预后，病例分析III AbstractThecaseanalysisofacutetoxichepaticinjuryatthefirsthospitalinQiqiharcityObjective:Basedon236casesofacutetoxicliverinjurypatientsfromtheemergencydepartmentofthefirsthospitalinQiqiharcityduring2005-2014,toinvestigatetheclinicalcharacteristicsofthepatientswithacutetoxicliverinjuryinthehospitalwithstatisticsanddataanalysis;then,toanalyzetheprognosisanditsrelatedinfluencingfactorsinpatientswithacutetoxicliverinjury,inordertoimprovetheawarenessofthedisease,andtoprovideimportantbasisforbettertreatmentandpreventionofacutetoxicliverdamagedisease.Methods:Byadoptingthemethodofretrospectivestudy,thecaseswerereferedtobythemedicalrecordsinquirysystemofthefirsthospitalinQiqiharCity.Recordallofthepatient'sbasicsituation,suchasname,gender,age,historyofallergies,underlyingdiseases(suchasliverdisease,diabetes,etc.),medicalhistory(includingthepreparationtime,typesanddosingmode,etc.),themainclinicalsymptomsandcomplications,laboratoryexaminationandauxiliaryexamination(includingBultrasoundorCTandotherimagingstudies,ALT,ASTandotherbloodbiochemistry),andtreatmenteffect(includingliverfunction,bloodclottingroutine,bloodsugar,etc.),treatmentandprognosis.Discussioncasesofagestructure,genderstructure,thetypeoftoxicology,clinicalmanifestations,clinicalclassification,treatmentoptionsandprognosis.Results:Investigate236casesofinpatientswithacutetoxicityliverdamage.108casesofmale,128casesoffemale,theproportionoffemaleisslightlyhigherthanmalepatient,agerangedfrom20~76yearsold,theaverageagewas43.2±7.2yearsold.Whethermaleorfemale,thehighincidenceageare51~60yearsold,accountingfor48.31%ofthetotalpatients.BetweendifferentgenderpatientswithacutetoxicliverdamageintheagedistributionofthedifferencehavenosignificantdifferenceIV (χ2=1.4432，P=0.8367).Acutepoisoningspeciestoxicliverinjurypatientsismainlytoxicpoisoning,160cases,accountingfor67.80%ofthetotalnumberofcasesofpatients.Poisoningmainlythroughactivepoison,198cases,accountingfor83.90%ofthetotalnumberofcasesofpatients,theproportionofthemistakeisextremelylow,accountedfor16.10%.Themainclinicalsymptomsisfatigue,jaundice,anorexia,nausea,theincidencerateswere49.15%,45.76%,33.05%and23.73%respectively.LaboratorytestsofALT,AST,ALP,GGT,totalbilirubin,directbilirubin,indirectbilirubinbloodbiochemistryindicators,wereassociatedwithdifferentdegreeofchange.TheriseofALTandASTindicatorsweredramatically,80.51%and37.29%respectively.Neutrophilsandeosinophilsinfiltrationofinflammatorycellsisthehighestincidenceonpathologicalchanges,was76.19%.ThemostcommontypeofClinicalclassificationislivercellinjury,142cases,accountingfor60.17%ofthetotalnumberofcasesofpatients.Thevastmajorityofpatientswithacutetoxicliverdamagebydrugtreatment,214casestotally,accountingfor90.68%ofthetotalnumberofcasesofpatients.Theprognosiswasbetter.161peoplewerecuredbytreatment,accountingfor68.22%;47peopleimproved,accountingfor19.22%;9peopleuncured.Patientswhogaveuptreatmentfromthehospitalbecauseofnoobviousimprovementaccountedfor3.81%.Deathwas19cases,accountingfor8.05%.UnvariedanalysisresultssuggestthatALP,GGT,totalbilirubin,age,clinicalclassificationaffectedtheprognosisinpatientswithacutetoxicliverinjury.ALP,GGT,totalbilirubinweretheriskfactorstoprognosisandtreatmentinpatientswithacutetoxicliverinjury.Attheonset,thevalueofALP,GGT,totalbilirubinwerehigher,theworsetheprognosis.Ageistheriskfactorsofprognosisinpatientswithacutetoxicliverinjure,theolderoftheage,theworseoftheprognosis.Clinicalclassificationaffectstheprognosisofpatientswithacutetoxicliverdamage.Whentheclinicalclassificationofpatientswaslivercelldamagetype,theprognosisispoor.MultivariateLogisticregressionanalysisresultssuggestthatage,typeoflivercelldamage,totalbilirubinaretheriskfactorsofprognosisinpatientswithacutetoxicliverinjure.Olderageiswithworseprognosis.Whentheclinicalclassificationofpatientswaslivercelldamagetype,theprognosisispoor.Thehigherofthetotalbilirubin,theworseweretheprognosis.V