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《消渴肾病方治疗气阴两虚瘀血阻络型糖尿病肾病的临床研究》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。
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中图分类号论文编号学科分类号密级ShanxiUniversityofChineseMedicine硕士学位论文消渴肾病方治疗气阴两虚瘀血阻络型糖尿病肾病的临床研究TheclinicalstudyofDiabetesnephropathyprescriptionfordiabeticnephropathyofthedeficiencyofQiYinandbloodstasis研究生姓名：王金龙导师姓名、职称：高继宁教授学科、专业名称：中医内科学研究方向：中医药防治肾病的研究申请学位类型：科学学位二O一六年六月六日 山西中医学院学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是个人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经特别加以注明引用的内容外，本论文不含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明并致谢。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。论文作者签名：2016年6月6日关于学位论文使用授权的声明本人完全了解山西中医学院有关保留使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门机构送交论文的复印件和电子版，允许被查阅和借阅。本人授权山西中医学院可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他复印手段保存和汇编本学位论文。（保密论文在解密后应遵守此规定）论文作者签名：论文导师签名：2016年6月6日 中文摘要目的：本研究通过对高继宁教授经验方“消渴肾病方”治疗早期(Ⅲ期)糖尿病肾病（气阴两虚，瘀血阻络型）随机对照的临床研究，为消渴肾病方治疗糖尿病肾病有效性及安全性提供循证医学证据。同时以氧化应激及肾脏纤维化为切入点，探讨消渴肾病方多途径、多靶点治疗糖尿病肾病的微观作用机理，为中医药治疗糖尿病肾病提供新的思路和启发。方法：将66例Ⅲ期糖尿病肾病患者按就诊顺序编号，运用随机数字表法随机分为治疗组和对照组，各33例。两组患者均给予西医糖尿病常规治疗，包括健康教育、饮食、运动、药物控制血糖、血压、血脂等，治疗组在此基础上口服消渴肾病方治疗。在治疗前、治疗第12周、第24周时观察相关疗效性及安全性指标。观察指标包括：患者症状、体征、中医症候积分及相关理化检查指标如尿常规、尿NAG酶、24小时尿蛋白、血糖、糖化血红蛋白、血清肌酐、尿素氮、胱抑素水平以评估临床疗效；检测丙二醛（MDA）的含量和超氧化物歧化酶（SOD）的活性水平，以反映氧化应激水平；测定尿转化生长因子-β1（TGF-β1）水平和IV型胶原水平，评估肾纤维化程度，从而对自拟消渴肾病方的临床疗效做出客观评价，同时检测不良反应并及时记录。结果：（1）总有效率：治疗第12周，治疗组有效率为83.33%，对照组有效率为59.38%，差异具有统计学意义（P<0.05）；治疗第24周，治疗组有效率为93.33%对照组有效率为62.50%，差异具有统计学意义（P<0.05）。（2）中医证候积分：治疗第12周，与对照比较，治疗组患者症候明显改善差异具有统计学意义（P<0.05）；治疗第24周，与对照组比较，治疗组患者症候改善尤为明显,（差异具有统计学意义P<0.01）；且第24周治疗效果优于第12周。（3）血糖及糖化血红蛋白：治疗前、治疗第12周、治疗第24周，两组患者空腹血糖（FPG）组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；而餐后2小时血糖及糖化血红蛋白在治疗第12周、第24周差异有统计学意义（P<0.05），消渴肾病方组疗效优于对照组，24周末效果尤其明显。（4）蛋白尿及肾保护作用：与对照组比较，治疗第12周、治疗第24周，治疗组尿蛋白排泄水平、尿NAG酶及胱抑素C都明显减低，差异有统计学意义I （P<0.01），其中尿NAG酶及胱抑素C在24周末效果优于12周末效果（P<0.01）。而尿素氮及血清肌酐水平治疗前后变化无统计学差异（P＞0.05）。（5）抗氧化应激及抗纤维化：治疗前、治疗第12周、治疗第24周，两组患者血清MDA含量和SOD活性组间比较，治疗后MDA含量明显降低，差异有统计学意义(P<0.01)，SOD活性明显升高，差异有统计学意义(P<0.01)，且24周末效果优于12周末(P<0.01)。治疗前、治疗第12周、治疗第24周，两组患者尿TGF-β1含量和Ⅳ型胶原水平组间比较，治疗组TGF-β1和Ⅳ型胶原水平明显降低，差异有统计学意义(P<0.01)，且24周末效果优于12周末(P<0.01)。结论：1）由上述结果得出，与西医常规治疗相比，加用消渴肾病方可显著改善早期糖尿病肾病患者餐后血糖及糖化血红蛋白水平，能够有效地降低尿白蛋白排泄率，降低尿NAG酶及血清胱抑素水平，提示有一定的肾保护作用，具有一定的推广应用价值。2）消渴肾病方可通过调节MDA和SOD水平，对抗机体氧化应激反应水平，从而减轻肾脏损害，发挥对糖尿病肾病的防治作用。本方可减少尿中TGF-β1和Ⅳ型胶原水平，证明消渴肾病方具有抗肾脏纤维化，延缓DN进展的作用。关键词：Ⅲ期糖尿病肾病；消渴肾病方；氧化应激；TGF-β1；Ⅳ型胶原II AbstractObjective:Toexploreandprovidetheevidenceonefficacyandsafetyofdiabetesnephropathyprescriptionintreatingearly(stageⅢ)Diabeticnephropathy(deficiencyofbothqiandyinandcollateralobstructionbybloodstasissyndrome)byrandomizedcontrolledtrialwiththeempiricalformulacreatedbyprofessorGaoJining,andtodemonstratethemicro-mechanismofdiabetesnephropathyprescriptionwithmulti-approachandmulti-targetregardingoxidativestressandrenalfibrosisascuttingpoints,soastoprovidenewideasandinspirationforTCMtreatingDN.Methods:66casesofpatientswithstageⅢDNwerenumberedbyconsultingorderanddividedintotreatmentgroupandcontrolgroupwith33casesrandomly.Thetreatmentgroupandcontrolgroupwerebothgivenconventionalwesternmedicinetherapyincludinghealtheducation,diet,exerciseandgoodcontrolofbloodglucose,bloodpressureandbloodfat.Inaddition,thetreatmentgroupwasgivenDiabetesnephropathyprescriptionorally.Therelatedefficacyandsafetyindexeswhichincludingthesymptoms,signs,symptomscoresofTCM,thelevelofurineroutines,urinarynagenzyme,24-hourproteinuria,bloodglucose,glycosylatedhemoglobin,serumcreatinine,ureanitrogenandcystatinCwereobserved,andtheMDAcontentandactivitylevelofSODweredetectedtoreflecttheoxidativestress,andthelevelsofTGF-β1andcollagenIVweremeasuredtoassessthedegreeofrenalfibrosis.Alltheindexesmentionedaboveweremeasuredrespectivelybeforetreatment,duringtreatmentofthe12thand24thweektoevaluatethecliniceffectsofdiabetesnephropathyprescriptionobjectively.Results:(1)Totaleffectiverate:Duringthetreatmentofthe12thweek,thetotaleffectiverateoftreatmentgroupwas83.33%whilethecontrolgroupwas59.38%,showingstatisticalsignificance（P<0.05）;Duringthetreatmentofthe24thweek,thetotaleffectiverateoftreatmentgroupwas93.33%whilethecontrolgroupwas62.50%,alsoshowingstatisticalsignificance（P<0.05）.