微创胆道引流术在肝包虫病合并梗阻性黄疸患者治疗中的应用

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：１３７０５中图分类号：Ｒ６１９单位代码ＵＤＣ６：公开１６．３密级：ＣＨＥＮＧＤＵＭＥＤＩＣＡＬＣＯＬＬＥＧＥ硕士学位论文微创胆道引流术在肝包虫病合并梗阻性黄疸患者治疗中的应用学科专业：临床医学（外科学）研究方向：肝胆胰外科学学位类型：专业型指导教师：张刚教授学生姓名：王显魁１５３３０３００４４学号：二零一八年三月 ChengduMedicalCollegeMasterDegreeThesisApplicationofminimallyinvasivebiliarydrainageinhepatichydatidcomplicatedwithobstructivejaundiceMajor:surgeryResearchfield:GeneralsurgeryDegreetype:ProfessionalDegreeAdviser::ProfZhanggangNameofPostgraduate:WangxiankuiPostgraduateNumber:1533030044Mar,2018 论文独创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行研究工作所取得的成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，学位论文中不包含其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得成都医学院或其它教育机构的学位或证书所使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。研究生签名：年月日关于论文使用授权的声明本人完全了解成都医学院有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。同意成都医学院可以用不同方式在不同媒体上发表、传播学位论文的全部或部分内容。研究生签名：年月日导师签名:年月日 目录摘要....................................................................................................................................IAbstract.............................................................................................................................V前言...................................................................................................................................1第1章材料与方法................................................................................................41.1一般临床资料...............................................................................................41.2纳入排除标准...............................................................................................41.3操作方法.......................................................................................................61.4并发症诊断标准...........................................................................................81.5研究方法.....................................................................................................11第2章结果..........................................................................................................132.1术前减黄对肝包虫病合并梗阻性黄疸患者根治性手术的影响.............132.2分层比较黄疸程度与减黄治疗的关系。.................................................142.3术后并发症危险因素分析.........................................................................182.4微创胆道引流术前减黄疗效与安全性分析.............................................182.5胆道引流时间与肝功能恢复的关系.........................................................19第3章讨论..........................................................................................................213.1肝包虫病合并梗阻性黄疸术前减黄的必要性与指征.............................213.2肝包虫病合并梗阻性黄疸的治疗方法.....................................................233.3不同方式微创术前胆道引流术的优缺点分析.........................................243.4不同胆道引流术的优缺点及并发症的相关影响因素.............................253.5胆道引流时限对肝功能的影响.................................................................283.6肝包虫病合并梗阻性黄疸的胆道引流方案选择与引流意义。.............29第4章结论..........................................................................................................30诊疗流程图：.................................................................................................................31参考文献.........................................................................................................................32综述.................................................................................................................................36读研期间的研究成果.....................................................................................................46致谢...............................................................................................................................47 成都医学院临床专硕学位论文摘要目的：恶性梗阻性黄疸术前减黄一直是有争议的话题，对于是否需要术前减黄，术前减黄的利弊，术前减黄的指征仍莫衷一是，关于肝包虫病合并梗阻性黄疸患者术前减黄的相关研究仍较少，肝包虫病合并梗阻性黄疸患者病情重，治疗方案无相关指南加以指导。本文探讨胆道引流术前减黄对肝包虫病合并梗阻性黄疸患者的必要性及减黄指征、减黄时限；不同方式微创胆道引流术对肝包虫病合并梗阻性黄疸患者的疗效与和安全性是否差异，为临床选择肝包虫病合并梗阻性黄疸治疗方案提供参考。方法：通过回顾性分析四川省人民医院2011年08月-2017年08月收治的肝包虫病合并梗阻性黄疸患者108例临床资料。（1）根据是否进行了术前减黄分为减黄组和非减黄组。其中术前减黄组72例，非术前减黄组36例。比较两组患者入院时一般资料（包括年龄、BMI）、病种、肝功能Child-Pugh评级，胆道引流减黄至术前BMI、肝功能Child-Pugh评级，观察两组患者手术时间、术中出血量、平均住院日、平均住院费用、术后并发症总体（包括术后胆瘘、肝衰竭、出血、低蛋白血症、切口感染、腹水）发生率和死亡率，统计比较结果，评价术前胆道引流减黄的必要性。（2）参考相关文献按照TBIL水平将患者分为轻度黄疸组（血清总胆红素小于171umol/L）、中度黄疸组（血清总胆红素在171umol/L--342umol/L之间）、重度黄疸组（血清总胆红素大于342umol/L），分别比较入院时一般资料（包括年龄、BMI）、肝功能Child-Pug评级，胆道引流减黄至术前BMI、肝功能Child-Pug评级。观察两组患者手术时间、术中出血量、术后并发症总体（包括术后胆瘘、肝衰竭、出血、低蛋白血症、切口感染、腹水）发生率和死亡率，统计比较结果，评价不同水平的血清胆红素患者术前胆道引流的必要性。（3）将72例减黄患者根据微创胆道引流方式分为ERCP（包括ERBD和ENBD两种方式）组和PTCD组，比较两组患者胆道引流后至术前TBIL、引流并发症总体（包括胆道感染、引流管脱落、水电解质紊乱、胆道出血、淀粉酶升高或PEP）发生率与死亡率，评价微I 成都医学院临床专硕学位论文创胆道引流的疗效、安全性和不同引流方式的优缺点。（4）统计比较72例微创胆道引流术患者入院时、引流后1-6周的TBIL、ALB、ALT、AST、ALP、GGT、PT结果，评价微创胆道引流术引流时间与的肝功能恢复关系，为微创引流作为肝包虫病合并梗阻性黄疸患者术前减黄时限提供参考。（5）多因素分析患者年龄、病程、TBIL、Alb、术中出血量与术后并发症发生率的关系，评价术后并发症的危险因素。统计学方法使用SPSS17.0软件进行数据分析。计数资料使用卡方检验或Fisher确切概率法比较统计学差异，计量资料运用检验或Mann-WhitneyU检验。多组比较时用最小显著性差异法（LSD）进行两两比较，多因素相关性分析采用Logistic回归分析，统计学确定为双侧检验，以P0.05为差异有统计学意义。结果：1.减黄组与未减黄组患者术前病种构成（P=0.025），泡型包虫病导致小儿梗阻性黄疸更多见、BMI（P=0.045）、入院时肝功能Child-Pug分级（P=0.036）比较，差异有统计学意义，减黄组患者中泡型包虫病占多数。经术前减黄后患者BMI(P=1.000)、肝功能child分级(P=0.896)比较差异无统计学意义，各指标较减黄前好转，通过减黄有32例C级肝功患者降级为A、B级。两组患者术中出血量、手术时间、平均住院日、术后3天及术后1周血清TBIL比较差异无统计学意义。术后并发症发生率总体减黄组低于未减黄组（P=0.003）。术后死亡率比较差异有统计学意义（P=0.037）。减缓组患者入院时Child-PugC级肝功能患者38例，经微创胆道引流术后有32例Child-PughC级肝功能患降级为Child-PughA或Child-PughB级。2.不同程度黄疸患者减黄亚组与未减黄亚组比较，（1）轻度黄疸组减黄与未减黄两亚组患者比较入院时年龄（P=1.000）、BMI（P=0.985）、术前BMI（P=0.926）差异无统计学意义；入院和术前肝功能评级无统计学差异（P=1.000），Child-PugC级肝功能病例为0；术中出血量、手术时间、术后并发症发生率比较差异无统计学意义，术后死亡率为0。（2）中度黄疸组患者未减黄亚组入院时BMI优于减黄亚组（P=0.038），减黄亚组Child-PughC级肝功能患者有7例，未减黄亚组0例。7例患者经术前减黄后达到Child-PughA级或Child-PughB级，没有Child-PughCII 成都医学院临床专硕学位论文级肝功能，减黄亚组减黄后患者BMI、Child-PughC级肝功能比较，明显较减黄前好转。减黄亚组术中出血量低于未减黄亚组（P=0.025），术后并发症总体比较差异无统计学意义（P=0.562），术后死亡率为0。