Conclusion:1.Theproportionoffemaleisslightlyhigherthanmaleinthecases.Whethermaleorfemale,thehighincidenceageare51~60yearsold.Betweendifferentgenderinthepatientswithacutetoxicliverdamagetheagedistributionhasnosignificantdifference.2.Acutepoisonspeciesintoxicliverinjurypatientsmainlyisacutelytoxicpoisoning..Themainclinicalsymptomsarefatigue,jaundice,anorexiaandnausea.3.LaboratorytestsofALT,AST,ALP,GGT,totalbilirubin,directbilirubinandirectbilirubinweredetermined,amongthese,theriseofALTandASTindicatorsishighest.4.Richneutrophilsandeosinophilsinfiltrationofinflammatorycellsisthehighestincidenceofpathologicalchanges.Themostcommontypeofclinicalclassificationislivercellinjury.Thevastmajorityofpatientswithacutetoxicliverdamageisbydrugtreatment.5.Theprognosisofpatientswithacutetoxicliverdamageisbetter.TheprognosisofpatientswithacutetoxicliverinjuryareaffectedbyALP,GGT,totalbilirubin,ageandclinicalclassification.Attheonset,thehigherthevalueofALP,GGT,totalbilirubin,theworseistheprognosis.Theoldertheage,theworseistheprognosis.Whentheclinicalclassificationofpatientsislivercelldamagetype,theprognosisispoor.Keywords:Toxichepaticinjure,liverdamage,clinicalcharacteristics,prognosis,caseVI 目录第1章文献综述.....................................................................................11.1研究背景.........................................................................................11.1.1病因...........................................................................................11.1.1.1药物因素............................................................................11.1.1.2外源性毒物因素................................................................21.1.1.3自身因素............................................................................21.1.2发病机制..................................................................................41.1.3实验室检查..............................................................................41.1.4临床分型..................................................................................41.1.5病理学改变..............................................................................51.1.6临床表现..................................................................................51.1.7治疗...........................................................................................61.1.7.1治疗原则............................................................................61.1.7.2一般治疗............................................................................61.1.7.3药物治疗............................................................................61.1.7.4人工肝脏支持治疗............................................................61.1.7.5肝移植................................................................................61.1.8预后...........................................................................................71.2研究现状.........................................................................................71.3研究目的.........................................................................................91.4研究意义.........................................................................................9第2章研究对象与方法.......................................................................112.1研究对象.......................................................................................112.2研究方法.......................................................................................112.3诊断标准、分型及预后标准......................................................11VII 