(2)TCMsymptomscores:Duringthetreatmentofthe12thweek,thesymptomsoftreatmentgroupwereimprovedobviouslycomparedtocontrolgroup（P<0.05）,III (3)andduringthetreatmentofthe24thweek,thesymptomsoftreatmentgroupwereimprovedsignificantlycomparedtocontrolgroup（P<0.01）.(4)Bloodglucoseandglycosylatedhemoglobin:thecomparisonofFPGamongtwogroupsbeforetreatment,duringtreatmentofthe12thand24thweekshowingnostatisticalsignificance（P＞0.05）.However,thecomparisonofpostprandialbloodglucoseandglycosylatedhemoglobinshowingstatisticalsignificance（P<0.05）.Theeffectoftreatmentgroupwassuperiortothatofcontrolgroup,andtheresultwassignificantduringtreatmentofthe24thweek.(5)Proteinuriaandrenalprotectiveeffect:thelevelsofurineprotein,urinaryNAGenzymeandCys-Cwereloweredobviously（P<0.01）duringtreatmentofthe12thand24thweek.Furthermore,theeffectsoftreatmentgrouponreducingthelevelsofurinaryNAGenzymeandCys-Cin24thweekweresuperiortothosein12thweek（P<0.01）.However,thelevelsofScrandBUNshowingnostatisticalsignificance（P＞0.05）.(6)Anti-oxidativestressandanti-fibrosis:theMDAcontentwasreduced(P<0.01)andSODactivity(P<0.01)wasraisedinbothtwogroupsbeforetreatment,duringtreatmentofthe12thand24thweek.Comparedtocontrolgroup,thelevelsofTGF-β1andⅣ-Cweredecreasedobviously(P<0.01).Furthermore,theeffectsin24thweekweresurperiortothosein12thweek(P<0.01).Conclusion:(1)Comparedtoconventionalwesternmedicinetherapy,diabetesnephropathyprescriptioncouldimprovethe2hPGandglycosylatedhemoglobinlevel,decreasetheUAERandthelevelsofurinaryNAGenzymeandCys-C,whichshowsrenalprotectiveeffectandcertainvalueforpopularization.(2)DiabetesnephropathyprescriptioncouldregulatethelevelsofMDAandSOD,resistoxidativestressreaction,soastoreducerenaldamageandexertpreventiveandcurativeeffects.ThisformulacouldlowerthelevelsofTGF-β1andⅣ-C,whichdemonstrateitseffectsofanti-fibrosisanddelayofprogressofDN.Keywords:StageⅢDiabetesnephropathy；Diabetesnephropathyprescription；Oxidativestress；TGF-β1；ⅣcollagenIV 中英文缩略语表中文英文缩略语糖尿病DiabetesmellitusDM糖尿病肾病DiabeticnephropathyDN尿白蛋白排泄率UrinaryalbuminexcretionrateUAER终末肾病End-stagerenaldiseaseESRD肾小球滤过率GlomerularfiltrationrateGFR丙二醛MalondialdehydeMDA超氧化物歧化酶SuperoxideDismutaseSOD转化生长因子-β1Transforminggrowthfactor-β1TGF-β1Ⅳ型胶原ⅣcollagenⅣ-C血清肌酐SerumcreatinineScr血尿素氮BloodureanitrogenBUN空腹血糖FastingbloodglucoseFBG餐后2小时血糖Postprandialbloodglucose2hPBG胱抑素CCystatinCCys-C酶联免疫法EnzymelinkedimmunosorbentassayELISA反应氧簇ReactiveoxygenspeciesROS活性氮自由基ReactivenitrogenspeciesRNS细胞外基质ExtracellularmatrixECM肾小球基底膜GlomerularbasementmembraneGBMV 目录中文摘要..............................................................................................................................IAbstract..........................................................................................................................III中英文缩略语表..................................................................................................................V目录............................................................................................................................VII前言..................................................................................................................................1临床资料..............................................................................................................................31.病例来源...................................................................................................................32.一般资料...................................................................................................................33.