（3）重度黄疸组患者未减黄亚组入院时BMI低于减黄亚组（P=0.042），减黄亚组Child-PughC级肝功能患者有27例，未减黄亚组1例。26例患者经术前减黄后达到Child-PughA级或Child-PughB级，有1例患者因大量腹水仍为C级肝功，未能接受根治性手术，减黄亚组减黄后患者BMI、Child-PughC级肝功能例数比较明显优于减黄前。减黄亚组术中出血量优于未减黄亚组（P=0.029），术后并发症总体比较差异有统计学意义（P=0.008），减黄亚组患者根治性手术后没有死亡患者，未减黄亚组有2例患者因术后大出血和术后肝衰竭死亡，差异有统计学意义（P=0.008）。3.不同方式微创胆道引流术PTCD组与ERCP组比较引流后6周胆红水平下降明显，差异无统计学意义；ERCP组引流导致的胆道感染发生率优于PTCD组（P=0.025）；两组患者比较引流管堵塞、引流管脱落、胆道出血、电解质紊乱、淀粉酶升高或PEP发生例数差异无统计学意义；引流过程中死亡例数为0。4.72例行胆道引流减黄病例，引流后后6周TBIL、Alb、AST、ALT、GTT、ALP各指标都有明显改善，有1例患者因全肝多发病灶无法手术切除，行PTCD胆道引流，6月后成功实施异体肝移植手术。有6例患者引流6周后血清Alb、腹水、BMI未达标，肝功能评级为Child-PughC级，未接受根治性手术，继续带管引流配合药物治疗。5.术后并发症危险因素经单因素分析比较发现，病程大于一个月（P=0.042）、TBIL171umol/L（P=0.021）、TBIL342umol/L（P=0.037）、术中出血量大于600ml（P=0.041）对术后并发症发生有影响。行Logistic回归得到OR值分别为（4.125、3.854、3.976、4.444）。结论：1.术前减黄可以将肝功能评级为Child-PughC级患者降低为Child-PughA级、Child-PughB级，把不可切除病例变为可切除病例。轻度黄疸组患者不推荐术前减黄；中度黄疸组患者选择性行术前减黄，重度黄疸组患者推荐术前减黄。III 成都医学院临床专硕学位论文2.不同方式微创胆道引流术对于肝包虫病患者术前减黄是安全有效的，根据患者病情选择合理的微创减黄方式能达到安全有效的减黄目的。3.胆道引流管可以引导术中胆道辨认，降低手术时间，降低胆道损伤几率，同时微创胆道引流可以作为肝包虫病合并梗阻性黄疸患者长期治疗手段，也可以使一部分终末期肝病患者获得肝移植的机会。关键词：肝包虫病；梗阻性黄疸；术前胆道引流；疗效；安全性IV 成都医学院临床专硕学位论文AbstractObjective:Hepatocystishepaticapatientscausedbyvariousreasonsofobstructivejaundice,hyperbilirubinemiawillaffectthepatient'sliverfunctionandmultipleorganfunctions,forthepatientswithhighbilirubin,liverdamage,overallmalnutritionthroughpreoperativebiliarydrainagetoimproveliverfunctionlevelsandimprovesurgicaltolerance.Thispaperdealswiththeeffectandsafetyofbiliarydrainageaspreoperativeyellowreductiononpatientswithhepatichydatiddiseaseandobstructivejaundice.Method:Theclinicaldataof108patientswithhepatichydatiddiseasewithobstructivejaundiceinSichuanPeople'sHospitalin2011.08-2017wereanalyzedretrospectively.(1)Accordingtowhetherornotthepreoperativereductionwasperformed,thereweretwogroups:yellowreductionandnon-yellowreduction.Amongthem,72caseswerepreoperativeand36caseswerenon-preoperative.Thegeneraldata(age,BMI),diseasetype,liverfunction,Child-Pughrating,bileductdrainage,andpreoperativeBMI,andliverfunctionChild-Pughratingwerecompared.Theincidenceandmortalityofpostoperativecomplications(includingpostoperativebiliaryfistula,liverfailure,hemorrhage,hypoproteinemia,incisioninfection,ascites)wereobserved,andthenecessityofpreoperativebiliarydrainagewasevaluated.(2)AccordingtotheTBILlevel,thepatientswereclassifiedasmildbilirubin(serumtotalbilirubinlessthan171umol/L),moderatebilirubin(serumtotalbilirubinbetween171umol/L-342umol/L),severejaundice(serumtotalbilirubingreaterthan342umol/L),comparedwithgeneraldataatadmission(includingage,BMI),liverfunctionrating,bileductdrainagereducedtoHuangdanzu,liverfunction,andliverfunction.Toobservetheincidenceandmortalityofsurgicaltime,intraoperativebleeding,postoperativecomplications(includingpostoperativebiliaryfistula,liverfailure,hemorrhage,hypoproteinemia,incisioninfection,ascites)intwogroupsofpatients,andtoevaluatethenecessityofbilirubindrainage.(3)TheincidenceandmortalityratesofTBILanddrainagecomplications(includingbiliarytractinfection,drainagetubeshedding,waterelectrolytedisorder,biliarytractbleeding,amylaseriseorPEP)werecomparedbetweenV 成都医学院临床专硕学位论文thetwogroupsof72patientswithmildandminimallyinvasivebiliarydrainage(ERCP),includingERBDandENBD,andPTCD;Toevaluatethesafetyofmicrobiliarydrainageanditsadvantagesanddisadvantages.(4)TocomparetheresultsofTBIL,ALB,ALT,AST,ALP,GGTin72patientswithminimallyinvasivebiliarydrainageatthetimeofadmission,1weekafterdrainageand6weeksafterdrainage,andtoevaluatetherelationshipbetweenliverfunctionrecoveryandtimeinmicrobiliarydrainage,soastoprovidereferenceforthetimelimitforpreoperativereductionofliverhydatiddiseasewithobstructivejaundice.(5)Multifactorialanalysisofpatients'age,course,TBIL,Alb,intraoperativebleedingandpostoperativecomplicationrate,andevaluationofpostoperativecomplicationriskfactors.DataanalysisusingSPSS17.0software.Countingdatawerecomparedbythecard-squaretestorFisher'sexactprobabilitymethod,andthemeasurementdatawerecomparedbythecard-squaretestortheMann-WhitneyUtest.Theleastsignificantdifference(LSD)methodwasusedtocomparethemultiplefactorscorrelationanalysiswithLogisticregressionanalysis.Thestatisticalresultswereconfirmedasbilateraltests.Results:1.Thereweresignificantdifferencesinthepreoperativecompositionofpatients(P=0.025),BMI(P=0.045),andliverfunctionchildgrade(P=0.036)betweentheanti-yellowgroupandthenon-anti-yellowgroup,withvesicularechinococcosisinthemajority.TherewasnosignificantdifferencebetweenBMI(P=1.000)andliverfunctionchild(P=0.896)afterpreoperativereduction,and32patientswithCliverfunctionweredowngradedtoAandB.Therewasnosignificantdifferencebetweenthetwogroupsintheamountofintraoperativebleeding,operativetime,meanhospitalday,3daysafteroperationand1weekafteroperation.Theoverallreductionrateofpostoperativecomplicationswasbetterthanthatofthenon-reductiongroup(P=0.003).Therewerestatisticallysignificantdifferencesinpostoperativemortality(P=0.037),andthereductionofyellowwasbetterthanthenon-reductionofyellow.Duringadmission,38patientswithC-classliverfunctionwereadmitted,and32patientswithC-classliverfunctionweredowngradedtoAandBafterminimallyinvasivebiliarydrainage.2.HumanrightsTherewasnosignificantdifferenceinage,BMIandBMIbeforeadmissionbetweenmildjaundiceandmildjaundice.TherewasnosignificantdifferenceVI 成都医学院临床专硕学位论文inliverfunctionratingbetweenadmissionandpreoperativestage.Therewasnosignificantdifferenceinbloodloss,operativetimeandpostoperativecomplicationrate,andthemortalityratewas0.(2)InmoderatepatientswithHuangdanzu,theBMIwasbetterthanthatinHuangyazu(P=0.038),andtherewere7patientswithC-levelliverfunctionand0caseswithHuangyazu.After7patientswerereducedtoalevelAorBbeforeoperation,noC-levelliverfunctionwasfound.TheBMIandC-levelliverfunctionwassignificantlybetterthanbefore.ThebloodlosswashigherthanthatofHuangyazu(P=0.025)inthesuboperativegroup.Therewasnosignificantdifferenceinpostoperativecomplications(P=0.562).Themortalityratewas0.