2.3.1诊断标准................................................................................112.3.2分型标准................................................................................122.3.3预后判定标准........................................................................122.4统计学分析...................................................................................12第3章结果...........................................................................................133.1急性中毒性肝损伤患者的性别及年龄分布特点......................133.2毒物种类.......................................................................................143.3误服与主动服毒...........................................................................153.4临床症状.......................................................................................163.5实验室检查结果...........................................................................173.6病理改变.......................................................................................173.7临床分型.......................................................................................183.8治疗方案.......................................................................................193.9合并基础疾病...............................................................................203.10预后.............................................................................................203.11预后的影响因素.....................................................................213.11.1单因素分析结果...............................................................213.11.2多因素分析结果...............................................................23第4章讨论...........................................................................................24第5章结论...........................................................................................28参考文献...................................................................................................29个人简介...................................................................................................35致谢........................................................................................................36VIII 第1章文献综述第1章文献综述肝脏参与人体许多的代谢和生物转化过程，是人体重要的解毒器官，同时也是一些药物和毒物的靶器官。近年来，随着社会的进步，经济的发展，生存环境的恶化，以及食品药品安全事件的频频高发，使得肝功能损害的发病率呈逐年上升趋势[1-2]。目前，肝损伤已成为威胁居民健康的重大疾病之一，而急性中毒性肝损伤作为许多肝脏疾病发生、发展的初始环节和共同途径，是由于药物、外源性毒物及其代谢产物引起的一系列肝脏损害性病变。因此，深入研究急性中毒性肝损伤的临床特点及其影响因素使其在发病早期就能发现，进而能够更好的治疗和预防该病[3-5]。1.1研究背景1.1.1病因1.1.1.1药物因素药物性肝损伤（drug-inducedliverinjury，DILI）是由于机体服用药物或药物在体内的一些代谢产物所引起的，表现为肝细胞毒性损害或发生一系列过敏反应所致的急性肝坏死或者急性肝衰竭等肝功能异常情况[6-8]。近年来，随着我国人口结构发生变化、老龄化加剧、大批新药的研发上市以及联合用药的增多，使得药物性肝损伤（DILI）的发生率呈现逐年上升趋势，每年以3%~4.5%的速度增加[9-11]。据统计，约有一千多种药物及其代谢产物可能会引起肝脏损伤，其中，2012年美国国家医学图书馆发布的LiverTox数据库中收录了六百余种可引起肝脏毒性损害的西药和中草药[11-13]。据相关调查研究，国内外导致药物性肝损伤的药物有所区别，国外抗炎镇痛药导致药物性肝损伤居各种药物之首，而国内导致药物性肝损伤的药物主要为中药（中草药及中成药），中药导致的肝损伤约占药物性肝损伤的23%~33%[14-16]。据统计，约有三十余种中成药、一百多种中草药可导致肝脏损伤[17-18]。1 第1章文献综述1.1.1.2外源性毒物因素毒物中毒性肝损害是指摄入或者吸入外源性毒物及其代谢产物所引起的肝脏毒性损害等肝功能异常情况[19-20]。