病例选择...................................................................................................................33.1诊断标准........................................................................................................33.2纳入标准........................................................................................................43.3排除标准........................................................................................................43.4脱落标准........................................................................................................4研究方法..............................................................................................................................51.实验分组...................................................................................................................52.治疗方法...................................................................................................................52.1对照组............................................................................................................52.2治疗组............................................................................................................53.观察指标...................................................................................................................53.1中医证候积分................................................................................................53.2指标测定........................................................................................................64.质量控制...................................................................................................................64.1实验操作........................................................................................................64.2实验主要试剂及仪器...................................................................................65.疗效判定...................................................................................................................75.1中医症候疗效的判定标准...........................................................................75.2综合疗效评定标准.......................................................................................76.统计方法...................................................................................................................7研究结果..............................................................................................................................81.脱落病例...................................................................................................................82.基线资料（人口学指标）.....................................................................................83.综合疗效...................................................................................................................84.中医证候积分治疗前后比较.................................................................................95.血糖水平检测..........................................................................................................96.尿蛋白排泄率与肾损伤指标...............................................................................107.氧化应激水平与肾脏纤维化程度变化..............................................................118.安全性分析............................................................................................................12讨论..................................................................................................................................131.糖尿病肾病的中医认识.......................................................................................131.1对病名的认识..............................................................................................131.2对病因病机的认识.....................................................................................131.3中医对本病的治疗方法.............................................................................14 2.糖尿病肾病Ⅲ期发病机制...................................................................................143.消渴肾病方优势分析............................................................................................154.