(3)HuangdanzuwassuperiortoHuangyazugroup(P=0.042)inBMI,1patientwithC-gradeliverfunction,In27patient.In26patients,thenumberofBMIandCliverfunctionwassignificantlybetterthanthatbeforethereductionofyellowinthesubgroup.Thereweresignificantdifferencesinpostoperativecomplications(P=0.008).Therewerenopatientswhodiedafterradicaloperation,andtherewerenosignificantdifferencesin2patientswhodiedfrompostoperativehemorrhageandpostoperativeliverfailure(P=0.008).3.TherewasnosignificantdifferencebetweenPTCDgroupandERCPgroupin6weeksafterdrainage.TheincidenceofbiliarytractinfectioninERCPgroupwashigherthanthatinPTCDgroup(P=0.025).Therewasnosignificantdifferencebetweenthetwogroupsinthenumberofcasesofdrainagetubeclogging,drainagetubeshedding,biliarybleeding,electrolytedisorder,amylaseriseorPEP.Thenumberofdeathsduringdrainagewas0.4.HumanrightsIn72cases,TBIL,Alb,AST,ALT,GTTandALPweresignificantlyimproved6weeksafterdrainage.Inonecase,PTCDwasperformedsuccessfullyafterJune.After6weeksofdrainage,theserumAlb,ascitesandBMIwerenotuptostandardin6patients,andtheliverperformanceofChild-PughwasratedC,withoutradicalsurgeryandcontinueddrainage.5.HumanrightsTheriskfactorsofpostoperativecomplicationswereanalyzedandcomparedbysinglefactors.Theincidenceofpostoperativecomplicationswasmorethanonemonth(P=0.042),TBIL171umol/L(P=0.021),TBIL342umol/L(P=0.037),andtheintraoperativehemorrhagewasmorethan600ml(P=0.041).LineLogisticregressiongetsORvalues(4.125,3.854,3.976,4.444).VII 成都医学院临床专硕学位论文Conclusion:1.Preoperativeyellowingofpatientswithhepatichydatiddiseaseissafeandeffective,hascertainclinicalvalue,advocatedliverhydatidwithobstructivejaundicebilirubinlevelsgreaterthan342umolLpatientswithpreoperativeyellowingtreatment,fortheserumTBILin171umol/L-342umolLpatients,basedontheoverallbodynutrition,obstructivetimeandothercomprehensiveassessmentoftheneedforyellowing.Afterbilirubinlevelwasreducedtobelow100umolL,albuminlevelandcoagulationfunctionwerenormal,thesecondstagesurgerywasperformed.2.Allkindsofminimallyinvasiveyellowreductionmethodshavetheiradvantagesanddisadvantages.Accordingtopatientsobstructionleveldifferentchoiceofdifferentminimallyinvasiveyellowreductionmethods,accordingtobiliaryyellowreductiondrainagemethodstodealwithcomplications,canachievesafeandeffectiveyellowreduction,firstrecommendedPTCD.3.Serumbilirubin171mmol/Llimitisnotabsolutevalue,needtocombinepatientliverexcisionrange,obstructivejaundicetime,bloodcoagulationfunction,serumalbuminlevelandotherindicatorsofliverfunction,systemicnutritionalstatus,whethercombinedwithcholangitiscomprehensiveassessmentoftheneedtoreduceyellow.4.Thebiliarydrainagecannotonlybeusedtoreduceyellowingbeforeoperation,butalsocanguidetheidentificationofbiliarytract,reducethetimeofoperation,reducetheprobabilityofbiliaryinjury,andcanbeusedasalong-termtreatmentforhepatichydatiddiseasepatientswithobstructivejaundice.Keywords:Hepatichydatidosis；obstructivejaundice;Preoperativebiliarydrainage,effect;safetyVIII 成都医学院临床专硕学位论文前言肝包虫病又称肝棘球蚴病，是世界范围内人畜共患的寄生虫疾病，对人们的健康与生命造成巨大威胁。因感染棘球绦虫虫卵的类型不同，引发的肝包虫病类型也不同，在我国最常见的两种包虫病类型分别是，由细粒棘球绦虫虫卵感染导致的囊型包虫病和多房棘球绦虫虫卵感染导致的泡型包虫病。肝包虫病在我国多见于中西部地区，尤其以游牧生活为主的牧区发病率较高，在牧区因条件艰苦缺医少药，许多患者得不到及时救治，使早期肝包虫病不易被发现发展到病情严重或产生并发症时才就医治疗。我国西部地区肝棘球蚴感染率为3.1%-31.5%，肝包虫病患病率是0.5-5.0%，青藏高原部分地区患病率为1%-10%[1]。如此高的发病率成为牧区居民健康威胁因素之一，许多家庭“因病返贫，因病致贫”。肝包虫病起病隐匿，疾病早期患者多无特殊临床表现，仅部分患者有肝区隐痛不适或肝区胀痛，随着病灶增大患者可因肝包膜受牵拉出现肝区疼痛，也可因病灶巨大而出现腹部包块，或外伤后破裂出血、梗阻性黄疸所致的高胆红素血症相关症状，如皮肤瘙痒、皮肤巩膜黄染而被患者或家人发现而就医。该疾病因发生在缺医少药的牧区，当地居民对该疾病认识不足，导致肝包虫病病情进展到晚期才就诊。随着近年来医疗投入增加，加大筛查力度提高了肝包虫病的早期检出率。尽管如此，在临床上遇见的肝包虫病合并症仍较多见，如肝包虫病合并支气管瘘、肝包虫病合并胆瘘，巨大泡型包虫病致正常肝体积极度缩小肝功能不全，肝包虫病灶侵犯肝门部致梗阻性黄疸等。其中肝包虫病合并梗阻性黄疸因病情复杂近年来得到重视[2,3]，对于肝包虫病合并梗阻性黄疸的病因发病机制有了较为深入的研究。在目前相关研究指出[4-6]，肝包虫病合并梗阻性黄疸多由以下原因导致：一是，肝囊型包虫病子囊破入胆道导致的急性梗阻性胆管炎或（和）梗阻性黄疸。二是，囊型肝包虫病灶呈膨胀性生长压迫重要胆管导致梗阻性黄疸。三是，两型肝包虫病侵犯肝门部胆管导致梗阻性黄疸（图1）。四是，肝包虫病引起的慢性增生性胆管炎诱发胆道结石导致梗阻性黄疸。在各种原因引起的肝包虫病合并梗阻性黄疸中因血清胆红素急剧升高会导致肝功功能受损、免疫力低下、肠腔中胆汁缺乏患者消化功能下降和食欲低下导致营养不良，使患者肝功能下降，凝血因子1 前言和白蛋白合成减少，肝Child-Pug评级降级，故在治疗方面需围绕降低血清胆红素、恢复肝功能从而恢复全身状态入手。手术治疗是根治肝包虫病合并梗阻性黄疸的首选方法，但大多患者已是肝病晚期，高胆红素血症导致肝功能损害，低蛋白血症，凝血功能障碍，慢性消耗所致的全身营养不良等均限制了患者接受根治性手术，而姑息性切除手术因无法根除病灶，术后感染，需再次手术等风险，甚至有些患者无法耐受全身麻醉的打击而被迫放弃。为了治疗肝包虫病合并梗阻性黄疸又不能耐受手术的患者，随着介入技术的发展出现了PTCD、ERBD、ENBD等微创胆道引流的治疗方法，虽不能从根本上解决包虫病灶，但通过降低血清胆红素恢复肝功能，改善全身营养情况，能提高手术耐受和安全性。因肝包虫病病情进展较恶性肿瘤缓慢，可接受长期带管引流结合药物治疗，故该方案既可以术前减黄也可以长期治疗，为一部分肝脏多发包虫病灶无法根治性切除的患者赢得了肝移植机会。在学术界术前减黄一直是有争议的话题，在国内外针对恶性梗阻性黄疸患者是否需要术前减黄，减黄指征，减黄时限一直没有相关指南指导临床工作。肝包虫病合并梗阻性黄疸患者是否需要术前减黄相关研的究报道更少，尽管中国医师协会外科医师分会包虫病外科专业委员会提出的《肝两型包虫病诊断与治疗专家共识（2015版）》指出肝包虫病合并梗阻性黄疸时间较长或伴有胆管炎、血清TBIL>200umol/L、营养不良、预估切除肝体积60%，建议胆道减压术前减黄，但并没有指出具体的梗阻性黄疸病程时间、营养不良的具体标准、术前减黄的时限。所以，目前在临床上肝包虫病合并梗阻性黄疸患者治疗仍然缺乏实用的指导方案。那么，术前减黄是否有必要，能不能降低患者并发症发生率和死亡率，如果术前减黄是必要的，怎样选择手术时机，术前减黄需要引流多久才能根治性手术，是否要求血清胆红素达到正常水平才能手术？本文通过回顾性分析四川省人民医院近6年来收治的符合研究要求的病例进行回顾性分析，以期能找出答案为临床选择治疗方案提供参考依据。2 成都医学院临床专硕学位论文图1左上：肝泡型包虫病侵犯胆管；右上：肝囊型包虫病侵犯肝门部左下：肝内多发包虫病灶；右下：肝门部受压移位Figure1Upperleft:hepaticvesicularhydatidinvasionofbileduct;Upperright:hepaticcystichydatidinvasionofhepaticportal.Lowerleft:multipleintragranularlesionsintheliver;Lowerright:pressureshiftofhepaticportal.3 第1章材料与方法第1章材料与方法1.1一般临床资料收集四川省人民医院肝胆胰脾外科2011年08月-2017年08月收治的肝包虫病病例，根据纳入排除标准选择符合标准的108例进行研究，所有患者均是肝两型包虫病合并梗阻性黄疸病例，108例患者中男性47例，女性61例；囊型包虫病31例，泡型包虫病77例。囊型包虫病压迫肝门部所致的梗阻性性黄疸12例，囊型包虫病包虫囊肿破入胆道所致的梗阻性黄疸13例，囊型包虫病直接侵犯胆道所致的梗阻性黄疸6例。泡型包虫病直接侵犯肝门部胆管所致的梗阻性黄疸76例，泡型包虫病压迫胆道所致的梗阻性黄疸1例。65例患者直接行根治性切除治疗，36例患者行微创减黄处置后接受手术，7例患者行微创减黄后长期带管生存，其中1例患者半年后获得肝移植机会。1.2纳入排除标准1.2.1纳入标准(1)影像学、血清免疫学、病理学等手段诊断明确的肝包虫病伴梗阻性黄疸病例(2)每个病历均是完整可查，数据清晰的。1.2.2排除标准(1)肝包虫病非梗阻性黄疸病例（如肝细胞性黄疸）。(2)合并有乙肝后肝硬化或包虫病灶远处播散的包虫病伴梗阻性黄疸病例。(3)患有肝脏及胆道肿瘤和发生远处转移的肝包虫病伴梗阻性黄疸病例。