据相关调查统计，可引起毒物中毒性肝损害的毒物种类有很多，包括动物性毒物如鱼胆等，植物性毒物如毒蕈等，化学性毒物如四氯化碳(CCl4)、乙醇（酒精）、D半乳糖胺(DGala)、α萘异硫氰酸酯(ANIT)等，此外食品中的添加剂、防腐剂、人工色素等以及农业生产中残留的农药和杀虫剂等，均可导致肝脏毒性损伤[20-23]。1.1.1.3自身因素1.1.1.3.1年龄研究发现，老年人[24-26]肝损伤的发生率较高。随着年龄的增长，机体暴露于危险因素的时间相对较长，其危险度也就相应增大。此外老年人机体器官老化，自身免疫力降低以及药物吸收、分布、代谢和排泄缓慢等药代动力学发生改变[26-27]，致使药物的半衰期长，在体内停留时间相对较长，并且在治疗过程中，老年人联合用药情况增多，多种药物共同作用，都会使药物的毒副作用增加，最终引起肝脏功能损害[27-29]。1.1.1.3.2性别据统计，大多数研究认为女性比男性肝损伤的发生率高，女性是发生肝损伤的危险因素[30-33]。BjomssonE[34]研究认为女性在妊娠期间，肝脏的负荷会增加，因此女性在妊娠期间服用某些药物对药物的敏感性增加，对肝脏的毒副作用增加，易诱发肝脏功能损害。此外女性的产期、哺乳期以及更年期等特殊的生理阶段，体内激素等内分泌代谢发生异常，都会增加肝脏功能的损害。1.1.1.3.3饮食习惯和营养状况高脂肪、高碳水化合物的饮食习惯会导致脂肪在体内过度的蓄积，造成脂肪肝，从而引起肝细胞脂肪变性，严重者可致肝硬化，进而影响肝脏的代谢、解毒过程而产生肝毒性，导致肝损伤的发生及发展[35-37]。高脂肪、高碳水化合物的饮食习惯也会导致肥胖的发生。肥胖患者多伴有脂肪肝，且发生糖尿病的危险性成倍数增加，造成机体代谢紊乱，电解质平衡紊乱、2 第1章文献综述自由基过度氧化，进而引起药物的吸收、分布、代谢、解毒过程发生改变，导致机体对药物性肝损伤（DILI）的易感性增加[6,38-39]。1.1.1.3.4遗传因素MariaVAJ[40]等人研究认为遗传因素是中毒性肝损伤的易感因素。王雯雯[41]等人也发现具有遗传性特异质体质的个体，或者遗传因子发生变异性可使肝脏毒性损害的敏感性增加。王丽娜[42]等人研究发现NAT2基因是抗结核药物肝脏毒性损伤的相关基因，氟氯西林导致胆汁淤积型肝炎与I型HLA具有较强的相关性，并且DalyAK[43]等人发现I型HLA携带HLA-B*5701等位基因时，发生肝脏毒性损伤的风险显著增加。O'DonohueJ[44]等人和HautekeeteML[45]等人的研究发现阿莫西林/克拉维酸盐导致的肝损伤与HLAII型基因相关。1.1.1.3.5自身免疫因素阎淑[46]认为自身免疫调节机制缺陷，会导致机体的免疫系统发生错误的免疫应答反应，错误识别自身肝脏细胞发生以肝脏炎症反应为主的免疫应答，进而导致肝脏损伤，形成自身免疫性肝病。自身免疫性肝炎和原发性胆汁性肝硬化目前是临床上最为典型的自身免疫性肝脏疾病。邱玲[6]认为过敏体质或有药物过敏史者，发生肝脏损伤的易感性高。杨涛[47]研究发现JBP485通过抑制炎性细胞因子释放、增强肝组织自由基清除能力、抑制脂质过氧化损伤；减弱NO过度表达、抑制肝细胞凋亡对自身免疫性肝损伤具有保护作用。1.1.1.3.6合并其他疾病王雯雯[41]研究认为同时患有肝脏疾病、肾脏疾病时，发生中毒性肝损伤的易感性增加。其原因可能与伴有慢性肝脏疾病时，肝脏的代谢和解毒过程发生障碍，药物的代谢动力学发生改变，代谢缓慢，排泄障碍，较易发生药物的蓄积，进而引起肝细胞毒性损害，发生肝损伤。伴有肾脏疾病时，肾脏的排泄功能障碍，肾小球滤过率降低，对药物的清除率下降，药物的代谢动力学发生改变，也易导致药物在体内蓄积情况的发生，致使肝脏负荷增加，肝损伤发生率上升。3 第1章文献综述1.1.2发病机制YAOXM[48]等人研究认为肝脏损伤的分子机制可能有自由基脂质过氧化反应：如药物、酒精等引起的肝脏损伤是通过该机制介导的；细胞因子：参与肝脏损伤过程的细胞因子主要有肿瘤坏死因子（TumorNecrosisFactor-α,TNF-α）、白介素（Intertreukin,IL）；细胞凋亡：是肝脏损伤最为典型的特征。温韬[49]等人在中毒性肝损伤发病机制的研究动态中，提到内质网应激和细胞色素P450是中毒性肝病的分子机制。其中细胞色素P450的具体作用机制包括脂质过氧化、共价结合反应、脂肪代谢障碍、钙离子泵失活、胆汁排泄障碍。UPURH[50]等人研究中，提到四氯化碳（CCl4）所致急性肝损伤的发病机制是由自由基脂质过氧化反应介导的。陈士林[51]在大鼠急性酒精性肝损伤发病机制及水飞蓟素对其保护作用的研究中，提到酒精所致肝损伤的发病机制是乙醇在机体代谢过程中引起的一系列反应，包括内毒素介导的细胞因子释放、氧化应激、脂质过氧化、线粒体损伤、细胞凋亡等，其中氧化应激是主要诱因。1.1.3实验室检查刘颖姝[5]在急性肝损伤早期诊断指标谷胱甘肽S转移酶A1(GSTA1)的研究及保肝药物初筛中，提到目前临床上主要以血清生化指标、病理学和影像学（B超、CT等）等检查作为肝损伤诊断的主要检查指标。其中血清生化指标主要包括血清转氨酶，其中谷丙转氨酶（Alanineaminotransferase,ALT）和谷草转氨酶（Aspartatetransaminase,AST）是两种常规检测指标；透明质酸（Hyaluronicacid,HA）和内皮素（Endothelin,ET）；脂质过氧化物（Lipidhydroperoxide,LPO），如丙二醛（Malondialedhyde,MDA）、谷胱甘肽过氧化物酶（Glutathioneperosidase,GSH-Px）、超氧化物歧化酶（Superoxidedismutase,SOD）等；能量代谢指标，如Ca2+-ATP酶活性、Ca2+含量和ATP含量、Na+-K+-ATP酶。1.1.4临床分型AithalGP[52]和KaplowitzN[53]等人通过调查研究将急性中毒性肝损伤分为肝细胞型、胆汁游积型和混合型。肝细胞损伤型定义为谷丙转氨酶（ALT）升高达2倍正常值上限以上，碱性磷酸酶（AlkalinePhosphatase,ALP）正常，或ALT为4 第1章文献综述正常上限的倍数与ALP为正常上限的倍数之比≥5；胆汁淤积型定义为碱性磷酸酶（ALP）升高达2倍正常值上限以上，谷丙转氨酶（ALT）正常，或ALT升高倍数与ALP升高倍数之比≤2；混合型定义为血清ALT和ALP均升高达2倍正常值上限以上，或ALT升高倍数与ALP升高倍数比值介于2~5之间[6]。此研究结果与姜红丽[54]在药物性肝衰竭临床特点及其预后影响因素的研究中的论述结果一致。1.1.5病理学改变邱玲[6]研究发现药物性肝损伤（Drug-InducedLiverInjury,DILI）的病理学改变以变性、坏死、淤胆和炎症为主。其中变性改变以肝细胞水样变性、脂肪变性、羽毛样变性，肝细胞核空泡变等最为常见。姜红丽[54]在研究中将药物性肝损伤（DILI）的常见病理学特点概括为肝细胞脂肪变性、肝细胞性胆汁淤积、肝细胞凋亡、嗜伊红白细胞浸润、上皮内肉芽肿、铁沉着、活化的Kupffer细胞在肝小叶III带出现、聚集。1.1.6临床表现姜红丽[54]提到药物性肝损伤的临床症状类似于急性肝炎，大部分患者主要表现为乏力、发热、食欲不振、恶心、呕吐、腹胀、腹痛及黄疸。少数病情重的患者可出现腹水、上消化道出血、肝肾综合征等并发症。邱玲[6]研究中提到药物性肝损伤除以上临床变现，还可出现荨麻疹样或麻疹样皮疹、瘙痒、关节痛或淋巴结肿痛等前驱症状，以及溶血性贫血、骨髓损伤、肾损伤、嗜酸细胞增多、淋巴细胞增多等肝外表现。王雯雯[41]研究中提到药物性肝损伤还可出现肝肿大，肝区叩击痛阳性，严重者出现双下肢水肿等临床体征。江镇州[27]研究中提出药物性肝损伤还可出现肝掌、蜘蛛痣，脾大，移动性浊音，意识改变等表现，严重者可进展为肝衰竭,甚至死亡。5 第1章文献综述1.1.7治疗1.1.7.1治疗原则首先应切断导致肝损伤的致病因素，如立即停止使用肝损伤药物，以及那些具有相同或相似的化学结构或药理作用的药物[6,41]。并且停止接触导致肝损伤的外源性毒物，及早清除和排泄体内药物或毒物避免并发症的发生。