消渴肾病方疗效分析............................................................................................164.1对临床症状的影响.....................................................................................164.2对血糖及肾功能的影响.............................................................................174.3对氧化应激水平和肾纤维化程度的影响...............................................17结论.....................................................................................................................................18参考文献............................................................................................................................19附录............................................................................................................................22文献综述.....................................................................................................................22致谢..............................................................................................................................30作者简介............................................................................................................................31 消渴肾病方治疗气阴两虚瘀血阻络型糖尿病肾病的临床研究前言随着生活结构的改变，糖尿病（Diabetesmellitus，DM）已经成为全球公共健康问题。有调查显示，DM发病率呈逐年上升趋势，在我国成年居民中，DM发病率已达到10%以上，我国已成为DM发病大国[1]。DM可导致多种微血管病变性并发症，其中糖尿病肾病（Diabeticnephropathy，DN）为最常见并发症之一，流行病学调查表明，约47.66%的DM患者最终进展为DN，其中2型DM并发DN的概率约是1型DM的1.5倍[2]。高血糖引起的肾小球高灌注、高滤过及其他综合因素，致尿蛋白程度逐渐加重，血管内皮受损和肾小球硬化，最终发展为终末期肾病（End-stagerenaldisease,ESRD），严重降低患者的生存质量。早期DN有一定的临床可逆性，于是，如何防治早期DN已成为热门课题，中医药防治早期DN的有效性越来越受到国内外学者的关注，并在临床上得到患者认可。目前，DM发展为DN的病机并未得到统一，根据文献资料记载，抑制氧化应激反应可延缓DN病情发展[3]。丙二醛（MDA）的含量和超歧化氧化物酶（SOD）的活性是反映氧化应激水平的指标。MDA在高血糖状况下，直接对肾脏造成损害，由于MDA的强交联性，其所形成的交联物不易排出而堆积于肾脏组织内，使肾小球通透性增加，血浆蛋白堆积在肾小球基底膜，基底膜逐渐增厚，加重肾小球硬化，促进DN病情发展；糖尿病糖化血红蛋白的含量较高，机体长期处于缺氧环境，加快超氧阴离子的生成速度，该超氧阴离子自由基沉积于肾脏，可直接损伤细胞膜及膜结构，使细胞膜变性和突变，从而导致细胞非正常凋亡，SOD作为一种超氧阴离子清除剂，可以防御超氧阴离子自由基的毒性，催化其发生歧化反应，阻止氧化应激反应对肾脏的破坏[4]。转化生长因子-β1(Transforminggrowthfactor-β1,TGF-β1)在人体内能刺激纤维化，但其又有两面性，对伤口愈合、心脑血管损伤修复起着积极作用，但在肾脏过度表达则引起肾脏纤维化。尿中TGF-β1水平的增高可间接反应肾脏纤维化程度，并且测定简便，易于动态观察。Ⅳ型胶原（IV-C）作为基底膜的支架结构，是基底膜胶原的典型[5]。DN患者高糖内环境使肾小球系膜细胞、内皮细胞、上皮细胞合成和分泌的IV-C增加，降解减少，最终导致肾小球硬化和肾间质纤维化[6]。因此，IV-C水平的测定也是反应肾脏纤维化程度的敏感指标之一。Ⅲ期DN以持续性的尿微量白蛋白为标志，蛋白尿程度与DN进展呈正相关，故24小时尿蛋白排泄率可衡量DN肾损害程度。当肾小球滤过率（GlomerularFiltrationRate，GFR）下降50%以上时，血清肌酐（SerumCreatinine，Scr）和1 山西中医学院2016届硕士学位论文血清尿素氮（BloodUreaNitrogen，BUN）会明显升高[7]。胱抑素C（Cys-C）是一种能够不受外界因素影响，能够较准确反应早期肾功能不全患者肾小球滤过率变化的同源性标志物，在实际的诊断治疗应用中，具有重要意义。除了以上指标之外，尿N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶（尿NAG酶）是反映肾脏实质病变的敏感指标，可有效判断Ⅲ期DN肾损害程度。上述实验室指标特异性强，灵敏度高，配合中医疗效评价，可以较全面的反映消渴肾病方的临床疗效。中医治疗疾病的基本原则是从整体出发，辩证论治，本课题总结高继宁教授多年临床经验，融炼传统中医学与现代医学技术，以抗氧化应激和抗纤维化为研究点，结合DN常规指标，为消渴肾病方治疗糖尿病肾病有效性及安全性提供循医学证据。2 消渴肾病方治疗气阴两虚瘀血阻络型糖尿病肾病的临床研究临床资料1.病例来源选取山西省中西医结合医院2014年12月至2015年12月肾脏内科及内分泌科住院和门诊病例66例，运用随机数字表法分为治疗组和对照组。2.一般资料两组患者各33例，其中男36例，女30例，平均年龄（54.4±12.3）岁。所有病例治疗前糖尿病病程10年～20年，平均（14.1±2.7）年。空腹血糖（FPG）（9.8±1.5）mmol／L，餐后2h血糖（2hPBG）（12.60±1.4）mmol／L，糖化血红蛋白(HbAlc%)8.0%～9.4%，测定血肌酐水平小于133umoL/L，中医辨证论治属于气阴两虚，瘀血阻络型。患者年龄、性别构成、病变程度等一般资料组间比较，差异均无统计学意义。3.病例选择3.1诊断标准3.1.1西医诊断标准：糖尿病肾病分期标准，参照中华医学会糖尿病分会2013版《中国2型糖尿病防治指南》对糖尿病肾病的诊断[8]：Ⅰ期：肾小球高滤过，肾脏体积增大。Ⅱ期：间断微量白蛋白尿，患者休息时晨尿或随机尿白蛋白与肌酐比值（ACR）正常（男<2.5mg/mmol，女<3.5mg/mmol），病理检查可发现肾小球基底膜（GBM）轻度增厚及系膜基质轻度增宽。Ⅲ期：Ⅲ期糖尿病肾病期，以持续性微量白蛋白尿为标志，ACR为2.5~30mg/mmol(男)，3.5~30mg/mmol(女)，病理检查GBM增厚及系膜基质增宽明显，小动脉壁出现玻璃样变。Ⅳ期：临床糖尿病肾病期，显性白蛋白尿，ACR＞30.0mg/mmol，部分可表现为肾病综合征，病理检查肾小球病变更重，部分肾小球硬化，灶状肾小管萎缩及间质纤维化。Ⅴ期：肾衰竭期。3.1.2中医辩证分型标准中医辩证分型标准根据《国家中医药管理局‘十一五’重点专科协作组消渴病3 山西中医学院2016届硕士学位论文肾病（糖尿病肾病）诊疗方案》制定如下：气虚证：①神态疲惫，乏力倦怠。②少气，话语减少。③容易出汗感冒。④舌胖有齿印。⑤脉细弱。具备两项可诊断。阴虚证：①怕热容易出汗，偶尔有盗汗。②容易出现口干口渴。③大便干结。④手足心温度高。⑤舌体瘦小。⑥脉细数。具备两项可诊断。血瘀证：①患者固定部位有刺痛，有夜间加重的现象。②患者肢体麻木，行动不便。③肌肤甲错。④患者口唇紫绀，舌下血管隆起。具备一项即可诊断。同时符合上述气虚证、阴虚证、血瘀证者，即可辩证为气阴两虚，瘀血阻络证。3.2纳入标准①有确切２型糖尿病史，并符合糖尿病肾病Ⅲ期诊断标准；②中医辨证属于气阴两虚，瘀血阻络证；③经口服降压药后血压可控制在收缩压:90-130mmHg，舒张压:70-90mmHg；④24h尿蛋白定量大于150mg，小于500mg；肾小球滤过率大于60ｍl/ｍin；⑤年龄在30-75岁之间、性别不限；⑥能够理解试验的全过程，自愿参加并签署知情同意书。3.3排除标准①不能除外蛋白尿由原发性肾小球疾病与高血压、肾动脉硬化等引起的其他继发性肾小球疾病引起者；②无法按照要求接受糖尿病肾病饮食者；③合并其他严重器质性疾病(如肿瘤等)；④排除其他引起尿蛋白增加的因素，无出血、凝血性疾病。⑤已经使用其它中药汤剂或中成药治疗者。3.4脱落标准①对研究药物过敏者；②依从性差，不能按规定用药及完成相应检查、随访者。③临床资料收集不全，影响疗效判定者；④其他原因导致未完成实验所规定的用药周期者。4 消渴肾病方治疗气阴两虚瘀血阻络型糖尿病肾病的临床研究研究方法1.实验分组选取山西省中西医结合医院2014年12月至2015年12月肾脏内科及内分泌科住院和门诊病例66例，将所有病例按就诊顺序编号，运用随机数字表法分为治疗组和对照组，各组33例。