(4)患有严重心、脑、肾疾病影响手术及经内科治疗后能耐受手术但明显延长住院时间等影响本次研究结果的病例。1.2.3肝包虫病合并梗阻性黄疸病例诊断标准根据中国医师协会外科医师分会包虫病外科专业委员会提出的《肝两型包虫病诊断与治疗专家共识（2015版）》指出[1]，肝包虫病分为囊型包虫病与泡型包虫病，肝包虫病诊断方法包括影像学诊断和免疫学诊断。影像诊断包括超声检查囊型包虫病出现“囊沙征”、“双壁征”、“弧形钙化”、“蜂窝征”，CT和MRI检查囊型4 成都医学院临床专硕学位论文包虫病可见囊性占位或钙化；泡型包虫病可见“地图样”坏死或“熔岩征”。CT和MRI检查可以多部位、多层面、多参数观察病灶大小、部位、病灶与血管胆管的关系，合并有胆道并发症时ERCP也是重要的胆道检查手段。对于疾病筛查或非手术要求仅行药物治疗和治疗后复查，彩超可作为首选检查方法。需要手术治疗的病例CT（含CTA）和MRI（含MRCP）是推荐的检查方法。免疫学检查中传统的卡松尼皮内实验（Casoni实验）因假阳性率高（18%-67%）而被废止，目前采用酶联免疫吸附试验（ELISA）、间接血凝法（IHA）、点免疫胶体金渗滤法（DIGFA）等，4种抗原组合胶体全快速诊断试剂盒灵敏度和特异度均大于85%。根据上述诊断方法检查发现：①肝脏病灶符合肝包虫病影像学特征，②免疫学检查阳性，③排除其他占位性病变，诊断为肝包虫病。梗阻性黄疸的诊断标准：①肝包虫病合并肝内外胆管扩张，②血清胆总红素大于正常值两倍，③伴有黄疸全身表现。1.2.4肝功能评级标准肝Child-Pug评级是临床上最常用的肝功能评级方法，也是临床上运用最广泛的肝功能评级方法，纳入计算的指标包括血清TBIL、ALb、、PT、腹水、肝性脑病五个指标，因其中腹水程度和肝性脑病判断有主观性，近年来相关学者[7]提出终末期肝病模型(Modelforend-stageliverdisease，MELD)，R=3.8×loge(胆红素mg/dL)+11.2×loge(INR)+9.6×loge(肌酐mg/dL)+6.4×病因(病因:胆汁淤积性或酒精性肝硬化为0,其他原因为1),结果取整。该方法主要用于判断肝硬化患者短期（3个月）内死亡风险，指导肝移植供体分配，不适合本研究评级。吲哚青绿测R15滞留率主要反映肝脏代谢功能，本研究中患者未全部测试，故本研究选择经典的Child-Pug分级评价肝功能，具体评分如下：表1：肝功能Child-Pug分级Table1:liverfunctionchild-pugclassification.临床生化指标1分2分3分肝性脑病(级)无1-23-4腹水无轻度中、重度总胆红素(umol/L)<3434-51>51白蛋白(g/L)>3528-35<28凝血酶原时间延(秒)<44-6>65 第1章材料与方法评级标准：A级:5-6分手术危险度小，预后最好，1~2年存活率100%~85%;B级:7-9分手术危险度中等，1~2年存活率80%~60%;C级:≥10分手术危险度较大，预后最差，1~2年存活率45%~35%。1.2.5术前减黄后根治性手术时机参照《肝切除术围手术期管理专家共识》[12]对术前评价指标包括：全身状况的评估、基础疾病的评估、肝脏功能的评估，在本研究纳入排除标准已排除合并基础疾病的患者，胆道引流后指标肝功能评级为A级或不伴有凝血功能障碍的轻度B级患者、BMI大于17、肝切除体积结合ICG-R15滞留率综合判断是否手术治疗。1.3操作方法1.3.1ERCP下行ERBD或ENBD操作方法术前完善相关检查，术前12h禁食，术前4h禁饮，术前晚行肠道准备，术前行造影剂过敏试验，术前静推阿托品1mg。采用静脉复合麻醉，患者取左侧卧位进镜达十二指肠降段，寻找十二指肠大乳头，插管在透视下造影并摄片，在ERCP诊断的基础上，选择性行十二指肠乳头括约肌切开术（endoscopicsphincterotomy，EST）、内镜下鼻胆管引流术（endoscopicnasobiliarydrainage，ENBD）、内镜下胆道支架置入内引流术（endoscopicretrogradebiliarydrainage，ERBD）等。术后禁饮禁食并卧床休息，行补液、维生素K1止血等对症治疗，持续心电、血压、呼吸检测，监测血淀粉酶变化情况，密切观察病情变化。带有鼻胆管的患者常规记录24小时胆汁引流量并观察有无出血，术后复查相关指标。图2：ERCP操作方法Figure2:theERCPoperationmethod.6 成都医学院临床专硕学位论文1.3.2PTCD操作方法PTCD操作分为彩超引导下操作或X线引导下完成操作，无论哪一种引导方式操作手法均相同。采用一步法穿刺针套装以及9F外引流管或者内外引流管。在进行常规消毒后，超声探头在体表皮肤定位，标记体表穿刺点，切开皮肤小口，水平夹角10°～20°进针穿刺目标胆管。穿刺针穿入后，抽出导丝，用5ml空针抽吸，见胆汁流出，即穿刺成功。进针后如抽不到胆汁，应该慢慢退针，边退针边抽吸，应该在肝内校正探头方向，再次推进针头。固定引流管，注意引流管必须在胆管内留有一定的有效长度(>5cm为宜)（图3），X线引导下穿刺成功后注入造影剂行胆道造影。术后如胆汁引流量大，视病人情况补充水、电解质，防止出现电解质紊乱。术后禁饮禁食6~8小时，并卧床休息，行止血、保肝等对症治疗，监测生命体征，密切观察局部体征及患者病情变化。对于2015-2017年的病例中一部分患者在接受PTCD时，胆道引流管沿胆道经胆总管进入十二指肠，部分胆汁能通过引流管流入肠道，部分胆汁流出体外作体内外引流方式。图3：PTCD造影Figure3:PTCDprocedure1.3.3根治性手术切除的操作方法术前完善相关检查，通过彩超、CT、MRI等影像学检查结合血清包囊虫抗体实验明确诊断。根据影像资料提供的数据明确病灶大小部位，预定手术切除范围计算残肝体积，行吲哚菁绿实验（ICG）检查，均采用日本DDG-3300K监测系统。监测ICG-R15滞留率（R15）应小于10%，可行半肝切除手术。术前查血常规、肝肾功能、凝血功能、腹部CT检查、胸片、心电图、必要时7 第1章材料与方法行MRI+MRCP、血型检查常规备血4U，明确手术指征，排除手术禁忌症。肠道准备、术前安置胃管及尿管、术前禁食12小时、禁饮4小时，术前30min预防性输注抗生素，手术超过3小时，追加一组抗生素。根据Child肝功能评级方案，评估患者肝功能，根据包块大小决定行解剖性肝段切除或肝叶切除术，或根据《肝两型包虫病诊断和治疗专家共识（2015版）》[1]沿包块边缘两厘米行肝切除，对于肝门部病灶，若侵犯血管或胆管需切除时行胆道、血管重建。切肝方法采用钳夹法暴露肝内管道结构，用双极电凝予以残余肝断面止血，切除病灶后血管性出血予以缝扎，片状渗血选择电凝刀喷凝模式凝肝断面妥善止血，处理肝断面检查有无胆汁漏出。分离胆总管周围粘连，对于粘连严重病例可触摸胆道引流管或胆道支架来帮助寻找胆总管位置，常规切开胆总管探查胆道情况，必要时与肝断面胆管断端行胆道会师术确保残余胆道通畅，置入T管引流胆汁帮助退黄，也能降低胆道压力预防肝断面胆瘘。于肝断面置入引流管引流创面渗血，预防肝断面感染。术后根据肝脏切除体积、手术时间、术中出血量、术毕患者恢复情况而决定是否入重症监护室监护。术后给予抗感染，保肝，抑酸、营养支持治疗、维持血清白蛋白水平在30g/L以上、防治腹水等措施。术后三天持续监测血常规、肝肾功能、凝血功能变化，术后一周复查血常规、肝肾功能，若此前凝血功能一直稳定我们复查DIC预防深静脉血栓形成。术后观察患者腹腔引流管引流量持续减少，患者无腹痛、发热等不适，引流液颜色为淡血性且每日量少于10ml时予以拔管。若患者引流量较多，引流液为清亮腹水时予以拔管，拔管后补充人血白蛋白、利尿、优质蛋白饮食等措施防治腹水。1.4并发症诊断标准1.4.1微创胆道引流术后并发症诊断标准1.4.1.1胆道感染根据中华医学会外科学分会胆道外科学组提出的《急性胆道系统感染的诊断和治疗指南（2011版）》[8]诊断标准具体参见表2，影像学诊断是间接地发现胆道扩张、积气、肿瘤、结石等来作为推测，诊断急性胆管炎主要还是根据症状和体征、实验室检查，最准确的还是胆汁培养发现细菌结合症状和体征综合判断。8 成都医学院临床专硕学位论文表2：急性胆管炎的诊断标准Table2:diagnosticcriteriaforacutecholangitis.诊断依据诊断标准胆道疾病史，高热和(或)寒战，黄疸，腹痛及腹部压痛(右上腹症状和体征或中上腹)实验室检查炎症反应指标(白细胞/C反应蛋白升高等)，肝功能异常影像学检查胆管扩张或狭窄、肿瘤、结石等注：确诊急性胆管炎：症状和体征中≥2项+实验室检查+影像学检查；疑似急性胆管炎：仅症状和体征≥2项。1.4.1.2水电解质紊乱患者术后因胃肠道反应，术后胆汁体外丢失食欲下降为诱因。患者腹胀、精神差、乏力等表现，实验室检查可以发现低钠、低氯和低钾和（或）钙、磷代谢紊乱等表现，排除其他原因如腹泻、呕吐、烧伤渗出等导致的水电解质紊乱。1.4.1.3引流管堵塞患者胆道引流管引流量进行性减少或突然消失，经胆道造影或超声造影发现引流管截断征象和（或）远端胆管扩张，经生理盐水冲洗引流管有阻力，当阻力消失后有较多胆汁流出。1.4.1.4胆道出血胆道出血是指胆道损伤后出现肝脏血管胆道瘘或肝脏血管破入引流管侧孔导致引流管内可见血凝块或鲜血，患者可有腹痛黄疸，行选择性肝动脉造影可见造影剂进入肠道或引流管是典型表现，准确率高达85%—95%，若出现肝血管胆瘘需结合彩超、肝CTA等、十二指肠镜检查明确。动态监测血常规，若24h血红蛋白下降<30g/L,可继续观察，若24h血红蛋白下降>30g/L,需手术处理或介入下肝血管栓塞[9]。1.4.1.4内镜逆行胰胆管造影术后胰腺炎（PEP）ERCP术后胰腺炎顾名思义是指在进行ERCP操作以后出现腹痛、恶性、呕吐等急性胰腺炎的症状，术后24ｈ血淀粉酶高于正常参考值上限的３倍，并且排除9 第1章材料与方法急性胆囊炎、残余胆结石嵌顿、胃肠道穿孔或急性胆管炎等引起的症状[10]。《2017年日本胃肠病学会经内镜逆行胰胆管造影术后胰腺炎临床实践指南》指出[11]：ERCP术后胰腺炎的严重程度根据住院时间和需要进行不同干预措施进行分级，具体如下表2：表3：ERCP术后胰腺炎的严重程度分级Table3:severityofpancreatitisafterERCP.分级定义术后24h胰腺生化指标高于正常参考值上限3倍，与计划住院时间相同轻度或延长住院时间2～3d。中度延长住院时间，住院时间为4～10d延长住院时间，住院时间＞10d，发生出血性胰腺炎、胰腺坏死假性囊重度肿，或需要特殊干预措施（经皮引流或手术）1.4.2肝切除术后并发症诊断标准1.4.2.1切口感染切口未达甲级愈合，可有脂肪液化，脓性分泌物或组织坏死物质，分泌液或坏死组织行细菌学培养可见病原菌生长。1.4.2.2术后胆漏[12]根据2017《肝切除术围手术期管理专家共识》指出：肝切除术后胆漏的诊断标准：术后第三天或以后，出现腹腔引流液或腹腔内液体胆红素含量增高（大于同时检测的血清胆红素水平3倍以上）。1.4.2.3肝切除术后出血（posthepatectomyhaemorrhage，简称PHH）[13]①血红蛋白较术后基础值下降30g/L以上，②术后血红蛋白下降程度需要输血，③出血程度需要手术止血或介入止血，满足上述任一条即可诊断，腹腔引流管引流出血性液或超声、CT等影像学检查发现腹腔血肿或积血。1.4.2.4低蛋白血症[12]患者术后出现水肿（低垂部位对称性水肿）的症状，实验室检查血清ALB<30g/L,CT或彩超发现大量漏出性胸水或腹水。1.4.2.2.5腹水10 成都医学院临床专硕学位论文患者腹胀或腹部膨隆，移动性浊音阳性或液波震颤阳性，B超、CT证实腹腔积液。1.4.3出院标准[12]病人达到基本的生活自理能力，体温正常，血象正常，器官功能良好，无剧烈疼痛或无服药后不能缓解的疼痛，饮食及二便正常，切口愈合可无感染（无需拆线）。1.5研究方法通过回顾性分析四川省人民医院2011年08月-2017年08月收治的肝包虫病合并梗阻性黄疸108例临床资料，根据是否进行了术前减黄分为减黄组和非减黄组。其中术前减黄组72例，非术前减黄36例。（1）比较两组患者入院时一般资料（包括年龄、性别、BMI）、包虫病类型、肝功能Child-Pugh评级，胆道引流减黄至术前BMI、肝功能Child-Pugh评级。观察两组患者手术时间、术中出血量、平均住院日、平均住院费用、术后并发症总体（包括术后胆瘘、肝衰竭、出血、低蛋白血症、切口感染、腹水）发生率和死亡率，统计比较结果，评价术前胆道引流减黄的必要性。（2）参考相关文献按照TBIL水平将患者分为轻度黄疸组（血清总胆红素小于171umol/L）、中度黄疸组（血清总胆红素在171mol/L--342umol/L之间）、重度黄疸组（血清总胆红素大于342umol/L），分别比较入院时一般资料（包括年龄、性别、BMI）、肝功能Child-Pug评级，胆道引流减黄至术前BMI、肝功能Child-Pug评级。观察两组患者手术时间、术中出血量、术后并发症总体（包括术后胆瘘、肝衰竭、出血、低蛋白血症、切口感染、腹水）发生率和死亡率，统计比较结果，评价不同水平的血清胆红素患者术前胆道引流的必要性。（3）将72例减黄患者根据微创胆道引流方式分为ERCP（包括ERBD和ENBD两种方式）组和PTCD组，比较两组患者胆道引流后至术前TBIL、引流并发症总体（包括胆道感染、引流管脱落、水电解质紊乱、胆道出血、淀粉酶升高或PEP）发生率与死亡率，评价微创胆道引流的安全性和不同引流方式的优缺点。