对于误服或者主动服食可能导致肝细胞毒性损害进而导致急性中毒性肝损伤的药物或者毒物的患者，应立即清除胃肠道残留的药物或者毒物，如通过洗胃、导泻等手段减少药物或者毒物的吸收，或者采用利尿、血液透析等手段加速药物或者毒物及其代谢产物的排泄和清除[41]。1.1.7.2一般治疗中毒性肝损伤的患者应卧床休息，严禁大量体力活动，密切监测肝功能等指标。保持机体内代谢平衡，改善微循环。促进肝细胞再生，预防和控制肝昏迷、肝性脑病、肝肾综合症、脑水肿等并发症出现[6,54]。1.1.7.3药物治疗药物性肝损伤的治疗主要从以下几方面着手：稳定肝细胞膜的药物治疗；抗氧化应激与抗氧化还原反应的药物治疗；抑制CYP450的药物治疗；利胆保肝的药物治疗；糖皮质激素的治疗[41,55-56]。1.1.7.4人工肝脏支持治疗人工肝脏支持治疗是指借助体外装置，以缓解肝脏的负荷，如血液透析、滤过、血液/血浆灌流、血浆置换等方法[6,54]。1.1.7.5肝移植急性中毒性肝损伤严重者可进展至肝衰竭甚至肝硬化，此时肝脏的代谢和生物转化等功能障碍，且病情难以逆转，可考虑作肝移植治疗，能够明显改善预后。肝移植后生存率较高，可达60%～90%。据调查，在1990年至2002年期间，美国因DILI而行肝移植的病例数占同期肝移植病例数的15%[57]。6 第1章文献综述1.1.8预后大多数急性中毒性肝损伤患者的预后较好，如能及时发现并停止使用肝损伤药物结合保肝、对症治疗，绝大多数患者可恢复正常。部分药物性肝损伤患者病情进展或者长期反复用药可发展为肝硬化，预后较差。少数药物性肝损伤患者（尤其是特异体质患者）可迅速进展至肝衰竭，出现多种并发症如肝昏迷、肝性脑病、出血、肝肾综合症、脑水肿等，部分患者最终治疗无效死亡[54,58]。研究发现肝细胞受损程度以及患者的经济情况是影响肝损伤患者预后的主要因素。此外，也有人认为药物的种类可影响药物性肝损伤的预后[27,59-60]。1.2研究现状近年来，随着社会的进步，经济的发展，生存环境的恶化，新药的不断上市，药品种类的增加以及联合用药的增加，使得肝功能损害的发病率呈逐年上升趋势[1-2]。目前，肝损伤已成为威胁居民健康的重大疾病之一，据世界卫生组织统计，药物性肝损害已上升至全球死亡原因的第5位[41]。急性中毒性肝损伤作为许多肝脏疾病发生、发展的初始环节和共同途径，是由于药物、外源性毒物及其代谢产物引起的一系列肝脏损害性病变，可进展至肝硬化，重者出现肝衰竭甚至危及生命。据相关研究发现，中毒性肝损伤的报道数严重低于实际情况，实际发生数至少为报道的16倍[41,61]。因此，中毒性肝损伤已经受到医药界以及公众的广泛关注，深入研究急性肝损伤的临床特点及其影响因素使其在发病早期就能发现，进而能够更好的治疗和预防肝脏疾病[3-5]。国内外对于肝损伤的病因、发病机制、临床特点、预后及其影响因素研究很多。在治疗方面，由于中药具有多靶点、多环节的综合治疗的特点，因而国内对于中药的单味药和复方药的研究较多。主要是应用四氯化碳、乙醇等诱导肝损伤模型，研究中药治疗肝损伤的作用机制。许维国[62]对肝损伤患者的临床病例进行分析，发现女性、老年人是肝损伤的危险因素。张喜红[63]等人对肝损伤的易感因素进行分析，研究结果显示药物本身的化学性质、遗传因素、环境因素如性别年龄、饮食习惯等因素与肝损伤的发生相关。7 第1章文献综述李平[64]等人对药物性损伤132例患者的临床特点进行分析，发现中草药是引起药物性肝损伤的主要因素，肝细胞损伤型是药物性肝损伤的主要临床类型。这一研究结果与邵颖[65]等人对168例药物性肝损伤患者的临床特点进行分析的结果一致。滕光菊[66]等人对186例药物性肝损伤患者病例进行分析，发现其病理学特征主要为肝细胞坏死、凋亡、脂肪变性、炎性细胞浸润。江学富[67]等人分析了198例肝损伤临床病例，分析认为肝损伤的主要临床表现为乏力、纳差；这与王晓今[68]等人对231例肝损伤临床患者的分析结果一致。姚云洁[69]等人分析了441例肝损伤患者的临床和病理学特征，在分析过程中检测了ALT、ALP、AST、GGT、TBA、TBIL、DBIL等血生化指标，柳芳芳[70]等人对不同类型急性药物性肝损伤的患者进行分析时，也检测了同样的生化指标。孙洁[71]等人对337例肝损伤患者的病例进行分析，发现总胆汁酸（Totalbileacids，TBA）和国际标准化比值（InternationalNormalizedRatiolNR,INR）对肝损伤的预后有影响，且峰值越高，预后越差。高丽[72]等人分析基因多态性与肝损伤的关系，认为抗结核药物性肝损伤的发生可能与GSTA1基因多态性相关，GSTA1/谷胱甘肽S转移酶M3（GSTM3）联合突变会增加肝损伤的发生风险。陈士林[73]的研究发现大鼠急性酒精性肝损伤体内TNF-α、白介素-1β（IL-1β）和细胞色素P4502E1(CYP2E1)mRNA的表达增强，水飞蓟可通过抗氧化、抑制炎性介质和细胞因子释放等机制减轻肝脏的损伤。任东东[74]等人分析了药物性肝损伤的研究进展，认为DILI的治疗首先应立即停药，同时给予保肝对症治疗，药物治疗主要应用特异性解毒药、护肝药、激素治疗、人工肝支持治疗、肝移植。朱云[75]等人分析了中医药治疗肝损伤的研究概况，分析认为应用于肝损伤的中药复方药主要包括清热利湿类、疏肝健脾类、活血化瘀类、扶正祛邪类。综上所述，从目前总体情况来看，急性中毒性肝损伤的研究进展无论从病因、发病机制、临床表现还是治疗、预后都已经取得了很大的成就[41]。大部分患者主要临床表现为乏力、发热、食欲不振、恶心、呕吐、腹胀、腹痛及黄疸。病理学改变以变性、坏死、淤胆和炎症为主。其中变性改变以肝细胞水样变性、脂肪变性、羽毛样变性，肝细胞核空泡变等最为常见。目前临床上主要以血清生化指标、8 第1章文献综述病理学和影像学（B超、CT等）等检查作为肝损伤诊断的主要检查指标，其中血清生化指标主要包括血清转氨酶，其中谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）是两种常规检测指标。大多数急性中毒性肝损伤患者的预后较好，如能及时发现并停止使用肝损伤药物结合保肝、对症治疗，绝大多数患者可恢复正常。部分药物性肝损伤患者病情进展或者长期反复用药可发展为肝硬化，预后较差。近年来，肝功能损害的发病率呈逐年上升趋势[1-2]。目前，肝损伤已成为威胁居民健康的重大疾病之一，而急性中毒性肝损伤作为许多肝脏疾病发生、发展的初始环节和共同途径，是由于药物、外源性毒物及其代谢产物引起的一系列肝脏损害性病变。因此，深入研究急性肝损伤的临床特点及其影响因素使其在发病早期就能发现，进而能够更好的治疗和预防肝脏疾病[3-5]。1.3研究目的本文通过对齐齐哈尔市第一医院医院2005-2014年之间急诊科收治的的236例急性中毒性肝损伤患者的住院数据进行统计和分析，探讨该院急性中毒性肝损伤患者的临床特点，并分析急性中毒性肝损伤患者预后情况及其相关的影响因素，以提高对本病的认识，且为能够更好的治疗和预防急性中毒性肝损伤疾病提供重要依据。1.4研究意义肝脏参与人体许多的代谢和生物转化过程，是人体重要的解毒器官，同时也是一些药物和毒物的靶器官。近年来，随着社会的进步，经济的发展，生存环境的恶化，以及食品药品安全事件的频频高发，使得肝功能损害的发病率呈逐年上升趋势[1-2]。据世界卫生组织调查显示，目前药物性肝损害已成为全球死亡原因的第5位[41,76]。在美国，药物是引起急性肝功能衰竭的主要原因，比例高达50%以上[77]。在中国，药物所引起的急性肝炎约占肝炎住院患者的10%[78]。急性中毒性肝损伤的发生率远比报道的高，实际发生数至少为报道的16倍[79-80]。因此，目前急性中毒性肝损伤越来越引起医药界、管理部门及公众的重视。本文通过对236例急性中毒性肝损伤临床病例进行分析，了解急性中毒性肝损伤患者的临床特点及其影响因素使其在发病早期就能发现，以提高临床对本病9 第1章文献综述的认识，为日后临床用药、该病诊断及治疗等提供有价值的参考，进而能够更好的治疗和预防该疾病[3-5]。10 第2章研究对象与方法第2章研究对象与方法2.1研究对象本次调查研究，数据来源于齐齐哈尔市第一医院病案查询系统的病历记录。