在治疗前、治疗第12周、第24周时观察相关疗效性及安全性指标。2.治疗方法2.1对照组采用西医常规治疗，包括健康教育、饮食、运动，药物控制血糖、血压、血脂等。2.2治疗组在西医常规治疗基础上，加用消渴肾病方进行治疗。消渴肾病方（颗粒剂）：黄芪30g、山药30g、葛根30g、生地15g、熟地15g、当归12g、五味子10g、知母10g、鸡内金10g、金樱子15g、青风藤15g、石苇30g、白茅根30g，水蛭6g、地龙10g，颗粒剂均由我院中药房调配提供。服用方法：每日一剂，分为两份，分别在早餐、晚餐后1小时温服，忌油腻、辛辣及腥味食物。3.观察指标3.1中医证候积分按照中医诊断标准，结合临床观察患者症状及体征，制定中医证候积分量表如下：主证轻（1-2分）中（3-4分）重（5-6分）精神欠佳，少气，神态疲惫，乏力倦倦怠明显，喜卧不体倦乏力少语怠欲动偶有酸痛无力，可酸痛无力不能自持续严重腰酸无腰膝酸软自行缓解行缓解力，影响日常生活轻微，偶觉手足心心烦意乱伴手足心烦意乱，急躁易五心烦热热心热怒，手足心热汗证活动后汗多自汗自汗伴盗汗5 山西中医学院2016届硕士学位论文水肿晨起下肢浮肿下肢持续水肿四肢及颜面水肿舌紫暗，有瘀点或舌青紫或舌下静舌质舌质红，少有瘀点瘀斑脉粗张脉象脉弱脉细数脉细涩注：上述症状按轻中重分别计1-2、3-4、5-6分，无症状计0分，研究结束后统计总积分改变情况。3.2指标测定3.2.1安全性指标一般检查：体重、体温、脉搏、呼吸、血压。常规检查：血常规、尿常规、肝肾功能、血糖、心电图、胸片。用药不良事件/不良反应。3.2.2疗效指标在治疗前、治疗第12周末、治疗第24周末，收集患者生化指标：24小时尿白蛋白定量、尿NAG酶、Scr、BUN；监测血糖水平（FPG、2hPBG、HbAlc）；留取患者静脉血和晨尿备用。3.2.3氧化应激水平和肾纤维化指标通过硫代巴比妥酸法（TBA法）测定血清中氧化应激产物MDA的含量及羟胺法测定SOD的活性水平。用ELISA法测定尿TGF-β1和IV-C水平，评估肾纤维化程度。4.质量控制4.1实验操作（1）病例来源、治疗器具、试验场所、测试方法均严格按照课题研究方案进行。（2）研究期间严格控制其它非干预因素。（3）制定课题专用临床研究病例观察表与数据记录表，如实记录，以作统计与疗效分析。（4）课题组成员分工明确，所有量表评分均由受过培训的本课题专人负责，临床治疗的操作者不参加此项工作。4.2实验主要试剂及仪器主要试剂：MDA试剂盒(批号：20140117）与SOD试剂盒（批号：20140115）6 消渴肾病方治疗气阴两虚瘀血阻络型糖尿病肾病的临床研究购于南京建成生物科技有限公司；TGF-β1试剂盒(批号：20140823）和IV-C试剂盒（批号：20140908）由北京博奥森生物技术有限公司提供。主要仪器：采用上海清华科技公司的分光光度计，酶联免疫检测仪、罗氏全自动生化分析仪(BECMANCX5PRO）、五分类全自动血球分析仪（XS800i，日本）、尿液分析仪（Vritest-500B，桂林）、全自动血液流变仪（LBY-NBCOMPACT，北京）。5.疗效判定5.1中医症候疗效的判定标准参照《中药新药临床研究指南原则》[9]和《中药新药治疗糖尿病肾病的临床指导原则》[10]制定出证候分级量化表进行疗效评价。根据“尼莫地平法”进行判定[11]。计算公式为:[（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分]＊100%。临床痊愈：临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少＞95%。显效：临床症状、体征明显改善，证候积分减少＞70%。有效：临床症状、体征均有好转，证候积分减少＞30%。无效：临床症状、体征均无改善，甚或加重，证候积分减少不足30%。5.2综合疗效评定标准参照《中药新药临床研究指导原则》中消渴病(糖尿病)及慢性肾小球肾炎等内容制定。显效：临床症状消失；尿白蛋白排泄率降至正常或下降1/2以上，血糖、糖化血红蛋白下降1/3或恢复正常，24h尿蛋白定量下降1/2以上；肾功能正常。有效：临床症状较治疗前好转；尿白蛋白排泄率、血糖、糖化血红蛋白有所下降，但不足显效标准，24h尿蛋白定量较治疗前下降不到1/2；肾功能指标正常。无效：临床症状未改善或恶化；实验室指标（24小时尿蛋白、血清肌酐、尿素氮、胱抑素水平）无变化。6.统计方法统计分析采用SPSS17.0统计分析软件进行数据处理。计量资料采用均数±标准差表示，符合正态分布的数据，组间差异性比较采用成组t检验，同组内治疗前后差异比较采用配对t检验；不符合正态分布的数据和计数资料采用非参数检验（卡方检验或秩和检验）。P＜0.05认为差异具统计学意义。7 山西中医学院2016届硕士学位论文研究结果1.脱落病例本研究过程中共有4例患者未完成本实验，治疗组3例，对照组1例。对照组1例由于其中迁移他市无法追踪中止实验，治疗组2例由于经济原因退出，1例由于交通意外退出实验。2.基线资料（人口学指标）表1受试患者人口学指标经统计学处理（性别为计数资料，采用四格表χ2检验，其余为计量资料，采治疗组对照组年龄（岁）54.77±13.4754.22±11.36男/女（频数）15/1519/13病程（年）14.00±2.7214.28±2.65收缩压（mmHg）122.88±8.03120.28±7.21舒张压（mmHg）80.26±6.2880.60±6.60用独立样本t检验，符合正态分布项），两组患者在人口学各指标相比，P＞0.05，差异无统计学意义，具有可比性。3.综合疗效表2患者经12周治疗后综合疗效对比[n，（%）]组别n无效有效显效总有效率对照组3213（40.62）10（31.25）9（28.12）19（59.38）治疗组305（16.67）15（50）10（33.33）25（83.33）*注：治疗组与对照组比较，*P＜0.05。经12周治疗后，治疗组总有效率83.33%，对照组总有效率59.38%，两组比较P＜0.05，差异有统计学意义。表3患者经24周治疗后综合疗效对比[n，（%）]组别n无效有效显效总有效率8 消渴肾病方治疗气阴两虚瘀血阻络型糖尿病肾病的临床研究对照组3212（37.50）10（31.25）10（31.25）20（62.50）治疗组302（6.67）12（40）16（53.33）28（93.33）*注：治疗组与对照组比较，*P＜0.05。经过24周治疗后，治疗组总有效率93.33%，对照组总有效率62.50%，两组比较P＜0.05，差异有统计学意义。说明治疗组治疗效果比对照组好。4.中医证候积分治疗前后比较表4患者治疗前后中医症候积分对比(xs)组别例数治疗前12周末24周末对照组3223.5±3.3721.09±2.8218.66±2.59治疗组3025.57±3.6419.50±2.53*16.53±3.48**△注：治疗组与对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；治疗组第24周与第12周比较，△P＜0.05。在第12周末，治疗组中医证候积分与对照组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；在第24周末，治疗组中医证候积分与对照组比较，差异有统计学意义（P＜0.01）；治疗第24周与第12周，组内比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。说明治疗组患者症候明显改善，且第24周效果优于第12周效果。5.血糖水平检测表5两组患者血糖水平变化对比（xs）组别治疗前第12周末第24周末对照组9.90±1.589.50±1.839.92±0.50FPGmmol/L治疗组9.73±1.509.16±1.239.18±1.56对照组12.75±1.4711.98±1.3811.49±1.142hPBGmmol/L治疗组12.44±1.3511.23±1.30*10.48±1.16**△对照组8.94±0.537.87±0.547.50±0.47HbAlc%治疗组9.07±0.607.57±0.57*7.14±0.63*△注：治疗组与对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；治疗组第24周与12周比较，△P＜0.05。9 山西中医学院2016届硕士学位论文两组患者治疗前各项指标经成组t检验（符合正态分布项）或Mann-WhitneyU检验（假设除平均水平外其他方面无差异），结果表明两组患者治疗前各项指标差异无统计学意义，具有可比性。两组患者在第12、24周末，查空腹血糖比较，P＞0.05，差异无统计学意义。在第12周末，治疗组2hPBG与对照组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；在第24周末，治疗组2hPBG与对照组比较，差异有统计学意义（P＜0.01）；治疗组组内比较，第24周末比第12周末2hPBG明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。