（4）统计比较72例微创胆道引流术患者入院时、引流后1-6周的TBIL、ALB、ALT、AST、ALP、GGT结果，评价微创胆道引流术肝功能恢复与时间的关系，为肝包虫病合并梗阻性黄疸患者术前减黄时限提供参考。（5）多因素分析患者年龄、病程、TBIL、Alb、11 第1章材料与方法术中出血量与术后并发症发生率的关系，评价术后并发症的危险因素。1.5.1观察指标1.5.1患者一般资料性别、年龄、减黄前、后体重指数、包虫病类型。1.5.2血清TBIL分别统计患者入院时、引流后1-6周、引流至术前（即引流后6周）、术后3天、术后一周的TBIL；1.5.3肝功能Child-Pugh评级分别统计患者入院时、减黄至术前肝功能Child-Pug评级；1.5.4术中失血量与手术时间统计患者术中出血量与手术时间；1.5.5平均住院日与平均住院费用统计患者平均住院日、平均住院费用；1.5.6并发症发生率与死亡率分别统计患者术前减黄并发症（胆道感染、堵塞、引流脱落、电解质紊乱、淀粉酶升高或PEP、胆道出血）发生率与死亡率，患者根治性手术后并发症发生率与死亡率1.5.6统计学方法数据统计分析采用SPSS17.0软件，计数资料使用卡方检验或Fisher确切概率法比较统计学差异，用x±s来表达符合正态分布的计量资料，否则以M（P25~P75）表示，计量资料若符合正态分布则比较采用t检验，否则采用Mann-WhitneyU检验，方差分析比较均数的差异，用最小显著性差异法（LSD）进行两两比较，多因素相关性分析采用Logistic回归分析，统计学确定为双侧检验，以P0.05为差异有统计学意义。12 成都医学院临床专硕学位论文第2章结果2.1术前减黄对肝包虫病合并梗阻性黄疸患者根治性手术的影响根据纳入排除标准选择108例患者，依据减黄与否分为减黄组与未减黄组，统计两组患者入院时、减黄后一般资料和肝功能Child-Pug评级、术中出血、手术时间、平均住院日、平均住院费用、术后并发症发生率与死亡率，如下表：表4：术前减黄对肝包虫病合并梗阻性黄疸患者手术的影响Table4:theeffectofpreoperativereductionofyellowontheoperationofpatientswithobstructivejaundice.减黄组（n=65）非减黄组（n=36）P值囊型包虫病6250.025泡型包虫病5911年龄（x±s，岁）46.25±11.6847.60±10.090.094BMI（x±s）19.88±4.2522.68±3.430.045入院时Child-Pugh分级A、B级38350.036C级2710.008术前BMI22.19±3.3922.68±3.431.000术前Child-Pugh分级A、B级59350.896C级610.538术中出血量（ml）477.34±38.25505.12±29.450.841手术时间（x±s，min）496.76±96.29467.34±113.680.059平均住院时间（x±s，h）256.33±17.21268.25±18.360.501平均住院费用（x±s，万元）7.29±1.126.88±2.070.751术后3天血清TBIL（x±s，umol/L）143.77±58.04155.27±57.080.253术后1周血清TBIL（x±s，umol/L）50.38±17.3158.16±34.330.421术后并发症总体10120.033术后胆瘘310.316术后肝衰竭010.021术后出血010.021术后低蛋白血症130.374切口感染530.486腹水120.037术后死亡120.03713 第2章结果通过表4可以发现减黄组与未减黄组患者术前疾病类型构成（P=0.025）减黄组中病例以泡型包虫病为主，BMI（P=0.045）、入院时肝功能Child-Pugh分级（P=0.036）比较差异有统计学意义，减黄组病情重于未减黄组。减黄组患者中泡型包虫病占多数。经术前减黄后患者BMI(P=1.000)、肝功能Child-Pugh分级(P=0.896)比较差异无统计学意义。两组患者术中出血量、手术时间、平均住院日、术后3天及术后1周血清TBIL比较差异无统计学意义。术后并发症发生率总体减黄组优于未减黄组（P=0.003）。术后死亡率比较差异有统计学意义（P=0.037），减黄组优于未减黄组。减黄组患者入院时Child-PughC级肝功能患者38例，经微创胆道引流术后有32例Child-PughC级肝功能患降级为Child-PughA级或Child-PughB级。图4：减黄组与未减黄组术后并发症与死亡比较Figure4:ComparisonofpostoperativecomplicationsandmortalityintheHuangdangroupandunreducedyellowgroup2.2分层比较黄疸程度与减黄治疗的关系。参考相关文献[14,15]按照TBIL水平将患者分为轻度黄疸组（血清总胆红素小于171umol/L）、中度黄疸组（血清总胆红素在171umol/L—42umol/L之间）、重度黄疸组（血清总胆红素大于342umol/L），根据专家共识[1]选取了接受手术前减黄组与未减黄组比较入院时一般资料（包括年龄、性别、BMI）、肝功能Child-Pugh评级，胆道引流减黄至术前BMI、肝功能Child-Pugh评级。观察两亚组患者手术时间、术中出血量、术后并发症总体（包括术后胆瘘、肝衰竭、出血、低蛋白血症、14 成都医学院临床专硕学位论文切口感染、腹水）发生率和死亡率，统计比较结果如下：表5-1：轻度黄疸组减黄对手术的影响Table5-1:theeffectofyellowreductiononsurgeryinmildjaundicegroup.指标减黄亚组（n=5）未减黄亚组（n=13）P值年龄（x±s，岁）38.68±9.0938.08±7.801.000入院时BMI（x±s）22.85±3.2521.95±3.460.985入院时Child-Pug分级A、B级5131.000C级00-术前BMI（x±s）22.19±3.3921.95±3.460.926术前Child-Pug分级A、B级5131.000C级00-术中出血量（x±s，ml）335.55±57.34340.74±59.260.764手术时间（x±s，min）498.03±80.36485.75±82.160.985术后并发症总体（%）1（20%）1（6.25%）0.216F切口感染（%）1（20%）1（6.25%）0.216F术后死亡（%）00-注：F：Fisher确切概率法轻度黄疸组减黄亚组与未减黄亚组患者比较入院时年龄、BMI、术前BMI差异无统计学意义；入院时和术前肝功能评级无统计学差异，Child-PughC级肝功能病例数为0；术中出血量、手术时间、术后并发症发生率比较差异无统计学意义，术后死亡率为0。同法比较中度黄疸组减黄与未减黄亚组入院时一般资料（包括年龄、性别、BMI）、肝功能Child-Pugh评级，胆道引流减黄至根治性手术前BMI、肝功能Child-Pugh评级。观察两组患者手术时间、术中出血量、术后并发症总体（包括术后胆瘘、肝衰竭、出血、低蛋白血症、切口感染、腹水）发生率和死亡率统计结果如下表：15 第2章结果表5-2：中度黄疸组减黄对手术的影响Table5-2:theeffectofthemoderatejaundicegroupontheoperation.指标减黄组（n=27）未减黄组（n=11）P值年龄（x±s，岁）44.26±13.1643.14±11.750.375BMI（x±s）18.77±4.2521.95±5.460.038入院时Child-Pugh分级A、B级20110.862C级700.025术前BMI22.78±3.5621.95±5.460.726术前Child-Pugh分级A、B级27111.000C级00-术中出血量（x±s,ml）495.38±80.25635.12±91.740.025手术时间（x±s，min）490.25±68.38547.40±71.760.233术后并发症总体（%）3（11.11）2（18.18）0.562F切口感染2（7.40%）01.000F胆瘘1（3.70%）01.000F低蛋白血101（9.09%）1.000FF腹水201（9.09%）1.000术后死亡（%）00-注：1：血清白蛋白<25g/L；2：根据腹部CT结果推测腹水量大于1000ml，利尿或输注白蛋白后难以消失或退而复现。F:Fisher确切概率法中度黄疸组患者未减黄亚组入院时BMI优于减黄亚组（P=0.038），减黄亚组Child-PughC级肝功能患者有7例，未减黄亚组0例。7例Child-PughC级肝功能患者经术前减黄后全部达到Child-PughA级或Child-PughB级，没有Child-PughC级肝功能，减黄亚组减黄后患者BMI、肝功能评级比较明显优于减黄前。减黄亚组术中出血量少于未减黄亚组（P=0.025），手术时间比较差异无统计学意义（P=0.233），术后并发症总体比较差异无统计学意义（P=0.562），两组术后死亡率均为0。减黄亚组患者中术后有3例患者发生并发症，两例为切口感染，1例发生16 成都医学院临床专硕学位论文胆瘘；非减黄亚组中有2例发生并发症，1例为低蛋白血症，例为术后腹水形成。同法比较中度黄疸组减黄与未减黄亚组入院时时一般资料（包括年龄、性别、BMI）、肝功能Child-Pugh评级;胆道引流减黄至术前BMI、肝功能Child-Pugh评级。观察两组患者手术时间、术中出血量、术后并发症总体（包括术后胆瘘、肝衰竭、出血、低蛋白血症、切口感染、腹水）发生率和死亡率统计结果如下表：表5-3：重度黄疸组减黄对手术的影响Table5-3:theeffectofreductionofyellowontheoperationofseverejaundicegroup.指标减黄组（n=40）未减黄组（n=12）P值年龄（x±s，岁）46.15±10.2445.84±9.950.852BMI（x±s）19.78±3.8722.99±4.490.042入院时Child-Pugh分级A、B级13110.032C级2710.018术前BMI（x±s）22.78±3.5622.99±4.490.914术前Child-Pugh分级A、B级34110.588C级610.086术中出血量（x±s，ml）557.35±100.14762.52±91.360.029手术时间（x±s，min）495.76±51.29589.33±105.220.047术后并发症总体580.028切口感染2（5.41%）2（25%）0.140胆瘘1（2.70%）1（12.5%）0.327低蛋白血症11（2.70%）2（25%）0.077腹水21（2.70%）1（12.5%）0.327术后大出血301（12.5%）0.178术后肝衰竭01（12.5%）0.178术后死亡（%）02（25%）0.008注：3：术后大出血：短时间内出血量达80-100ml/h或4h内输注1000ml全血或血制品仍血压不稳[16]。重度黄疸组患者未减黄亚组入院时BMI大于减黄亚组（P=0.042），Child-Pugh-C级肝功能患者减黄亚组有27例，未减黄亚组1例。减黄亚组中26例Child-Pugh-C级患者经术前减黄后达到Child-PughA级或Child-PughB级，有1例患者因大量腹水仍为Child-PughC级肝功，未能接受根治性手术，减黄亚组减黄后患者BMI、17 第2章结果级肝功能Child-Pugh评级比较明低于减黄前。减黄亚组术中出血量优于未减黄亚组（P=0.029），术后并发症总体比较差异有统计学意义（P=0.008），减黄亚组患者根治性手术后没有死亡患者，未减黄亚组有2例患者因术后大出血和术后肝衰竭死亡，差异有统计学意义（P=0.008）。2.3术后并发症危险因素分析表6：并术后并发症的影响因素Table6:factorsinfluencingpostoperativecomplications并发症多变量分Logistic回归P值临床资料有无析OR值年龄0.68460岁71160岁1370病程0.0160.0424.1251月16781月43TBIL(umol/L)1712160.2490.0213.85417118653427490.0110.0373.9763421332Alb0.89430g/L85530g/L1226术中出血量（ml）0.0070.0414.4446001444600637通过表6可以发现，经单因素分析比较病程大于一个月、TBIL171umol/L、TBIL342umol/L、术中出血量大于600ml对术后并发症发生率有影响。行Logistic回归得到OR值可以看出各种因素的相关性。因死亡病例较少多因素分析无意义，故未做死亡的相关因素分析。2.4微创胆道引流术前减黄疗效与安全性分析不同方式微创胆道引流术的比较，通过比较入院时和引流后六周血清TBIL、18 成都医学院临床专硕学位论文胆道引流过程中并发症发生率与死亡率，评价不同方式微创胆道引流术的疗效与安全性。