研究对象为2005-2014年期间我院急诊科收治的急性中毒性肝损伤患者，共236例。其中男性108例，女性128例，年龄分布在20岁~76岁之间，平均年龄为43.2±37.7岁，均以急性中毒入院，食用药物或毒物至发生肝损伤时间为1~12天，平均3天，临床表现以黄疸及乏力居多。2.2研究方法采用回顾性研究方法，通过齐齐哈尔市某三甲医院的病案查询系统进行查阅病例。记录所有患者的基本情况，如姓名、性别、年龄、过敏史、基础疾病（如肝病、糖尿病等）、用药史（包括用药时间、用药种类、给药方式等）、主要临床症状及并发症、实验室检查及辅助检查（包括B超或CT等影像学检查、ALT、AST等血生化指标）、治疗效果（包括肝功能、血常规、凝血常规、血糖等）、治疗方法及转归。探讨病例的发病患者年龄构成、性别构成、毒物种类、临床表现、临床分型、治疗方案和预后等规律。2.3诊断标准、分型及预后标准2.3.1诊断标准病例符合：①发病前有明确的中毒史；②血清生化指标检查谷丙转氨酶（ALT）或胆红素TBil单项升高，并且大于2倍的正常上限值，或谷草转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）和胆红素TBil同时升高，其中一项大于2倍的正常上限值；③排除各类型的病毒性肝炎以及脂肪肝等；或原有病毒性肝炎史或肝炎病毒血清学标志阳性者，中毒前无症状且肝功能正常；④排除心功能不全或其他原因所致肝功能损害。11 第2章研究对象与方法2.3.2分型标准毒物种类：按中毒常见物质，将其归结为三大类，①乙醇中毒性肝损害；②药物中毒性肝损害；③毒物中毒性肝损害（包括动物性：鱼胆等；植物性：毒蕈等；化学品：四氯化碳等）。化学分型：参照国际分型原则分为3型。①肝细胞损伤型：ALT升高达2倍正常值上限以上，ALP正常，或ALT为正常上限的倍数与ALP为正常上限的倍数之比≥5。②胆汁淤积型：ALP升高达2倍正常值上限以上，ALT正常，或ALT升高倍数与ALP升高倍数之比≤2。③混合型：血清ALT和ALP均升高达2倍正常值上限以上，或ALT升高倍数与ALP升高倍数比值介于2~5之间[6,41]。2.3.3预后判定标准预后判断标准：①治愈：临床症状、体征完全消失或明显改善，丙氨酸氨基转移酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）等肝功能指标降至正常范围；②好转：临床症状及体征好转，肝功能指标较治疗前下降50％以上；③未愈：症状体征无改善，肝功能指标改善不明显或病情加重；④死亡[41,54]。2.4统计学分析利用Epidata软件建立数据库，采用SAS9.3统计软件进行统计学分析。对于符合正态分布的计量资料用均数±标准差进行描述（xs），组间的比较用两独立样本t检验，不符合正态分布的计量资料用中位数和四分位数间距进行描述，组间的比较用秩和检验；计数资料用构成比或者率进行描述，比较采用χ2检验，不符合χ2检验条件的采用Fisher确切概率法进行检验；采用logistic回归分析进行多因素分析。检验水准α=0.05，P<0.05为差异有统计学意义。12 第3章结果第3章结果3.1急性中毒性肝损伤患者的性别及年龄分布特点本次调查研究急性中毒性肝损伤患者共236例。其中男性108例，女性128例，女性所占比例略高于男性。患者年龄分布在20岁~76岁之间，平均年龄为43.2±7.2岁，均以急性中毒入院。无论男性还是女性，其发病高发年龄段均为51~60岁，占患者总数的48.31%，构成比最低的为20~30岁年龄段，占患者总数的5.51%，见表3.1，见图3.1。不同性别间急性中毒性肝损伤患者的年龄分布差异无统计学意义（χ2=1.4432，P=0.8367）。表3.1急性中毒性肝损伤患者的年龄性别组成性别年龄（岁）构成比(%)男女20~30675.5131~409128.9041~50222720.7651~60565848.31>60152416.52合计108128100.00注：不同性别间急性中毒性肝损伤患者的年龄分布差异无统计学意义（χ2=1.4432，P=0.8367）。图3.1不同性别急性中毒性肝损伤患者的年龄分布13 第3章结果3.2毒物种类急性中毒性肝损伤患者的中毒种类以毒物中毒居多，共160例，占患者总例数的67.80%；其次为药物中毒72例，占患者总例数的30.51%；最低的为乙醇中毒，仅4例，占患者总例数的1.69%，见表3.2，图3.2。表3.2急性中毒性肝损伤患者的中毒种类构成中毒种类人数构成比（%）乙醇中毒41.69药物中毒7230.51毒物中毒16067.80合计236100.00图3.2急性中毒性肝损伤患者中毒种类构成14 第3章结果3.3误服与主动服毒急性中毒性肝损伤患者的中毒方式主要是主动，共198例，占患者总例数的83.90%，误服所占比例极低，占16.10%，且误服毒物多数为鱼胆、毒蕈及有机溶剂。见表3.3，图3.3。表3.3急性中毒性肝损伤患者的中毒方式中毒方式人数构成比（%）误服3816.10主动19883.90合计236100.00图3.3急性中毒性肝损伤患者的中毒方式15 第3章结果3.4临床症状急性中毒性肝损伤患者的临床症状中，以乏力、黄疸、纳差、恶心的患者居多，其发生率分别为49.15%、45.76%、33.05%、23.73%，详见表3.4，图3.4。表3.4急性中毒性肝损伤患者的临床表现症状体征人数发生率（%）乏力11649.15黄疸、尿黄10845.76纳差7833.05恶心5623.73上腹部不适3213.56皮肤瘙痒2611.02发热229.32皮疹166.78肝肿大83.39呕吐83.39图3.4急性中毒性肝损伤患者的临床表现16 第3章结果3.5实验室检查结果患者实验室检查ALT、AST、ALP、GGT、总胆红素、直接胆红素、间接胆红素等血生化指标，均伴有不同程度改变，以ALT和AST两个指标的升高发生率最高，分别为80.51%、37.29%。详见表3.5，图3.5。表3.5急性中毒性肝损伤患者实验室检查变化情况指标各指标升高例数发生率（%）M(Q)ALT（U/L）19080.51431.7(37.7,573.2)AST（U/L）8837.29391.2(34.1,517.6)ALP（U/L）125.08127.3(42.6,200.1)GGT（U/L）2410.1747.2(39.3,102.1)总胆红素(µmmol/L)3414.4118.7(16.2,112.5)直接胆红素3615.256.7(5.4,58.9)间接胆红素83.3917.3(15.2,103.9)注：M(Q)表示中位数（四分位数间距）。图3.5急性中毒性肝损伤患者实验室检查变化情况3.6病理改变本次研究共收集236例急性中毒性肝损伤患者的病历资料，其中行肝穿刺病理学检查者42例。对其病理学改变进行分析，以富含中性粒细胞和嗜酸性粒细17 第3章结果胞的炎细胞浸润改变的发生率最高，为76.19%；毛细胆管性淤胆改变16例，发生率为38.10%；小泡性脂肪变性为主的混合性脂肪变性改变12例，发生率为28.57%；以中央静脉周围为主的肝细胞坏死改变10例，发生率为23.81%；上皮样肉芽肿结构出现6例，发生率为14.29%。详见表3.6，图3.6。表3.6急性中毒性肝损伤患者常见的病理类型变化病理表现人数发生率（%）富含中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的炎细胞浸润3276.19毛细胆管性淤胆1638.10小泡性脂肪变性为主的混合性脂肪变性1228.57以中央静脉周围为主的肝细胞坏死1023.81上皮样肉芽肿结构出现614.29图3.6急性中毒性肝损伤患者常见的病理类型变化3.7临床分型本次研究共收集236例急性中毒性肝损伤患者的病历资料，其中临床分型以肝细胞损伤型最为多见，共142例，占患者总例数的60.17%；其次为混合型68例，占28.81%；胆汁淤积型仅为26例，占11.02%。详见表3.7，图3.7。