在第12周末，治疗组与对照组比较，治疗组患者HbAlc较低，差异有统计学意义（P＜0.05）；在第24周末，治疗组与对照组比较，治疗组患者HbAlc明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗组组内比较，第24周末比第12周HbAlc明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。表明消渴肾病方可有效降低餐后2小时血糖和降低糖化血红蛋白。各组患者均未出现低血糖反应。6.尿蛋白排泄率与肾损伤指标表6两组患者尿蛋白排泄率及肾损伤指标变化对比(xs)组别治疗前第12周末第24周末对照组365.53±96.31325.30±79.54348.33±113.4124小时尿蛋白定量（UAER，mg/24h）治疗组347.28±89.84286.16±54.05*280.31±66.16*对照组82.34±12.6780.24±6.1079.60±7.60血清肌酐（Scr，umol/L）治疗组81.52±12.5981.36±9.1781.39±7.08对照组4.68±0.9042.8±0.944.51±0.92血清尿素氮（BUN，mmol/L）治疗组4.46±1.024.66±0.954.60±0.67对照组49.25±13.1446.92±8.1543.35±11.20尿NAG酶U/L治疗组49.22±12.3622.74±8.285**20.82±5.83**△对照组3.85±0.843.40±1.033.74±0.92胱抑素C（Cys-C，mg/L）治疗组3.77±0.842.38±0.34**1.97±0.30**△注：治疗组与对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；治疗组第24周与第12周比较，△P＜0.05。10 消渴肾病方治疗气阴两虚瘀血阻络型糖尿病肾病的临床研究两组患者治疗前各项指标经成组t检验，结果表明两组患者治疗前各项指标差异无统计学意义，具有可比性。治疗组患者治疗前、后各指标经配对t检验（符合正态分布项）或Wilcoxon符号秩检验（不符合正态分布项），结果表明，除Scr和BUN指标外，患者治疗前后各项指标差异均有统计学意义。经过12周与24周治疗，治疗组患者与对照组比较UAER，差异有统计学意义（P＜0.05），说明消渴肾病方能明显降低糖尿病肾病患者的蛋白尿。治疗组患者经过12周与24周的治疗后，尿NAG酶显著降低，差异有统计学意义（P＜0.01）；治疗组患者组内比较，第24周比第12周尿NAG酶明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。说明消渴肾病方可降低尿NAG酶，保护肾功能。在治疗第12周末与治疗第24周末，治疗组分别与对照组比较，Cys-C都显著降低，差异有统计学意义（P＜0.01）；治疗组患者组内比较，第24周比第12周Cys-C明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。7.氧化应激水平与肾脏纤维化程度变化表7两组患者血清MDA、SOD治疗前后比较(xs)组别治疗前第12周末第24周末对照组8.11±0.598.23±0.567.99±0.46丙二醛(MDA，nmol/ml)治疗组8.14±0.626.99±0.56**6.10±0.61**△对照组74.91±2.5773.83±2.9474.91±2.71超氧化物歧化酶(SOD，nU/ml)治疗组74.60±2.5685.68±3.35**88.20±5.72**△△注：治疗组与对照组比较，**P＜0.01；治疗组第24周与第12周比较，P＜0.05。经过治疗后，12周末和24周末，治疗组分别与对照组相比较，MDA含量降低，SOD活性增高，差异有统计学意义（P＜0.01）。第24周末与第12周末，治疗组组内比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。结果表明消渴肾病方可起到抗氧化应激的作用，从而保护肾功能。表8两组患者尿TGF-β1、IV-C前后比较(xs)组别治疗前第12周末第24周末TGF-β1/(μg/L)对照组12.86±1.7113.20±1.8313.12±1.8511 山西中医学院2016届硕士学位论文****△治疗组12.75±1.698.41±0.933.26±0.94对照组11.73±1.8212.46±1.7612.12±1.99Ⅳ-C/(μg/L)治疗组11.60±1.548.36±1.27**6.9±1.26**△△注：治疗组与对照组比较，**P＜0.01；治疗组第24周与第12周比较，P＜0.05。在第12周末和第24周末，治疗组分别与各对照组相比，TGF-β1与Ⅳ-C都显著降低，差异有统计学意义（P＜0.01）。治疗结束后，第24周末与第12周末，TGF-β1和Ⅳ-C分别同组内比较，差异有统计学意义（P＜0.05），第24周末TGF-β1与Ⅳ-C都较低，说明消渴肾病方可抗肾脏纤维化，且第24周效果优于第12周效果。8.安全性分析从安全角度看分析，所有患者治疗前后脉搏、呼吸、血压、血常规、尿常规、肝肾功能、心电图均控制在正常范围，无低血糖反应及酮症酸中毒、高渗性昏迷等用药不良事件或不良反应。表明消渴肾病方在用药安全的前提下，改善患者临床症状、保护肾功能。12 消渴肾病方治疗气阴两虚瘀血阻络型糖尿病肾病的临床研究讨论1.糖尿病肾病的中医认识1.1对病名的认识中医病名的规范化的原则是“取其精华，去其糟粕”，要从蕴含前人丰富经验和理论的历代典籍中深度挖掘，力争使现代医家共同认可。张蕾[12]经过实际的探索提供了糖尿病肾病5个中医古籍病名。在这5个病名中，“肾消”、“下消”与糖尿病肾病的吻合度较高，为糖尿病肾病今后的中医理论及临床研究提供参考。田风胜[13]等人，经过对古代医学的系统研究，提出了一种病名为“消渴肾病”，这个病名能够对糖尿病肾病的中医特色有比较完整的体现。“消渴”既说明了糖尿病最初出现的口渴的症候，也很明确的指出了中医到目前阶段达成的共识，即消渴病。此外，这种说法还指出了“消渴肾病”的病因，也就是消渴；“肾病”一词直接指明病变发生的部位，也包含病情发展时间长的意思。1.2对病因病机的认识《灵枢·五变》指出：“五脏皆柔弱者，善病消瘅。”《素问集注》：“消瘅者，五脏精气皆虚，转而为热，热则消肌肉，故为消瘅也。”可知先天不足，素体虚弱是本病发病因素之一；又有《灵枢·五变》云:“百疾之始期也，必生于风雨寒暑，循毫毛而入腠理……为消瘅”，外则六淫侵袭，内则正气虚衰，消渴日渐加重，发为本病；至于饮食不节，《素问·奇病论》云:“此肥美之所发也，此人必数食甘美而多肥也，肥者令人内热，甘者令人中满，故其气上溢，转为消渴。”《景岳全书》认为:“消渴病，其为病之肇端，皆膏粱肥甘之变，酒色劳伤之过，皆富贵人病之，而贫贱者少有也。”表明饮食不节，化生内热，耗伤阴液，是引起本病的重要原因；《灵枢·五变》：“怒则气上逆，胸中蓄积，气血逆流，髋皮充饥，血脉不行，转而为热，热则消肌肤，故为消瘅”，《临证指南医案·三消》指出“心境愁郁，内火自燃，乃消症大病。”可见肝气郁结，久则化火，伤阴耗气，累积于肾，久则发为消瘅，所以，情志失调也为本病病因之一；《圣济总录》所云:“消渴病久，肾气受伤，肾主水，肾气虚衰，气化失常，开阖不利能为水肿。”《证治要诀》指出:“三消久而小便不臭，反作甜气，在溺中滚涌，更有浮溺，面如猪脂，此精不禁，真元竭也”。均指出了消渴日久，必及肾脏，或肾元亏虚，或肾络损伤，精微泄漏，故而形体消瘦[14]。《本草经疏》上记载：“消渴者，津液不足之候也。”若气得到了回升，则津液随之回升，缓13 山西中医学院2016届硕士学位论文解口渴症状。消渴肾病是在消渴病的基础上进一步发展而形成的，本病的病机也普遍被认为是气虚和阴虚并存。1.3中医对本病的治疗方法在中医领域，人们对糖尿病肾病的发病机制有多种不同看法[15]，并多从脏腑气血阴阳方面论述。中医在防治消渴肾病方面形成众多理论体系，叶传蕙教授[16]认为消渴肾病的病位在肾，涉及肝、脾（胃）等脏，尤以肾、脾两脏为主，并重视活血化瘀药物的使用，有效的促进疾病的痊愈。杨霓芝[17]研究认为,消渴症的发生主要是由于患者“阴津亏虚、燥热偏生”，治以滋阴润燥，早期干预可改善患者预后情况。在对糖尿病肾病进行治疗方法中，中医主要采用益气活血法。对此，李峰[18]等有更加全面的观点，在糖尿病肾病发生肾小球硬化的过程中，气虚、血瘀以及湿毒起主导性作用。除此之外，过度疲劳、反复外感、过食高脂等则可诱使其发作，多种原因缠绵交错，在肾小球硬化的发展过程中起到负面影响，最终发展为肾功能衰竭，治当补肺益气，活血化瘀，祛湿化浊。朱成英等[19]认为消渴肾病的始动因素是脾气亏虚；肾虚是发生发展的根本原因；气阴两虚，瘀血阻络贯穿始终，在治疗上提倡早期益气养阴、健脾益肾、活血化瘀，在后期加用利水泄浊的治疗方法。张岩[20]认为肾虚为消渴肾病病机根本，血瘀为病机要点，主张发挥中医治疗DN的优势，结合现代医学治疗，从而取得满意效果。吴以岭[21]等学者通过对糖尿病肾病的发病基础进行研究，得出的结论为气虚和阴虚为发病基础，脉络淤积阻塞为主要的病理环节，以疏通肾络为治疗大法。2.糖尿病肾病Ⅲ期发病机制糖尿病肾病的发病特征为进行性、隐匿性、终末期不可逆性。为进一步判断DN病情的发展阶段，治疗倾向于在分期基础上的辨证论治，更好的将中医药治疗与现代医学结合，有效定位，从而展开治疗。高继宁教授提出早发现，早治疗的诊治原则。