表7：不同方式微创减黄的效果与安全性分析Table7:theeffectandsafetyanalysisofminimallyinvasiveandanti-yellowingindifferentways观察指标PTCD（n=54）ERCP（n=18）P值入院时血清TBIL（x±s，umol/L）387.15±54.78395.74±49.960.879引流后血清TBIL（x±s，umol/L）100.27±39.8699.76±38.340.985胆道感染（%）17（29.82）1（5.56%）0.025引流管堵塞2（3.70%）3（16.7%）0.046引流管脱落2（3.70%）4（22.22%）0.044电解质紊乱10（16.67%）3（16.7%）0.837淀粉酶升高或PEP010.250胆道出血1010.033死亡率（%）00-注：PEP：Post-ERCPpancreatitis逆行胰胆管造影术后急性胰腺炎经上述统计比较，PTCD组与ERCP组比较引流后6周胆红水平下降明显，差异无统计学意义；ERCP组引流导致的胆道感染发生率明显低于PTCD组（P=0.025）；两组患者比较引流管堵塞、引流管脱落、胆道出血、电解质紊乱、淀粉酶升高或PEP发生例数差异无统计学意义；两种方式引流过程中死亡例数均为0。2.5胆道引流时间与肝功能恢复的关系在108例患者中，行胆道引流的患者有72例，为了探索患者引流效果与引流时间的关系，分别统计了以下几个指标在胆道引流减黄术后1-6周下降的情况，做出如下表罗列：表8：72例胆道引流患者引流前后各项指标比较Table8:72comparisonoftheindicatorsbeforeandafterdrainageofbiliarytractdrainage指标入院时减黄后1周减黄后6周P1P6值TBIL（x±s,umol/L）439.09±78.67388.53±75.4285.25±28.040.1560.031ALT（x±s,U/L）368.92±69.25234.87±82.9291.25±49.180.0780.011AST（x±s,U/L）276.43±77.15251.56±81.4595.44±45.090.0320.029ALP（x±s,U/L）694.4±74.18520.64±259.7374.06±36.080.1280.001GGT（x±s,U/L）582.7±64.60461.92±193.1265.40±48.920.0150.135续接表8：19 第2章结果指标入院时减黄后1周减黄后6周P1P6值ALB（x±s,g/L）30.25±10.7631.33±7.9536.28±5.500.5670.012PT（x±s,s）18.59±14.0417.58±8.2912.81±3.690.8410.021表9：72例胆道引流患者引流前后各项指标比较Table9:72comparisonofvariousindicatorsbeforeandafterdrainageofbiliarytractdrainage指标减黄后2周减黄后3周减黄后4周减黄后5周TBIL（x±s,umol/L）289.09±82.67318.53±56.22215.33±58.08142.25±38.04ALT（x±s,U/L）268.92±88.75234.87±78.05257.25±52.58168.77±51.28AST（x±s,U/L）276.43±79.25251.56±78.77242.44±48.79156.74±48.88ALP（x±s.U/L）494.4±58.24420.64±81.75441.06±91.45134.99±58.33GGT（x±s,U/L）432.7±81.76361.92±69.12232.40±81.88155.75±65.44ALB（x±s,g/L）31.25±9.6231.89±6.6232.72±5.8034.18±6.05PT（x±s,s）16.34±9.0315.98±7.7415.55±5.0314.78±4.99注：TBIL：血清总胆红素；ALT：谷丙转氨酶；ALP：碱性磷酸酶；GGT：γ-谷氨转移酶；ALB：血清白蛋白根据上述表格结果，行胆道引流减黄后6周TBIL、ALB、ALT、AST、ALP、GGT下降明显，达肝切除标准，PT时间恢复，逐渐趋于整齐。65例接受根治性手术治疗。有1例患者因全肝多发病灶无法手术切除，行PTCD胆道引流，6月后成功实施异体肝移植手术，获得成功。有6例患者引流6周后血清Alb、腹水、BMI未达标，肝功能评级为Child-PughC级，未接受根治性手术，继续带管引流联合药物治疗。20 成都医学院临床专硕学位论文第3章讨论3.1肝包虫病合并梗阻性黄疸术前减黄的必要性与指征探讨恶性梗阻性黄疸术前减黄与否在学术界一直有争议[17]。有学者指出术前减黄可以提高手术耐受能力，改善肝功能，提高免疫力，降低术后感染率和手术致死率。一些前瞻性研究[18,19]却指出：术前减黄本身会带来各种并发症，延长平均住院日，不仅增加患者经济负担，还将延误病情增加肿瘤转移的风险，上述争论均基于恶性梗阻性黄疸的术前减黄治疗，而对于肝包虫合并梗阻性黄疸术前减黄鲜有报道。在本研究中，通过分析减黄组与未减黄组减黄前、后肝功能Child-Pug评级、术后并发症发生率与死亡率的差别，通过表4可以看出两组患者入院时肝功能评级和BMI比较，未减黄组情况明显优于减黄组，减黄后患者病情明显减轻。本研究为回顾性分析，入选病例入院时可能经过筛选接受术前减黄，减黄组患者入院时病情较未减黄组重，两组患者术后并发症总体、肝衰竭和死亡率比较减黄组低于未减黄组，但死亡只有1例，检验效能较差，另外随着对梗阻性黄疸的病理生理知识的深入了解，以及近年来对黄疸患者术前围手术期处理的日渐完善，增强了患者对手术的耐受度，故也在一定程度缩小了非减黄组患者的术后并发症发生率与减黄组的差异。在表5-3中发现重度患者患者术前减黄后并发症发生率与死亡率降低，通过术前减黄可以将Child-PughC级肝功能患者降级为Child-PughA级和Child-PughB级，明显改善患者肝功能，为根治性切除手术创造条件。总之术前减黄可以降低患者肝功能评级，将不可切除病例变为可切除病例。在分层比较中根据表5-2可以发现中度黄疸组行术前减黄亚组比非减黄亚组术中出血量要少，差异有统计学意义（P=0.025）。在术后并发症发生率上差异虽没有统计学意义，但减黄组患者未发生术后肝功能不全，严重低蛋白血症，术后严重感染、腹水。只是有轻微肝断面胆瘘（1例）、切口感染（2例）。反观非减黄组低蛋白血症（1例）、腹水（1例）。所以严格来讲，术后与梗阻性黄疸有关的并发症发生率，减黄亚组低于非减黄亚组。在肝包虫病合并重度黄疸组中，我们发现行术前减黄病例所占比例为76.92%，有8例血清TBIL大于342umol/L，黄疸发生时间在一个月内，凝血功能正常，肝功能评级为Child-PughB级，且包块邻近肝21 第3章讨论门部，4例为囊型包虫病侵犯肝总管，共12例未行术前减黄直接行根治性切除手术。行术前减黄的40例患者，接受二次手术有33例，未接受根治性切除手术治疗的患者中，6例患者长期带管联合药物治疗，另有1例患者肝多发泡型包虫病伴肝门部侵犯，失去根治性切除机会，长期带管减黄并药物治疗，半年后获得肝移植手术治愈。上述结果表明：术前减黄能使中、重度梗阻性黄疸患者改善肝功能评级，获得手术机会，也为晚期肝包虫病失去根治性手术患者赢得生存时间，接受肝移植手术。并非所有患者都需术前减黄，那么术前减黄的指征是争论的另一焦点。国外相关文献[18]指出，只有在血清总胆红素水平大300umol/L时才主张行术前减黄，不主张对轻度黄疸行术前减黄。早年国外学者[20]指出，胆红素大于171mmol/L则行术前减黄，黄志强认为[15,21]，血清TBIL水平与切除肝脏的体积相关，需广泛肝切除手术时胆红素大于400mmol/L需常规行术前减黄，同时也建议胆红素大于171mmol/L时，行半肝及大于半肝切除需术前减黄。近年来田伏洲提出初步推断[14]，减黄指标=年龄(岁)×3+TB(μmol/L)＞380，后又改进为减黄指标=年龄(岁)×3+TB(μmol/L)＞450应进行减黄治疗[22]。由此可见，对于恶性梗阻性黄疸术前减黄的指征是一个不断认识的过程，从单一的强调胆红素水平到结合肝脏切除范围再到结合患者年龄等线性回归方程分析，进一步加深认识，但目前仍没有明确的统一标准指导临床。根据上诉文献结果，作者选择171umol/L和342umol/L作为轻、中、重度黄疸分度的依据，然而上述观点均是基于恶性梗阻性黄疸的治疗提出的，目前肝包虫病合并梗阻性黄疸术前减黄仍没有统一指征。肝两型包虫病诊断与治疗专家共识(2015版)》[1]中指出肝包虫病合并梗阻性黄疸的患者梗阻时间长或伴有胆管炎、营养不良、血清TBIL>200umol/L且需要切除肝体积大于60%时有必要行术前胆道引流。在本研究中，采用Logistic回归分析，结合中度黄疸患者术前胆红素水平、术中出血量、术后并发症发生情况，通过表6多因素回归分析，发现与术后并发症发生率有关的因素是血清TBIL>171umol/L、梗阻性黄疸时限超过1月、术中出血量>600ml，时有必要行术前胆道引流减黄。同时表6也佐证了血清TBIL>342umol/L能增加术后并发症发生的风险。综上所述，当血清总胆红22 成都医学院临床专硕学位论文素>342umol/L时，除外患者一般情况较好，梗阻时间在一个月内，患者无胆管炎，肝功能评级Child-PugB级以上，推荐行术前减黄。本研究中病例数不多，时间有限不能更加细致分层比较，分层愈多得出术前减黄的参考血清TBIL值就越准确，需要大样本量统计结果进一步探索。上述研究结果与《肝两型包虫病诊断与治疗专家共识(2015版)[1]》观点略有不同。若结合ICG检查能更加准确了解肝脏代谢功能，预测肝脏储备能力，预估可切除肝实质体积，本研究中仅有近年来部分病例性ICG监测，故未将ICG纳入观察指标。减黄与未减黄两组患者死亡率比较，未减黄组有2例死亡病例，减黄组有1例死亡病例，但病例数太少可能造成统计学偏倚，故死亡的相关影响因素分析缺乏意义，仍需更大样本量进一步证实。总之，轻度黄疸组患者不推荐术前减黄；中度黄疸组患者选择性行术前减黄，依据是胆道梗阻时限大于1月、肝功能评级为ChildC级、全身营养状况差、预估术中出血量>600ml，重度黄疸组患者推荐术前减黄。3.2肝包虫病合并梗阻性黄疸的治疗方法梗阻性黄疸的治疗方法可以根据手术与否分为手术治疗和非手术治疗，手术治疗是指通过手术方法来切除梗阻病灶或通过改变原来的通路解除胆道狭窄通畅胆道引流。其中比较经典的手术方式是Roux-en-Y胆肠吻合术，传统的手术方法是在距离Treitz韧带开始至15cm处横行切断空肠，从远处空肠盲端起始到40cm处将空肠近端与之行并行端侧吻合，在将远端肠管盲端封闭，在距离盲端5cm处行胆管肠管的端侧吻合。近年来相关文献[24]指出采用改良后的Roux-en-Y胆肠吻合术，即在传统Roux-en-Y胆肠吻合术的基础上行胆总管与肝总管的胆肠侧-侧吻合，把远端的肠-肠端侧吻合口改为侧-侧吻合口，新的术式能降低患者术后胆道感染的并发症发生率同时也能减少术后输出襻梗阻的发生率。上述治疗方法更多的是基于良性梗阻性黄疸或恶性梗阻性黄疸姑息性治疗的方法，然而针对肝包虫病合并的梗阻性黄疸则不完全适用。因肝包虫病的特殊性，肝功能良好、全身情况较好、梗阻性黄疸梗阻时间不长、能耐受手术治疗的患者多选择行根治性切除术。对于肝包虫病合并梗阻性黄疸的患者，有一部分患者不能耐受根治性手术，主要原因是肝包虫病所致的梗阻性黄疸导致淤胆性肝损害，凝血功能障碍、低蛋23 第3章讨论白血症、腹水等肝功能Child-PughC级，免疫力下降，大大增加术中出血、低蛋白血症所致的循环血量不足，难以纠正的低血压加重术后肝功能衰竭致死。为了治疗不能耐受手术的梗阻性黄疸患者，尝试了很多非手术方法，以期找到一种创伤小、风险低、疗效确切的治疗方法。现有的微创胆道引流方式根据引流后胆汁的去向分为内引流术和外引流术，内引流术将胆汁引流到肠道内，符合正常生理结构减少水电解质紊乱的风险同时也恢复了胆红素的肠肝循环，如内镜下胆道支架植入术（PTBD）等，外引流术是将胆汁引流到体外，如经皮肝穿刺胆道引流术（PTCD）、内镜下鼻胆管引流术（ERCP）等，此种方法可直接观察引流胆汁的颜色及引流量，引流效果较确切，但胆汁体外流失影响患者消化功能、引起水电解紊乱[25]。为了解决胆汁不能进入肠道的问题，对传统的PTCD进行了改进，当导丝能顺利通过胆管狭窄部位时，将PTCD管穿过狭窄胆道进入十二指肠内行胆汁体内外引流，当外引流胆汁小于100ml时可以夹闭外引流管，行完全内引流。相关研究[26]发现PTCD内外引流术可导致胆汁反流诱发逆行胆道感染，但对于退黄效果和退黄时限均无明显影响。上述治疗方法均基于恶性跟组性黄疸的治疗方法，对于肝包虫病合并梗阻性黄疸的胆道引流方案鲜有报道[27,28]，本研究中病例采用PTCD、ERCP（包括ERBD、ENBD）作为胆道引流方法，通过表7统计结果可以发现两种治疗方案均能明显降低患者血清TBIL，死亡病例数均为0，两组患者引流过程中并发症经积极处理均能完成术前减黄，不影响减黄效果、不增加死亡率，故ERCP和PTCD两种胆道引流术术前减黄均是安全有效的。3.3不同方式微创术前胆道引流术的优缺点分析本研究中采用了以下三种方法，即一是，适用于梗阻部位较高的治疗方案PTCD可以根据术中胆道造影确定梗阻部位选择外引流或内外引流术，优点在于可以解除高位胆道梗阻，操作简单，引流效果直观易于观察，创伤小，是高位梗阻性黄疸又不能耐受手术患者治疗的首选方案。