18 第3章结果表3.7急性中毒性肝损伤患者的临床分型分型人数构成比（%）肝细胞损伤型14260.17胆汁淤积型2611.02混合型6828.81合计236100.00图3.7急性中毒性肝损伤患者的临床分型3.8治疗方案236例急性中毒性肝损伤患者中，绝大多是采用药物治疗，共214例，占患者总例数的90.68%，样本患者中22例患者因病情危重，除常规药物治疗外，行血液净化治疗，仅占9.32%。详见表3.8，图3.8。表3.8急性中毒性肝损伤患者治疗方案对比治疗方案人数构成比（%）药物治疗21490.68联合血液净化治疗229.32合计236100.0019 第3章结果图3.8急性中毒性肝损伤患者治疗方案对比3.9合并基础疾病236例急性中毒性肝损伤患者中，合并基础疾病的97人，占41.10%；无基础疾病的139人，占58.90%。详见表3.9，图3.9。表3.9急性中毒性肝损伤患者预后情况合并基础疾病人数构成比（%）有9741.10无13958.90合计236100.003.10预后236例急性中毒性肝损伤患者中，经治疗治愈161人，占68.22%；好转47人，占19.22；未愈9人，病情无明显改善患者放弃治疗离院，占3.81%；死亡19例，占8.05%。详见表3.10，图3.10。表3.10急性中毒性肝损伤患者预后情况疗效人数构成比（%）治愈16168.22好转4719.92未愈93.81死亡198.05合计236100.0020 第3章结果图3.9急性中毒性肝损伤患者预后情况3.11预后的影响因素3.11.1单因素分析结果统计分析结果提示，按α=0.05的检验水准，ALT、AST、性别、中毒种类、中毒方式、治疗方案对急性中毒性肝损伤患者的预后无影响，两组间的差异均无统计学意义。ALP、GGT、总胆红素、年龄、临床分型、是否合并基础疾病对急性中毒性肝损伤患者的预后有影响，两组间的差异有统计学意义。ALP、GGT、总胆红素是急性中毒性肝损伤患者预后发生未愈及死亡的危险因素，起病时，ALP、GGT、总胆红素的值越高，预后越差。年龄是急性中毒性肝损伤患者预后发生未愈及死亡的危险因素，年龄越大，预后越差。临床分型对急性中毒性肝损伤患者的预后有影响，当患者的临床分型为肝细胞损伤型时，预后差。是否合并基础疾病对急性中毒性肝损伤患者的预后有影响，当患者合并基础疾病时，预后差。见表3.11。21 第3章结果表3.11急性中毒性肝损伤患者预后的单因素分析治愈及好转未愈及死亡统计量变量P值（n=208）（n=28）值ALT，M(Q)395.6(36.4,496.2)472.1(49.2,577.9)-1.0504b0.3061AST，M(Q)348.8(33.7,493.4)421.6(57.6,526.3)-1.0863b0.2811ALP，M(Q)89.1(41.3,193.6)183.8(47.2,213.4)-6.4118b<0.0001*GGT，M(Q)45.9(43.5,97.7)87.4(49.3,121.9)-5.6176b<0.0001*总胆红素，xs16.5±9.493.3±12.3-19.2120a<0.0001*年龄（岁），N(%)0.0016d0.0330*20~4033（97.06）1（2.94）41~60145（88.96）18（11.04）>6030（76.92）9（23.08）性别，N(%)0.5370c0.4637男性97（89.81）11（10.19）女性111（86.72）17（13.28）中毒种类，N(%)1.6516c0.1987药物/乙醇中毒64（84.21）12（15.79）毒物中毒144（90.00）16（10.00）中毒方式，N(%)1.8621c0.1724误服31（81.58）7（18.42）主动服毒177（89.39）21（10.61）临床分型，N(%)6.5940c0.0370*肝细胞损伤型119（83.80）23（16.20）胆汁淤积型24（92.31）2（7.69）混合型65（95.59）3（4.41）治疗方案，N(%)1.7121c0.1907药物治疗191（89.25）23（10.75）联合血液净化治疗17（77.27）5（22.73）合并基础疾病，7.0538c0.0079*N(%)有79（81.44）18（18.56）无129（92.81）10（7.19）注：a表示t检验t值；b表示秩和检验z值；c表示χ2检验χ2值；d表示Fisher确切概率法统计量值；*表示P<0.05，差异有统计学意义。22 第3章结果3.11.2多因素分析结果将单因素分析中P值小于0.10的变量并结合专业知识和以往研究情况，进行进一步的多因素Logistic回归分析。多因素logistic回归分析中，采用急性中毒性肝损伤患者的预后是否好转（治愈及好转=0，未愈及死亡=1）作为应变量，采用逐步选择法对自变量进行筛选。多因素逐步logistic回归分析结果显示，自变量年龄、肝细胞损伤型、总胆红素是急性中毒性肝损伤患者预后发生未愈及死亡的独立危险因素。年龄越大，预后越差，患者临床分型为肝细胞损伤型时预后差，总胆红素越高，预后越差，见表3.12。表3.12急性中毒性肝损伤患者预后的多因素分析自变量β值Waldχ2P值OR值OR（95%CI）截距-3.19241.70390.1918--性别-0.54750.27770.59820.578（0.076,4.431）年龄（20~40岁）41~60岁0.05176.70680.00961.053（1.009,3.427）>60岁0.37259.43510.00121.451（1.112,4.467）临床分型（混合型）肝细胞损伤型0.04135.64530.01231.042（1.007,3.498）胆汁淤积型0.01731.41160.23481.017（0.866,2.758）总胆红素0.007113.97760.00171.007（1.003,1.462）23 第4章讨论第4章讨论肝脏参与人体许多的代谢和生物转化过程，是人体重要的解毒器官，同时也是一些药物和毒物的靶器官。近年来，随着社会的进步，经济的发展，生存环境的恶化，以及食品药品安全事件的频频高发，使得肝功能损害的发病率呈逐年上升趋势[1-2]。据世界卫生组织调查显示，目前药物性肝损害已成为全球死亡原因的第5位[76]。在美国，药物是引起急性肝功能衰竭的主要原因，比例高达50%以上[77]。在中国，药物所引起的急性肝炎约占肝炎住院患者的10%[78]。急性中毒性肝损伤的发生率远比报道的高，实际发生数至少为报道的16倍[79-80]。因此，目前急性中毒性肝损伤越来越引起医药界、管理部门及公众的重视。本文通过对齐齐哈尔市第一医院2005-2014年之间急诊科收治的236例急性中毒性肝损伤患者的数据进行统计和分析，探讨该院急性中毒性肝损伤患者的临床特点，并分析急性中毒性肝损伤患者预后情况及其相关的影响因素，以提高对本病的认识，且为能够更好的治疗和预防急性中毒性肝损伤疾病提供重要依据。导致急性中毒性肝损伤发生的因素有很多，包括药物因素、外源性毒物因素以及用药者的自身因素。用药者的自身因素主要涉及用药者的年龄、性别、饮食习惯及营养状况、遗传因素、自身免疫性因素及合并疾病等。本次调查对象共236例，其中男性108例，女性128例，女性所占比例略高于男性。目前普遍认为女性较男性易发生药物性肝损伤。BjomssonE[34]研究认为女性在妊娠期间，肝脏的负荷会增加，因此女性在妊娠期间服用某些药物对药物的敏感性增加，对肝脏的毒副作用增加，易诱发肝脏功能损害。此外，女性的围产期、哺乳期以及更年期等特殊的生理阶段，体内激素等内分泌代谢发生异常，都会增加肝脏功能的损害。患者年龄分布在20岁~76岁之间，平均年龄为43.2±37.7岁，均以急性中毒入院。无论男性还是女性，其发病高发年龄段均为51~60岁，占患者总数的48.31%。不同性别间急性中毒性肝损伤患者的年龄分布差异无统计学意义（χ2=1.4432，P=0.8367）。这与邱玲[6]姜红丽[54]等人的研究结果一致。另外还有研究表明肝损伤的发生与年龄有关，认为老年人是发生急性肝损伤的危险因素，随着年龄的增长，机体暴露于危险因素的时间相对较长，其危24 第4章讨论险度也就相应增大。