在分期（以Mogensen分期方法广泛应用）、分型模式基础上的中西医结合治疗，即中医学上辨证论治融汇西医基础疗法，临床上行之有效。根据临床实践和病例收集发现，DNIII期患者以气阴两虚为主，气虚不固，阴虚不敛，燥热内生，血行不利，形成湿热内阻，明显影响肺脾肾三者的生理功能[22-24]，故本课题从气阴两虚、瘀血阻络型出发，有效利用中药的活性成分，增加肾脏的有效循环血流量，修复肾脏病理损伤。在本次实验中，对临床指标的观察以分期和分量的形式进行。这样对于研究中西医结合对糖尿病肾病的治疗具有指导意义，14 消渴肾病方治疗气阴两虚瘀血阻络型糖尿病肾病的临床研究早期发现肾病，尽早延缓糖尿病的进一步发展。研究表明，氧化应激在糖尿病肾病的进展过程中，是不容忽略的[25]，氧化应激是指氧化物，如反应氧簇（Reactiveoxygenspecies，ROS）和活性氮自由基（Reactivenitrogenspecies，RNS）生成过多，体内的促氧化与抗氧化作用在动态发展的过程中，达不到该有的平衡，组织受到严重的损伤。在机体正常运行代谢状态下，会产生少量的ROS，参与机体正常代谢。另外，血糖处于高水平时，氧自由基代谢不畅，刺激氧化应激反应，损伤机体组织[26]。ROS影响肾小球血流动力学及血管通透性，致使肾脏血流动力学异常、基底膜增厚，直接损伤肾脏；肾小球脏层上皮细胞又称足细胞，因其无再生功能，所以足细胞数量减少所造成的肾小球滤过屏障破坏是无法修复的，足细胞功能受损和数量减少在DN蛋白尿形成过程中起着重要的作用[27]。TGF-β1是一种强效的致纤维化因子，可促进肾小球的细胞外基质中的胶原纤维蛋白的形成，同时对它其中的酶类成分进行阻碍。它的作用机制是在肾小球的肥大和细胞外基质的凝聚过程中发挥作用，最后导致肾小球硬化[28]。Ⅳ-C是基底膜（Glomerularbasementmembrane，GBM）增殖的重要组成部分，在糖尿病肾病的形成过程中占有重要组成部分。这两种指标可反应肾脏纤维化的程度。综上所述，氧化应激在糖尿病肾病的进展过程中，起着重要作用。糖尿病肾病的损害程度可以用肾脏纤维化水平来进行全面的反映，在治疗的过程中，如果能够有效地抑制氧化应激，对肾脏的纤维化水平进行缓解，便有可能控制糖尿病肾病的损害。本次实验的研究方向，便是从氧化应激作用出发，对消渴肾病方进行深入研究，为糖尿病肾病的治疗提供新的治疗方案。3.消渴肾病方优势分析消渴肾病方是导师高继宁教授在对糖尿病肾病气阴两虚，瘀血阻络病机认识的基础上，以张锡纯治疗消渴名方“玉液汤”为基础，结合多年临床经验及现代药理研究，化裁而成的经验效方。本方（黄芪、山药、葛根、生地、熟地、黄连、五味子、知母、鸡内金、金樱子、青风藤、石苇、白茅根、水蛭、地龙）在原方益气养阴的基础上，加生熟地补肾益精，当归、水蛭、地龙养血活血，改善肾脏微循环，抗肾纤维化，金樱子、青风藤、石苇、白茅根通过固肾精、祛风湿、利湿浊为减少蛋白尿的有效药物[29]。方中黄芪功效主要为补气升阳，益卫固表，利水消肿，托毒生肌，方中取其健脾补中益气、利水消肿的功效，可缓解糖尿病肾病患者水肿症状。王收宝[30]15 山西中医学院2016届硕士学位论文等从黄芪治疗DN分子机制出发，总结其具有①降糖作用，②调脂作用，③调节内皮素与一氧化氮平衡，④改善血小板功能，⑤改善水钠代谢，⑥具有抗过氧化作用，⑦抗蛋白非酶糖化作用，⑧影响多种细胞因子。黄芪能够与糖尿病肾病的病机病因切合，做到对症治疗，所以在治疗糖尿病肾病的过程中有显著的效果[31]。根据中医药研究技术的指导，对黄芪的多方面药理作用进行了进一步的分析，在黄芪的作用下，血清肝细胞生长因子也会不断的增加，有效的延缓肾脏损伤。在肾脏的缺血再灌注损伤的过程中，黄芪还可使肾组织的NO水平增加，抑制细胞凋亡的作用，从此改善肾脏的功能，达到阻止病情进一步发展的临床效果[32]。皮子凤[33]对五味子进行研究，发现五味子能够通过影响人体代谢来发挥其治疗作用。对金樱子进行现代生物分子的精细分析，发现其具有降低MCP-1表达的重要作用[34]，从而使糖尿病肾病病情得到缓解。水蛭中含有多种活性肽物质，能够降低患者的血脂，此外还能够降低尿蛋白，延缓肾脏的病变发展[35]。高教授在临床中总结：青风藤、石苇、白茅根可清热、利尿、通淋、凉血止血，该几味可有效降低蛋白尿与血尿，缓解相应症状。现代医学提示[36]，石韦和白茅根可缓解肾小球血管痉挛，使肾血流量及肾小球滤过率增加，增强免疫功能。此方以“玉液汤”为基础，玉液汤加减方的疗效在石春明的研究中也得到证实[37]，加以清热利湿化浊之品，从而减少蛋白尿，延缓肾小球硬化过程。方中君药黄芪益气，补脾、固肾；山药补脾固肾，润肺生津而止口渴；二药相配，共为君药，一则使脾气升，散精达肺，输布津液以止渴，二则肾气固，封藏精微以缩尿；臣药知母、麦冬、生地大滋真阴，使之阳升而阴应；青风藤祛风湿，利小便；石韦、白茅根清热利湿；佐药葛根与黄芪相配，升发脾胃清阳，输布津液而止渴；水蛭、地龙养血活血，化瘀通络；五味子、金樱子固肾生津，不使津液下流，与山药相配，补肾固精生津之力增强。用鸡内金因此证尿中含有糖质，用之以助脾胃强健，化饮食中糖质为津液；黄连清热燥湿，中焦湿热清则诸症自愈，且现代研究黄连具有降血糖功效[38]；使药甘草调和诸药；以上诸药合用，共奏益气滋阴补肾、利湿清热，祛瘀通络之功效，以达调节机体免疫平衡，减少尿蛋白，从而保护肾功能，延长其进入终末期肾病的时限。诸药合用可整体调节机体免疫功能，对肾脏起到一定保护作用，延缓病情发展进度，对早期DN有良好治疗作用。4.消渴肾病方疗效分析4.1对临床症状的影响本研究中，治疗后结果显示，治疗组患者的临床症状明显改善，治疗后患者16 消渴肾病方治疗气阴两虚瘀血阻络型糖尿病肾病的临床研究的中医证候总积分明显降低，治疗结果经统计学检验明显优于对照组（P＜0.05）。以此推断，消渴肾病方的辨证施药，合理配伍，起到扶正与祛邪兼施，标本同治的作用。4.2对血糖及肾功能的影响早期DN，如不加以干预措施，本病呈进行性发展，迁延日久，会造成肾功能的严重损害，具有不可逆性。通过本次实验，研究消渴肾病方的同时，经过健康指导饮食、运动以及降糖药的使用使患者的血糖水平保持在正常水平。在实验中，经过对各种生化指标进行记录，并密切监测血糖变化，结果表明，患者空腹血糖组间及组内前后变化不大，考虑两组患者均服用疗效可靠的西医降血糖药物，且本方主要作用以改善肾脏损害，延缓肾病为要务，降糖并不是本方的主要目的。但是实验证明，服用本方剂，对餐后两小时的血糖及糖化血红蛋白都有一定的调控作用。Scr、BUN治疗前后结果差异不明显(P＞0.05)，患者样本选取为Ⅲ期DN，资料显示[39]Ⅲ期DN患者肾小球滤过率（GFR）下降程度，尚不足以使Scr和BUN改变，当GRF下降到正常的1/2至1/3时，BUN和Scr的水平才会明显升高。24小时尿蛋白定量、尿NAG酶及Cyc-C有不同程度改善，治疗组治疗前后比较有显著差异（P＜0.05），表明消渴肾病方在治疗Ⅲ期DN时，具有调控血糖，改善肾功能的作用。4.3对氧化应激水平和肾纤维化程度的影响糖尿病肾病与氧化应激之间关系密切，二者之间的关系为互为诱导、相互加重。氧化应激在糖尿病的产生与发展的过程中，起着重要的介质作用[40]。而在减轻肾脏损伤以及控制糖尿病的病情发展的过程中，适当应用抗氧化剂可以起到明显治疗作用。本实验就SOD和MDA作为氧化应激水平指标，观察消渴肾病方抗氧化作用。对于SOD以及MAD的水平，经过统计学分析，得出具有统计学意义。表明本方具有抗氧化作用，可降低体内氧化应激水平，从而保护肾功能。DN的病理特征是肾小球肥大，肾小球基底膜增厚，系膜基质增宽，最后导致肾小球纤维化、硬化[41]。TGF-β和Ⅳ-C可以较直观反映肾纤维化程度。实验1结果表明，治疗前后，各项指标组间比较差异显著（P＜0.01），表明消渴肾病方能有效地延缓肾脏纤维化，保护肾功能。17 山西中医学院2016届硕士学位论文结论（1）由上述结果得出，与西医常规治疗相比，加用消渴肾病方可显著改善糖尿病肾病患者餐后血糖及糖化血红蛋白水平，能够有效地降低尿白蛋白排泄率，降低尿NAG酶及血清胱抑素水平，提示有一定的肾保护作用，具有一定的推广应用价值。（2）消渴肾病方可通过调节MDA和SOD水平，对抗机体氧化应激反应水平，从而减轻肾脏损害，发挥对糖尿病肾病的防治作用。本方可减少尿中TGF-β1和Ⅳ型胶原水平，证明消渴肾病方具有抗肾脏纤维化，延缓DN进展的作用。为了有效防治DN，临床早期干预愈来愈重要，本研究在中医基础理论指导下，对早期DN患者辨证施治，运用高继宁教授消渴肾病方来治疗，结果表明消渴肾病方临床疗效确切，能够改善中医症状，具有降低蛋白尿，抵抗肾脏纤维化程度，从而有效防治并延缓DN的进展，整个实验过程无不良反应出现，此方安全有效，同时揭示了部分消渴肾病方治疗DN的微观作用机制，为消渴肾病方治疗糖尿病肾病有效性及安全性提供循证医学证据。18 消渴肾病方治疗气阴两虚瘀血阻络型糖尿病肾病的临床研究参考文献[1]中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南（2010年版）[J].中国医学前沿杂志,2011,3(6):54-109.[2]赵讯,王学敏,林海英.2型糖尿病肾病地区发病率及危险因素分析[J].现代仪器与医疗,2013,19(1):54-56.[3]朱玲娜,唐丽琴.糖尿病肾病中氧化应激对炎症细胞因子的影响[J].安徽医药,2012,16(9):1226-129.