PTCD有诸多优点但缺点是也是显而易见的，其引起相关并发症有胆道逆行性感染、胆汁性腹膜炎、电解质紊乱等，严重者可导致死亡[28]。二是，三是，因此，上述三种胆道引流方法各有其优缺点。根据表5的结果我们可以看出PTCD组术后胆道感染发生率（29.82%）明显高于24 成都医学院临床专硕学位论文ERCP组（P=0.025），术后电解质紊乱比较差异无统计学意义（P=0.837），术后胆道出血PTCD组明显多于ERCP组，因PTCD操作过程中容易误损伤血管，随着CTA及DSA、3D打印技术普及，血管损伤几率也随之降低。引流管脱落ERCP组多于PTCD组（P=0.044），总之，三种方法的疗效相当我们选择治疗方案时可以根据患者胆道梗阻部位及全身情况选择。3.4不同胆道引流术的优缺点及并发症的相关影响因素微创胆道引流治疗梗阻性黄疸目的在于解除胆道梗阻，降低胆道压力缓解胆道局部及全身炎症反应综合征，解除淤胆性肝损害从而改善肝功能[29-31]。各种不同治疗方案都有利有弊，如前所述各有其适应症。PTCD可以根据术中胆道造影确定梗阻部位选择外引流或内外引流术，优点在于可以解除高位胆道梗阻，操作简单，引流效果直观易于观察，创伤小，是高位梗阻性黄疸又不能耐受手术患者治疗的首选方案。（1）PTCD有诸多优点但缺点是也是显而易见的，其引起相关并发症有胆道逆行性感染、胆汁性腹膜炎、电解质紊乱等，严重者可导致死亡[28]。（2）ERBD适用于位置较低的胆道梗阻治疗方法，ERBD是最符合生理特点的胆道引流方案，其优点在于对于合并有急性梗阻性胆管炎不能耐受手术者可在胃十二指肠镜下操作降低手术打击，患者行ERBD相较于ENBD和PTCD没有自行拔出引流管的风险，引流的胆汁进入肠道避免水电解质紊乱，增加食欲改善全身营养状态，保留了胆汁肠肝循环功能促进肝功能恢复。不可避免的是ERBD术后支架管堵塞，在本研究中发生率高达50%，但因样本量小统计学意义不大。相关文献也报道该方法存在支架堵塞的缺陷[32,33]。因肝包虫病为良性疾病，不会在短时间内致死，胆道支架植入后随着时间延长，支架管堵塞发生率增加，故在我院肝包虫病合并梗阻性黄疸的患者中只有两例患者接受此种胆道引流方案，有一例患者堵塞后改行PTCD治疗。（3）ENBD适用于低位胆道梗阻的治疗，ENBD与ERBD在操作上有相似之处，但ENBD采用鼻胆管外引流能直接观察引流效果，相比于ERBD也不易堵塞，但ENBD作为胆道外引流仍可引发水电解质紊乱，食欲下降等风险，因需要长期带管故可有术后鼻胆管误拔出等风险，另外患者长期带管刺激咽喉部，降低患者带管依从性[32,34]。总之，不同方式胆道引流术各有优缺点，需要进一步25 第3章讨论了解各自并发症的影响因素，才能在选择治疗方案时有的放矢。查找胆道引流术并发症影响因素相关问文献[35-38]后，结合本研究结果发现，胆道引流术后主要有以下并发症：（1）胆道感染的主要影响因素胆道感染可能与既往胆管炎病史，胆道支架植入位置，PTCD引流管放置位置等有关系，相关文献[39,40]报道胆道引流术后胆道感染的发生率为5.6%-11.7%。在本研究中，我们发现胆道感染的发生率为16.7%，明显高于文献报道。根据表5我们发现，胆道引流术后胆道感染患者ERBD组1例而PTCD组17例，通过回顾病例数据发现，从这17例患者有13例患者PTCD管经过胆道狭窄部位置入十二指肠，且PTCD管有侧孔与肝内胆管和十二指肠腔沟通，故推断：一是，PTCD管支撑狭窄的胆道，让肠道细菌有逆行感染的通道。二是，PTCD管置入术后后胆汁引流管引流对肠道细菌形成负压抽吸。三是，PTCD管堵塞分支胆管开口，使注入的造影剂无法充分影流刺激胆道引发胆管炎。1例ERBD后胆道感染的患者因样本量小，没有统计学意义。同时我们也发现ENBD患者没有出现胆道感染（部分患者仅引流术后一过性胆道感染症状，经抗菌素治疗后消失），推测因为鼻胆管引流充分对胆管炎起治疗作用。行PTCD引流的患者经积极治疗，通畅胆汁引流，适当夹闭外引流管都能及时控制胆道感染。就避免胆道感染而言，ENBD具有优势，PTCD引流导致胆道感染也是可控的。（2）胆道引流后引流管脱落在本研究主要发生在PTCD和ENBD的治疗方法上，因ERBD没有引流管也就不存在引流管脱落的问题，这也ERBD独特的优点。我们发现PTCD脱落的两例患者均是长期带管超过三个月，患者日常生活中无意脱落而非技术原因，对于一般患者尤其是术前减黄的患者一般在六周左右几乎没有发生引流管脱落，而在ENBD患者中有1例患者在胆道引流术后两周自行拔出鼻胆管，患者自觉有咽喉疼痛难忍故拔出。相关研究[41-43]均表明PTCD术后加强护理和健康教育，长期带管的患者实施院外延续管理能最大程度减少管道脱落发生。ENBD术后因技术弊端降低了患者的依从性会增加引流管无意或有意脱落，不适于长期带管引流的患者。（3）引流后堵塞也是常见并发症，在肝包虫病伴梗阻性黄疸病例中因胆道引流也作为一种长期治疗方案，所以ERBD术后发生堵塞较多见，在本次回顾研究中只发现两例患者行ERBD术。（4）胆道引流26 成都医学院临床专硕学位论文术后电解质紊乱也是常见的并发症之一，胆道引流术先后ENBD组和PTCD组水电解质紊乱发生率显著高于ERBD组，差异有统计学意义（P<0.05），PTCD组发生率低于ENBD组，差异无统计学意义（P<0.05）。考虑导致这种结果的原因是，患者ERDB术后胆汁能全部进入十二指肠，没有引流管额外丢失水电解质，而在ENBD组和PTCD组患者中大量的胆汁通过引流管引流到体外，造成水电解质丢失严重，为了解决这一问题PTCD在原有操作方法的基础上进一步改进行体内外引流，即部分胆汁能进入肠道进行肠肝循环，既在一定程度上降低水电解质的发生率，又使肝功能得到进一步改善。这也是PTCD组水电解质紊乱发生率低于ENBD的原因。另外，胆汁是重要的消化物质，大量的胆汁体外丢失也使患者食欲下降，消化功能也在一定程度上受到影响进而加重全身营养不良，加重患者水电解质紊乱的程度。近年来有文献[44-46]报道采用胆汁回输技术来解决这一问题，即在胆汁引流后6小时内完成回输，超过6-12小时，胆汁酸碱度发生变化，胆汁中细菌的阳性检出率明显增加[47]。此方法主要的不良反应在于胃肠到反应大，可予以相应方法对症处理。口服胆汁口感差，多数患者不能很好接受，可调和蜂蜜一起服用，目前也采用口服补液盐的方法维持内环境稳定。（5）通过表5可以发现，在三组不同方式的微创胆道引流患者中，发生术后淀粉酶升高或PEP的患者例数较少，术前患者慢性胰腺炎病史，胆道低位梗阻，术后胆道引流不畅，术中反复导丝插入胰管都是PEP发生的重要影响因素。在本研究中只有ENBD组有一例患者发生术后淀粉酶升高，无腹痛等症状和体征，CT检查也未发现胰周渗出，在PTCD组和ERBD组中发生率为零，推测因PTCD组无论是单纯体外引流还是体内外引流均较好保持胆道通畅，且不易将导丝插入胰管，故发生术后高淀粉酶血症或PEP的概率小于ENBD。相关文献也指出[48]PTCD术中胰管显影可增加PEP的发生率，主要是造影剂刺激胰管导致水肿进而发生术后急性胰腺炎。ERBD同样是经ERCR操作与ENBD术中导丝插入胰管具有相同的发生概率，理论上两组病例PEP发生率相近，本研究中ERBD样本量少统计结果可能发生偏倚。（6）胆道引流术后胆道出血在PTCD中有发生，文献报道[26,49,50]其发生率约3.7%-5.5%，术后少量的胆道出血患者凝血功能正常可自行停止，或用冰肾上腺素盐水冲洗胆道27 第3章讨论也可达到止血的目的，需观察胆汁引流量和血红蛋白变化，预防引流管梗阻或大量出血于肠道，本研究中有4例患者经上述处理后自行止血。若伤及肝动脉的出血需在介入下行肝动脉栓塞术，有一例患者行次方法止血。术前行肝动脉造影结合肝脏CTA以及近年来发展起来的3D技术，提前规划穿刺路径均能有效预防肝动脉损伤后胆道大出血[51]。不同方式的微创胆道引流术都有不同的并发症风险，这也是目前出现多种术前减黄方法的原因，但无论哪种并发症均可经适当处理而消失，没有致死病例，所以上三种并发症均是安全的且各有利弊。3.5胆道引流时限对肝功能的影响我们都希望通过术前减黄能将血清总胆红素降至正常范围，但这仅仅只是期望而已，实际上术前减黄时间不可能无限延长，因为即使是微创胆道引流也会导致并发症。引流多久能达到手术要求，不同程度的梗阻性黄疸引流时间是否一致，受损的肝细胞多久能恢复功能，需要多久才能纠正低蛋白血症和凝血功能障碍，获得较好的手术耐受能力，这些都还没有定论。总而言之引流多久可以接受根治性手术仍没有统一标准，《肝两型包虫病诊断与治疗专家共识(2015版)》[1]也没指出引流时间与肝功能恢复的关系。对于术前减黄的时限和手术时机的选择，有相关文献[52-54]指出胆道引流术后1-2周就可以根据患者胆红素下降情况以及全身情况行手术治疗，恶性梗阻性黄疸没有相关指南指出术前减黄的时间。肝细胞修复并恢复合成功能改善身体机能一般需要4-6周[55]，肝包虫病起病隐匿一般比恶性梗阻性黄疸梗阻时间长，肝功能储备较差。在本研究中，分别统计患者胆道引流术后1-6周每周肝功能指标，发现术后6周患者血清总胆红素均下降2/3，降至100umol/L以下，血清Alb较入院时显著上升，差异有统计学意义（P=0.012）。肝包虫病合并梗阻性黄疸患者相比于恶性梗阻性黄疸患者病情进展较慢，所对于手术时机的限制相对宽泛，综合比较术前减黄6周能获得较好的引流效果，肝功能恢复较好，逆转病情重新获得手术机会。推荐术前减黄6周评估根治性肝切除手术时机。若结合ICG-R15结果对评估肝脏储备功能更确切，遗憾的是本研究中早年病例未能完善ICG检查，且梗阻性黄疸检测ICG结果不准确，故无法获得比较结果，可在以后的研究中进一步探索。28 成都医学院临床专硕学位论文3.6肝包虫病合并梗阻性黄疸的胆道引流方案选择与引流意义。肝包虫病合并梗阻性黄疸的胆道引流根据患者梗阻部位的高低选择不同的引流方法，鉴于ERCP中RNBD长期带鼻胆管的痛苦降低生活质量[55-57]，ERBD引流术后容易堵塞等特点[33]，无论是低位还是高位的胆道梗阻，建议在预防胆道穿刺出血的风险的情况下，首选PTCD作为胆道引流方法。需要注意的是在PTCD术中尽可能行体内外引流降低水电解质紊乱的发生率，同时注意引流管冲洗预防逆行性胆道感染，若发生胆道感染应积极抗感染，行胆汁培养根据药敏结果选用敏感抗菌素。微创胆道引流既可以作为肝包虫病合并梗阻性黄疸术前减黄方法又可以作为长期胆道引流治疗方案。微创胆道引流可以改善手术的并发症发生率、死亡率根据表4-2和表4-3的结果我们可以看出术前减黄组在术中出血量和手术时间上确实优于非减黄组，可能是术前减黄改善了肝脏储备功能，患者术中失血伴随凝血因子的丢失和消耗，肝脏能将储备的凝血因子释放入血减少创面渗血。血清白蛋白也能较好的维持循环容量利于血小板的流动。术前减黄植入的胆道支架或引流管可以作为的肝门结构不清的胆道指引标志，减少术中辨认胆道时间降低胆道无损伤率。29 第4章结论第4章结论4.1术前减黄可以将肝功能Child-Pugh评级为C级患者降低为A、B级，把不可切除病例变为可切除病例。轻度黄疸组患者不推荐术前减黄；中度黄疸组患者选择性行术前减黄，重度黄疸组患者推荐术前减黄。4.2不同方式微创胆道引流术对于肝包虫病患者术前减黄是安全有效的，根据患者病情选择合理的微创减黄方式能达到安全有效的减黄目的。4.3胆道引流管可以引导术中胆道辨认，降低手术时间，降低胆道损伤几率，同时微创胆道引流可以作为肝包虫病合并梗阻性黄疸患者长期治疗手段，也可以使一部分终末期肝病患者获得肝移植的机会。30 成都医学院临床专硕学位论文诊疗流程图：＾￣￣轻度黄疸中度黄疸重度黄疸Ｉ１－ｃｈ丨ｄ１？，肝功ｉＰｕｇ／＼评级为Ｃ级／＾２．合并胆管炎／麵引流术１ｎ高彳立Ｓｌｉｔ？阻低位且丨丨ｊＰＴＣＤＥＲＣＰ｜ＩＩＩ１ｉ手术切除无手术切除指征｜＾？Ｗ长期引流或肝移植３１ 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综述综述肝包虫病伴梗阻性黄疸的原因与微创减黄治疗现状【摘要】肝包虫病在我国中西部地区尤其是游牧地区较为常见，是一种人畜共患的寄生虫性疾病，肝包虫病导致的梗阻性黄疸类型复杂，治疗方案多样化，大致分为手术治疗、微创治疗、药物治疗以及以上方案的组合治疗。查阅近年来国内外相关文献，对肝包虫病伴梗阻性黄疸机制进行分析，比较各种微创减黄治疗方法的优缺点，更加全面的了解和认识肝包虫病合并梗阻性黄疸疾病，为临床上选择治疗方案提供参考。【关键词】肝包虫病;梗阻性黄疸;原因分析;微创治疗现状肝包虫病在我国中西部地区尤其是游牧地区较为常见的一种人畜共患的寄生虫性疾病。肝包虫病根据不同种类的棘球蚴感染分为：囊型包虫病由细粒棘球蚴引起和泡型包虫病由多房棘球蚴引起[1]。泡型包虫病呈浸润性生长，病灶与正常肝脏组织之间常无明显分界，病灶周围肝组织炎症反应重，粘连致密，一旦侵犯重要胆管及血管常造成手术切除困难及手术失败[2]。包虫病发生于肝脏约占70%，而肝包虫病伴梗阻性黄疸发生率约为3%-26%[3,4].不同类型的肝包虫病引发梗阻性黄疸的机制各不相同，对应的处理方案也有差别，本文就肝包虫病伴梗阻性黄疸的发生机制和治疗方法做出如下介绍，比较各种治疗方法的优缺点，更加全面的认识肝包虫病伴梗阻性黄疸疾病，为临床上选择治疗方案提供参考。1肝包虫病伴梗阻性黄疸的发生原因分析。1.1病灶压迫胆管造成腔外压迫性阻塞性黄疸。