此外老年人机体器官老化，慢性疾病越来越多，自身免疫力降低以及药物吸收、分布、代谢和排泄缓慢等药代动力学发生改变[26-27]，致使药物的半衰期长，在体内停留时间相对较长，并且在治疗过程中，老年人联合用药情况增多，多种药物共同作用，都会使药物的毒副作用增加，最终引起肝脏功能损害[27-29]。本次调查研究显示，急性中毒性肝损伤患者的中毒种类以毒物中毒居多，共160例，占患者总例数的67.80%。中毒方式主要是主动服毒，共198例，占患者总例数的83.90%。其原因可能与近年来居民的生活、工作压力以及心理压力的增加有关。急性中毒性肝损伤患者的临床症状中，以乏力、黄疸、纳差、恶心的患者居多，其发生率分别为49.15%、45.76%、33.05%、23.73%。在本研究中，236例急性中毒性肝损伤患者的临床症状无明显特异性，与其他原因导致肝脏损伤如肝衰竭、肝硬化等的表现基本相同。患者实验室检查ALT、AST、ALP、GGT、总胆红素、直接胆红素、间接胆红素等血生化指标，均伴有不同程度改变，以ALT和AST两个指标的升高发生率最高，同临床症状一样，急性中毒性肝损伤患者的生化检查无明显特异性，一些其他原因导致的肝脏损伤如肝衰竭、肝硬化等也会导致以上指标的异常。本次研究中，行肝穿刺病理学检查者42例。对其病理学改变进行分析，以富含中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的炎细胞浸润改变的发生率最高，为76.19%；毛细胆管性淤胆改变16例，发生率为38.10；小泡性脂肪变性为主的混合性脂肪变性改变12例，发生率为28.57%；以中央静脉周围为主的肝细胞坏死改变10例，发生率为23.81%；上皮样肉芽肿结构出现6例，发生率为14.29%。在临床中，病理检查可被认为是多种疾病诊断的金标准，但引起急性中毒性肝损伤的病因较多，其病理表现也不尽相同。患者肝脏的病理学改变以变性、坏死、淤胆和炎症为主，其中变性改变以肝细胞水样变性、脂肪变性等最为常见。但上述病理改变缺乏特异性，许多其他原因导致的肝脏损伤如病毒性肝炎、酒精性肝病等也可出现上述病理学改变。因此，目前国内外对于急性中毒性肝损伤的诊断暂无特异的标准，并且一些药物或者毒物所致的急性中毒性肝损伤与其他原因导致的肝脏损伤如病毒性肝炎、酒精性肝病等的鉴别及诊断极具挑战。因此，根据以往研究总结，现阶段有效的诊断急性中毒性肝损伤的关键在于25 第4章讨论详细的询问患者的病史、仔细观察患者的临床症状并结合生化及病理学检查结果，以减少急性中毒性肝损伤患者的误诊、漏诊情况发生，尤其要详细询问患者的用药史、剂量、疗程、联合用药情况以及个人体质（如过敏体质）等相关临床资料[81]。本次研究临床分型以肝细胞损伤型最为多见，共142例，占患者总例数的60.17%。236例急性中毒性肝损伤患者中，绝大多是采用药物治疗，共214例，占患者总例数的90.68%，样本患者中22例患者因病情危重，除常规药物治疗外，行血液净化治疗，仅占9.32%。在治疗方式中，单纯药物治疗与联合血液净化治疗比例差别较大，患者采用单纯药物治疗的比例明显高于联合血液净化治疗的比例。其原因可能为血液净化人工肝替代治疗价格昂贵，患者不易接受，故多用于病情危重患者，但血液净化人工肝替代治疗，仍是治疗肝损伤的有效办法。大多数急性中毒性肝损伤患者的预后较好，如能及时发现并停止使用肝损伤药物结合保肝、对症治疗，绝大多数患者可恢复正常。部分药物性肝损伤患者病情进展或者长期反复用药可发展为肝硬化，预后较差。少数药物性肝损伤患者（尤其是特异体质患者）可迅速进展至肝衰竭，出现多种并发症如肝昏迷、肝性脑病、出血、肝肾综合症、脑水肿等，部分患者最终治疗无效死亡[54,58]。本研究236例急性中毒性肝损伤患者中，经治疗治愈161人，占68.22%；好转47人，占19.22；未愈9人，病情无明显改善患者放弃治疗离院，占3.81%；死亡19例，占8.05%。预后较好。本研究结果提示，ALT、AST、性别、中毒种类、中毒方式、治疗方案对急性中毒性肝损伤患者的预后无影响，两组间的差异均无统计学意义。ALP、GGT、总胆红素、年龄、临床分型以及是否合并基础疾病对急性中毒性肝损伤患者的预后有影响，两组间的差异有统计学意义。ALP、GGT、总胆红素是急性中毒性肝损伤患者预后发生未愈及死亡的危险因素，起病时，ALP、GGT、总胆红素的值越高，预后越差。年龄是急性中毒性肝损伤患者预后发生未愈及死亡的危险因素，年龄越大，预后越差。临床分型对急性中毒性肝损伤患者的预后有影响，当患者的临床分型为肝细胞损伤型时，预后差。是否合并基础疾病对急性中毒性肝损伤患者的预后有影响，当患者合并基础疾病时，预后差。多因素logistic回归分析中结果显示，自变量中的年龄、临床分型中的肝细胞损伤型、总胆红素这几26 第4章讨论个因素是急性中毒性肝损伤患者预后发生未愈及死亡的独立危险因素。年龄越大，预后越差，患者临床分型为肝细胞损伤型时预后差，总胆红素越高，预后越差。分析其原因，首先老年人机体器官老化，慢性疾病越来越多，自身免疫力降低以及药物吸收、分布、代谢和排泄缓慢等药代动力学发生改变[26-27]，并且在治疗过程中，耐药性的产生，都会导致老年急性中毒性肝损伤患者的预后差。其次，当急性中毒性肝损伤患者的临床分型为肝细胞损伤型时，预后差，且合并基础疾病时，预后亦差，其原因可能是当急性中毒性肝损伤患者的临床类型为肝细胞损伤型或者合并基础肝病时，患者肝脏参与人体许多的代谢和生物转化过程障碍，解毒能力差，致使药物在体内蓄积，对肝脏造成进一步的损害，预后更差。上述结果提示，作为临床工作者应该特别注意急性中毒性肝损伤患者中，特别是老年、临床分型为肝细胞损伤型、合并基础疾病的患者，在采用药物治疗时应注意药物的副反应，定期复查肝功能，积极加强保肝、对症及支持治疗，并注意监测病情的变化。27 第5章结论第5章结论1、急性中毒性肝损伤患者女性所占比例略高于男性。无论男性还是女性，该病的高发年龄段均为51~60岁。不同性别间急性中毒性肝损伤患者的年龄分布差异无统计学意义。2、急性中毒性肝损伤患者的中毒种类以毒物中毒居多，中毒方式主要是主动。临床症状中，以乏力、黄疸、纳差、恶心的患者居多。3、实验室检查ALT、AST、ALP、GGT、总胆红素、直接胆红素、间接胆红素等血生化指标，以ALT和AST两个指标的升高发生率最高。4、病理学改变以富含中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的炎细胞浸润改变的发生率最高，临床分型以肝细胞损伤型最为多见，绝大多是采用药物治疗。5、急性中毒性肝损伤患者的预后较好，ALP、GGT、总胆红素、年龄、临床分型对急性中毒性肝损伤患者的预后有影响。起病时，ALP、GGT、总胆红素的值越高，预后越差；年龄越大，预后越差；当患者的临床分型为肝细胞损伤型时，预后差。28 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个人简介个人简介一般概况姓名：李柏刚性别：男出生年月日：1975年11月07日民族：汉族出生地：黑龙江省齐齐哈尔市学位：学士学位职称：主任医师学历：大学工作经历：齐齐哈尔市第一医院急诊内科急诊研究室副主任著作与成就主持完成科研“乌司他丁对全身炎症反应综合征疗效研究”获黑龙江省科技进步三等奖。参与完成科研“碳氧血红蛋白检测仪在急救中的应用”获省科技进步二等奖。主持完成科研“乌司他丁对百草枯中毒临床疗效研究”。参与完成科研“卡维地洛和美托洛尔对老年充血性心力衰竭心功能、脑钠肽及C反应蛋白的影响”。发表论文“乌司他丁对全身炎症反应综合征疗效研究”于核心期刊。35 致谢致谢本论文是在导师王珍琦副教授的悉心指导下完成。在论文的选题、设计、实施、撰写和修改过程中，无不凝聚了导师的心血。在此衷心感谢导师在我攻读硕士学位期间对我学习上的关心和帮助！衷心感谢吉林大学公共卫生学院的全体老师给予我的关心和帮助，在此表示诚挚的谢意！最后向各位专家致谢，感谢你们在百忙之中参加我的论文评审和答辩工作，并提出宝贵意见！谢谢！36