肝包虫病可以在肝脏第一肝门位置生长，随着病灶增大，虽未直接侵犯胆管，但可以推挤胆管造成受压移位变形管腔狭窄，直接造成机械性梗阻，同时狭窄的管腔长期反复发生胆道感染，造成慢性炎症、粘连加重胆管堵塞[5]。巨大的泡型包虫病病灶使肝脏发生变形旋转，也会造成胆道的扭曲畸形、狭窄。囊型包虫病巨大病灶较少见，但生长于第一肝门附近的肝脏内病灶也可能压迫第一肝门造成胆道阻塞[5,6]。此种机制造成的梗阻性黄疸呈进行性加重的无痛性黄疸，与肝门胆管36 成都医学院临床专硕学位论文癌相似，泡型包虫病所致的黄疸常不易与肝脏恶性肿瘤鉴别，CT是重要的检查手段之一，近年来更加先进的MRCP技术能更加准确的了解胆道受压情况，该机制的梗阻性黄疸发生几率不低[7]。1.2肝包虫病胆管腔内阻塞导致梗阻性黄疸。1.2.1囊型包虫病破入胆道造成梗阻性黄疸囊型包虫病由细粒棘球蚴感染所致，当细粒棘球蚴在生长过程中逐渐形成内囊和外囊，周围的细小胆管被包入囊壁与包虫囊肿相通，成为潜在的腔隙。包虫囊肿在生长过程中压力不断增大压迫胆管周围的血管，造成胆管缺血坏死而包虫囊肿自发性破入胆道，子囊、囊液、包虫碎片等掉入胆管引发梗阻性黄疸[8]。肝包虫囊肿很少发生自发性破裂，多在外力作用下导致的破裂。破裂后患者自觉上腹部饱胀及胀痛感缓解，继而出现进行性加重的黄疸，若破胆道的内囊皮及子囊较多造成胆管完全阻塞可诱发胆绞痛，若造成胆道感染也出现Charcot三联征。[9]破入胆道的严重程度主要取决于包虫病灶体积大小、包虫囊肿压力的大小、包虫囊肿的分型及裂口的大小[10]。根据包虫囊肿与粗细不同胆道相通，分为与细小管道相通的隐匿型和与粗大管道相通的交通型[11]。1.2.2泡型包虫病侵犯胆管导致阻塞性黄疸泡型包虫病由多房棘球蚴感染所致，泡型包虫病因其呈浸润性生长，与正常组织分界不清且可发生远处播散，故又被称为“虫癌”。泡型包虫病原发病灶直接浸润胆管在临床上较为常见的类型，播散病灶引发的胆管浸润相对少见。但也有部分患者多发散在病灶，分布于肝门部者侵犯胆管，则无法分清原发病灶还是播散病灶[12]。泡型包虫病灶侵犯胆管后导致胆管壁外生芽性生长及导致明显的结缔组织增生并向周围扩散，形成肉芽肿后在腔内造成阻塞，造成高位胆管扩张[13]，是泡型包虫病侵犯胆管造成梗阻性黄疸的主要原因。1.2.3肝包虫病引发胆管慢性炎症形成结石造成梗阻性黄疸众所周知无论是囊型包虫病还是泡型包虫病都会因病灶造成胆道腔外压迫或胆道直接侵犯导致胆道不同程度的胆道狭窄，改变胆汁的流体学特性造成胆汁淤积和涡流形成，而胆汁流出不畅是诱发胆道感染的重要因素。[14]胆道感染引发胆37 综述管上皮和胆管腺体过度增生，反复的胆道感染造成慢性增生性胆管炎，从而进一步加重胆道狭窄。增生的胆管腺体产生更多的黏蛋白，这为结石形成提供了合适的微环境，结石形成的始动因素随即形成，这类结石多以钙盐和脂质为核心。所以胆道狭窄因素不解除即使取尽结石，只要慢性增生性胆管炎持续存在则结石仍然会反复发作。[15]但这种发病机制引发肝包虫并梗阻性黄疸的严重程度一般较轻，反复发作胆管炎会引起发热、腹痛等症状促使患者及时就医，而在缺医少药的牧区反复保守治疗使得此种机制引发的肝包虫病并不罕见。2肝包虫病伴梗阻性黄疸的处理方案。肝包虫病伴梗阻性黄疸的治疗关键在于解除梗阻，去除狭窄，通畅引流，在治疗方法上分为外科手术治疗和微创胆道引流治疗。手术治疗包括切除病灶和胆道整形等根治性手术以及仅行胆道重建引流不切除病灶的非根治性手术。[16]微创治疗包括经皮肝穿胆道引流术（PTCD）、内镜逆行胆道支架引流术（ERBD）、内镜下鼻胆管引流术（ENBD）。[17]肝包虫伴梗阻性黄疸患者多为肝肝内复杂病灶，且肝包虫病起病隐匿在缺医少药的牧区患者就医主动性差，医院收治患者多数病情严重且全身情况较差，部分患者合并有淤胆性肝硬化，不能耐受手术打击，故此时治病的关键在于去除梗阻性黄疸。持续的高胆红素血症对人体会造成严重的伤害，长期慢性淤胆会引发肝细胞变性诱发淤胆性肝硬化，肝功能损害会导致肝脏合成凝血因子和清蛋白的能力下降，从而影响凝血功能和机体的营养状态。严重的胆汁淤积引发淤胆性皮炎患者奇痒难耐，严重影响患者生活质量。[18,19]肝包虫病是一种具有远处转移的寄生虫疾病，因此也被称为“虫癌”，但它不是真正意义上的恶性肿瘤，不会使患者短期死亡[20]，所以解除患者黄疸改善肝脏功能，从而改善全身情况才是当务之急。根据患者情况选择一种合适的方式解除患者梗阻性黄疸是必要的。因手术打击较大，且创伤重，围手术期风险较大，如前所述黄疸患者多系肝包虫病晚期，故难以承受手术打击，微创减黄成为解决患者梗阻性黄疸的首选方式，同时也可以作为术前减黄处理，提高手术耐受。下面将介绍各种微创降胆红素的方法的优点与适应症和缺点。38 成都医学院临床专硕学位论文2.1经皮经肝穿刺胆道引流术（ERCP）经皮经肝穿刺胆道引流术（PTCD）是在X线或超声引导下，使用特制穿刺针经皮肤皮下经腹腔穿入肝内胆管，通过穿刺管将造影剂直接注入肝内外胆道进行肝内外胆道造影，同时通过穿刺管行胆道引流。经皮经肝穿刺胆道引流术（PTCD）和内镜下经十二指肠逆行胆胰管造影术（ERCP）被认为是胆道梗阻介入治疗的金标准。[21]相关文献指出[22]PTCD运用于肝包虫病的适应征：a.肝包虫病所致的梗住性黄疸导致肝内外胆管扩张。b.梗阻部位位于主干胆管，能引流整个胆道系统。PTCD的优点在于：（1）、能安全高效的引流胆汁从而达到降低血清胆红素的水平，有创伤小，疗效确切，经济适用等优点，尤其是对于年老体弱，全身情况差，尤其适合于合并有心脑肾等重要脏器功能不全的患者；（2）、相对于ERCP来说，PTCD不受梗阻部位的限制，能贯通肝内外胆管行体内外引流，正因为此种双重引流途径，更能快速高效引流胆汁；（3）、留置的引流管可进行胆道冲洗，注入药物治疗等，同时也是肝包虫病的重要治疗手段。[23]PTCD治疗的不足之处在于：（1）、患者需要长期带管生活，局部皮肤卫生护理受限制，在患者日常活动中容易出现管道意外脱出；（2）、此种体内外引流的手术方式导致肠道与胆道通过引流管侧孔直接相同，增加了逆行性胆道感染的机会；（3）、PTCD管可能因为胆道感染、肉芽生长等情况发生堵管，需要进行专业处理，导致患者需要长期住院治疗。[24]2.2内镜下经十二指肠逆行胆胰管造影术（ERCP）和经内镜胆管支架植入内引流术(ERBD)内镜下经十二指肠逆行胆胰管造影（ERCP）是明确胆道情况，了解病变部位的重要检查方法，在造影的基础上可以有两种方法治疗梗阻狭窄的胆管，分别是：经内镜鼻胆管引流术(ERBD)和经内镜胆管支架植入内引流术(ERBD)。相关文献指出[25,26]：ERBD和ENBD在治疗梗阻性黄疸的疗效方面无特殊差异，但两者在恶性肿瘤胰十二指肠切除术术前减黄运用中会导致术后胰漏的发生率增加。ERBD不需带外引流管，能提高患者生活质量，符合正常生理结构，内引流的胆汁能促进患者消化功能增加食欲，但远期容易堵塞，增加胆道感染机会。ENBD引流效果确切，可以直接观察引流胆汁的情况，特别适用于合并胆道感染的患者，但此种方式需呀长期带管影响生活质量。但无论是ERBD还是ENBD都只适用于梗阻平39 综述面在胆总管中下段水平的低位胆道梗阻，梗阻部位较高就缺乏用武之地。此种方法运用于肝包虫病所致的梗阻性黄疸病例的报道较少[27]。3肝包虫病合并梗阻性黄疸术前减黄的争议。术前减黄与否一直是学术界有争议的话题[28]，这些争议主要集中在术前减黄的必要性、术前减黄的指征选择、减黄时限后手术时机的把握等几个方面，但上述争议多基于肝门胆管癌或壶腹周围癌或胰腺癌等恶性肿瘤的研究，对于肝包虫病伴梗阻性黄疸的术前减黄相关报道仍少。对于上文提到的几种术前减黄的方式各有利弊，且有相应的并发症，可能会延长患者住院时间，肝包虫病患者病情进展相对缓慢是可以有机会获得更好的手术耐受性的。故需要临床进一步探索及更多的循证医学证据。术前减黄的指针是一个综合的多因素分析，包括胆红素指标、梗阻性黄疸的时限、患者年龄以及等。早年对于术前减黄的指针更强调胆红素指标的重要地位。早年国外学者[29]指出，胆红素大于171mol/L则行术前减黄，黄志强认为[30,31]，胆红素的高低需与切除肝脏的体积有关，需广泛肝切除手术时且胆红素大于400mol/L需常规行术前减黄，同时也建议胆红素大于171mol/L时，行半肝及大于半肝切除需术前减黄。近年来田伏洲提出初步推断[32]，减黄指标=年龄(岁)×3+TB(μmol/L)＞380，后又修改为减黄指标=年龄(岁)×3+TB(μmol/L)＞450建议行减黄治疗[33]。由此可见，对于恶性梗阻性黄疸术前减黄的指征是一个不断认识的过程，从单一的强调胆红素水平到结合肝脏切除范围再到结合患者年龄等多因素分析，进一步加深认识，但目前仍没有明确的统一标准。根据肝门部胆管癌诊断和治疗指南（2013版）解读[34]指出，除血清胆红素大于200mol/L，且需行大范围肝叶切除（肝叶切除大于60%），还需结合黄疸时长、合并胆管炎与否、全身营养状况综合考虑。2015年美国肝胆胰协会[35]就肝门部胆管癌术前减黄与否达成共识，为了提高手术耐受能力，当合并有胆管炎、高胆红素血症引起的营养不良或肝肾功能不全、术前需行其他治疗暂不手术者建议术前减黄，一般患者不建议行术前减黄。上述减黄指征均参考恶性梗阻性黄疸减黄指针，对于肝包虫病合并梗阻性黄疸患者而言，是否也适用仍没有统一定论，《肝两型包虫病诊断与治疗40 成都医学院临床专硕学位论文的专家共识（2015）》[36]指出，黄疸时间长且或伴有胆管炎、肝功能损害、全身营养差、血清胆红素大于200ol/L时，患者需大范围肝切除（大于60%）需行术前胆道引流。这里的200mol/L没有得到循证医学的证据支持，这个数值的有效性和安全性还有待临床进一步证实。综上所述，肝包虫病伴梗阻性黄疸患者术前减黄的对于减黄的时限和手术时机的选择，恶性梗阻性黄疸的一般建议是2-4周[28]，这是肝细胞修复的的必要时间。需综合考虑引流效果、血清胆红素下降水平、黄疸持续时间，肝功能和凝血功能是否恢复以及吲哚菁绿代谢实验（ICG）的结果。缺乏RCT的相关研究，对于选择何种微创方式作为首选方式，在2015版肝两型包虫病的诊断及治疗专家共识推荐PTC，但不是最理想的方式，仍然有术后胆道感染和电解质紊乱、消化功能减退等一系列并发症，需要根据梗阻平面选择合适的减黄方式。肝包虫合并患者在减黄以后究竟能有多大获益，其疗效和安全性有待进一步考证。41 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成都医学院临床专硕学位论文主要符号对照表英文简称英文全称中文名称HAEhepaticalveolarechinococcosis肝泡型包虫病ERCPEndoscopicRetrogradeCholangiopancreatography内窥镜逆行胰胆管造影术ERBDEndoscopicretrogradebiliarydrainage塑料支架胆道内置管引流术ENBDEndoscopicNasobiliaryDrainage经内镜鼻胆管引流术PTBDpercutaneoustranshepaticbiliarydrainage经皮经肝胆管引流术TBILtotalbilirubin总胆红素γ-GTγ-glutamyltranspeptidaseγ-谷氨酰转肽酶ALPalkalinephosphatase碱性磷酸酶ALTalanineaminotransferase谷丙转氨酶ASTaspartatetransaminase谷草转氨酶ALBAlbumin白蛋白PTprothrombintime凝血酶原时间45 读研期间的研究成果读研期间的研究成果获奖项目、论文、专著、教材、发表刊物、出版单位、本人署名次参与科研项目名称获奖等级或鉴定单位、时间序经MDT治疗后获得长期生存的晚中国普外科基础与临床3期肝癌病例临床分析2017-01-25影响原发性肝细胞癌患者血管内实用医院临床杂志2016-09-013皮生长因子表达水平的研究进展成都正华专利代理事务所(普通一种包虫囊肿穿刺器3合伙)512292017-04-1246 成都医学院临床专硕学位论文致谢时光荏苒，岁月如梭，三年硕士学习即将结束的此时将为自己的人生增添一份幸福美好的回忆，三年里经过的欢声笑语，传递的成医情结，获得的友情温馨，经历的学习过程不仅丰富了年华，充实了自己，也提升了成长中的认知，让自己逐渐明确学习的目标和方向。此值毕业答辩之际，衷心感谢三年来在生活和学习上一直帮助自己的亲人，老师，挚友和同学。此论文是在导师张刚教授的悉心指导下进行和完成的。三年来，张刚教授渊博的知识，精湛的临床技术，丰富的学术成就，严谨治学的态度以及平易近人的人格魅力等对我有着深刻的影响。三年中，张刚教授不仅教授我知识和技能，亦传授我医德医风，虽只有三年之短，却影响深远，终生不敢忘却导师谆谆教诲。此论文从立题到完成都在导师指导下进行，经过导师数次细心审阅，其中倾注了他大量心血和时间，在此我向我的导师张刚教授表示衷心的感谢和祝福。本论文的完成也离不开各位老师、同学和朋友的帮助。在此，我要感谢四川省人民医院肝胆胰脾外科全体老师们的帮助，在论文开题和预答辩期间提出的宝贵的意见；感谢罗兰云教授、杨训主任、邹海波师兄、蒋佶鹏老师的临床培养与指导；感谢黄孝伦教授、罗兰云教授在学习期间对我的教导与关心；感谢师兄弟们平日给予的协助。感谢母校成都医学院的辛勤栽培，提供优秀的学习平台。最后，感谢在座的评委老师，以及在场的各位，牺牲自己宝贵的时间来参加我的毕业答辩会，在此我要衷心的表示感谢!47