[4]张瑞.血清超氧化物歧化酶检测在糖尿病肾病中的应用[J].延安大学学报(医学科学版),2014,12(4):47-49.[5]段晓虹,董竞成.补肾活血方对慢性肾炎肾虚血瘀证患者蛋白尿、尿IL-6、TGF-β1及MCP-1的影响[J].中国中西医结合杂志,2011,31(6):765-768.[6]杨政.I、IV型胶原和肾脏疾病[J].国外医学泌尿系统分册,2005,25(5):78-83.[7]马兴杰,杨丽霞.糖尿病肾病蛋白尿形成机制[J].重庆医学,2011,40(20):2064-2067.[8]朱成英,李鸣,莫燕新.糖尿病肾病病因病机探讨[J].河南中医,2010,30(11):1050-1051.[10]郑筱萸.中药新药临床研究指导原则[M].北京:中国医药科研究出版社.2002.[11]吕仁和,赵进喜.糖尿病及其并发症中西医诊治学(第二版)[M].北京:人民卫生出版社.2009.[12]张蕾.糖尿病肾病中医病名源流探索性研究[J].辽宁中医杂志,2012,39(1):52-54.[13]田风胜,苏秀海,王元松.糖尿病肾病中医病名规范化研究[J].中华中医药杂志,2009,24(11):1424-1426.[14]徐一博,曾琨,王茂泓.糖尿病肾病中医病因病机研究进展[J].光明中医,2014,29(10):2234-2236.[15]王晓蕴,王元松等.早期糖尿病肾病中医病因病机探讨[J].现代中医药,2012,32(4):65-66.[16]赵良斌,叶传蕙教授治疗糖尿病肾病用药经验[J].中华中医药杂志,2013,28(6):1764-1767[17]杨霓芝,杨霓芝.应用益气活血法治疗糖尿病肾病的学术思想探索[J].中国中医基础医学杂志，2009,15(8):603-604[18]李锋,周安平,王汉民.肾小球硬化的中医病机初探[J].中国医药学报,2001,16(2):50-52[19]朱成英,李鸣,莫燕新.糖尿病肾病病因病机探讨[J].河南中医,2010,30(11):1050-1051[20]张岩.糖尿病肾病的中医病因病机浅析[J].光明中医,2010,25(3):406-407[21]吴以岭,魏聪,贾振华等.从络病学说论治糖尿病肾病及相关研究[J].上海中医药大学学报,19 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山西中医学院2016届硕士学位论文附录文献综述中医药治疗糖尿病肾病的研究进展摘要：糖尿病肾病(diabeticnephropathy,DN)指糖尿病(diabetesmellitus,DM)所导致的肾脏疾病，是DM患者致死致残的重要原因之一。现代医学多主张调节生活方式，控制血压，控制血糖来抑制DN的发生发展。中医药通过辨证论治，随证施药，能够减轻或消除糖尿病肾病的临床症状，提高糖尿病肾病患者生存质量并及时遏制病情发展，保护肾功能。中医药在治疗糖尿病肾病上有广阔的前景。关键字：糖尿病肾病中医药辩证论治随证施药糖尿病肾病(diabeticnephropathy,DN)是糖尿病(diabetesmellitus,DM)最常见和严重的微血管并发症,由于对本病认识的局限性，治疗手段有限、预后差，在西方国家是导致终末期肾衰竭第一位的原发病因，在我国则是仅次于慢性肾小球【1】肾炎的导致慢性肾衰竭的原发疾病，随着现代人生活水平与消费质量的提高，其发病率趋势也逐渐上升。DM患者一旦出现持续性蛋白尿，其肾功能将出现不可逆的损害，假若没有得到积极地控制治疗，将最终进入终末期肾病，靠透析或者肾脏移植维持生命。DN将严重降低了患者的生活质量，给患者增加了巨大的心理压力，给家庭和社会带来巨大的经济负担。现代医学往往通过抗生素和医疗器械手段对抗DN发展，其用药繁琐，价格昂贵，毒副作用大给患者带来更大的的身心压力，甚至有的停药后，DN迅速反弹，较前更重，乃至恶化。中医药在治疗糖尿病肾病上有自己独到的见解，立根于整体观念和辨证论治，加之几千年的诊治经验，并随着现代科技理论技术的支撑，在改善或消除患者临床症状、保护肾脏功能、延缓病情发展、提高患者生存质量、为患者建立康复信心等方面取得了显著地成效，深受患者好评。本文对中医药治疗DN进展展开综述。1糖尿病肾病的中医病名病因病机【2】在古代文献医籍中，未发现糖尿病肾病的独立记载，田风胜等通过大量古中医文献的探讨与分析，结合现代中医对糖尿病肾病的认识，确立了糖尿病肾病的中医命名—消渴肾病，为现代医者所接受。消渴肾病，依据其临床表现如多饮，多尿，体重增加，口干，腰痛，尿液浑浊，双下肢浮肿，疲倦乏力等，多归属于“消渴”、“虚劳”、“淋证”、“血瘀”、“水22 消渴肾病方治疗气阴两虚瘀血阻络型糖尿病肾病的临床研究肿”等的范畴，认为其发生与素体虚衰、饮食不慎、劳累过度、情志失调等有关，本病属本虚标实，以气阴两虚为主，燥热伤津为标，瘀血阻络贯穿始终。若迁延日久，阴阳俱虚累及各脏腑，造成脾肾两虚，肝肾阴虚等。《诸病源候论》云“水病无不由脾肾虚所为,脾肾虚则水妄行,盈溢肌肤而全身肿满”。说明由脾肾两虚入手治疗糖尿病肾病之水肿；《素问水·热穴论》：“肾者，胃之关也，关门不利,故聚水而从其类也。上下溢于皮肤，故为给肿，肿者聚水而生病也”。《太平圣惠方》指出“三消者，本起肾虚，或食肥美之所发也”。清·陈士铎《石室秘录》云“消渴之证虽分上、中、下,而肾虚以致渴无不同也，故治消渴之法，以治肾为主，不必问其上、中、下三消也”历代医家典籍多论证了DN之病，肾虚为因。2医家辩证，百家争鸣随着临床经验的不断积累，现代中医医家在继承前人的基础上，孜孜不倦地探索治疗消渴肾病的新方法，提出了不同的见解和全新的观点，并实践在自己的临床生涯中，惠及广大消渴肾病患者。2.1分型论治【3】陈以平认为脾肾两虚，阴阳具亏，痰浊、瘀血阻滞，虚实夹杂，是DN的基本病机，大量蛋白尿和血象的异常是DN的主要病理特征。将DN主要分成【4】脾肾亏虚，气阴两虚，气虚血瘀，瘀浊内蕴三型进行治疗。王志伏等认为糖尿病日久，机体必虚，将糖尿病肾病分4型论治：①气阴两虚型：治宜养阴，清热，凉血，方用参芪地黄汤加减；②肝肾阴虚型：治宜滋肾补肝，育阴潜阳，方用杞菊地黄汤加减；③阴阳两虚型：治宜平补阴阳，固涩化浊，方用金匮肾气【5】丸加减；④肾阳衰微型：治宜补肾助阳，方用参附汤加减。杨霓芝教授将消渴肾病分型与现代医学分期相结合进行论治：糖尿病肾病Ⅰ期及Ⅱ期为阴虚燥热型，治宜养阴清热润燥，方以白虎人参汤加味；早期糖尿病肾病期为气阴两虚型，治宜益气养阴，生津润燥，方以生脉散合六味地黄汤加减；临床糖尿病肾病期为脾肾两虚型，治宜健脾益肾，渗湿化浊。方以金匮肾气丸加减；糖尿病肾病终末期为肾阳虚衰，湿浊瘀阻型，治宜滋肾助阳，降浊化瘀，药用黄芪、陈皮、法半夏、淫羊藿、大黄、桃仁、益母草等。2.2分期论治【6】林兰根据肾功能情况，将DN分为六期：肾小球硬化氮质血症期，以脾23 山西中医学院2016届硕士学位论文阳不振、水湿滞留居多，方用实脾饮加减；肾功能代偿期，主要表现为脾肾两虚、气血亏虚，方用大补元煎；糖尿病肾病综合征者，以肾阳虚亏、水湿泛滥多见，方用真武汤和苓桂术甘汤；糖尿病有高血压者，多见阴虚阳亢，方用杞菊地黄汤加减；肾功能衰竭期，以阳虚水泛、浊阴上逆为主，方用大黄附子汤；尿毒症后【7】期，以肝肾阴虚、虚风内动为主，治以羚羊钩藤汤。张建伟将消渴肾病的中医证型变化与西医分期联系，将消渴肾病分为早期、临床期、终末期。早期用益气养阴、活血通络法，方选用参茂地黄汤加味；临床期细分三型：①蛋白尿为主，治以益气健脾、益肾固涩，方选补中益气汤合水陆二仙丹加减；②水肿为主，治以温阳健脾、化湿利水，方选实脾饮加减；③高血压为主，治以滋补肝肾，清利湿热，方选六味地黄汤合四妙散加减；终末期滋肾助阳、化瘀泄浊，法方用真武【8】汤合二陈汤加减。姜晓倩将糖尿病肾病前期多数辨证为气阴两虚型，治宜益气养阴，清热润燥，体现了中医学治未病的理念。糖尿病肾病早期多数辨证为气阴两虚兼血瘀型，治宜健脾补肾，活血化瘀；糖尿病肾病临床期多数辨证为阳虚血瘀型，当温阳利湿，益气活血；糖尿病肾病晚期多数辨证为阳虚水泛型，当益气补肾、清热滋阴、活血祛瘀、利尿消肿，扶正祛邪，标本兼顾，组方：黄芪、人参、生地黄、熟地黄、白术、当归、赤芍药、川芎、益母草、五味子、生山楂、杜仲、枸杞子、地龙、知母、玉米须、淫羊藿。2.3病机论治【9】叶传蕙教授认为消渴肾病的病位在肾，涉及肝、脾（胃）等脏，尤以肾、脾两脏为主，并十分重视活血化瘀药物的使用，这样一方面可以改善肾病患者的血液高凝粘稠状态，另外还可以减少因瘀血所产生的病理产物，对促进疾病的向【5】愈具有重要意义。杨霓芝研究认为，消渴病的一般病机是阴津亏虚、燥热偏盛，消渴肾病是由消渴病发展而来，其病机证型也随之发生了改变，气虚血瘀证是消渴肾病的基本证型，且往往贯穿于DN的始终。益气活血法为治疗糖尿病【10】肾病的基本治法，并应于糖尿病肾病治疗的全过程。李峰等认为，气虚、血瘀、湿毒是导致肾小球硬化的主要因素，过度疲劳、反复外感、过食高脂等则可诱使其发作，两者缠绵交错，长期反复的刺激使肾小球硬化病变，加重消渴肾病【11】发生发展。并最终导致慢性肾功能衰竭。朱成英等认为脾气亏虚是消渴肾病始动因素；肾虚是导致消渴肾病发生发展的根本原因；气阴两虚，瘀血阻络贯穿【12】了消渴肾病的始终。张岩认为消渴肾病病机根本为肾虚，血瘀为病机要点。【13】吴以岭等总结消渴肾病的发病基础为气阴两虚，主要病理环节是络脉瘀阻，24 消渴肾病方治疗气阴两虚瘀血阻络型糖尿病肾病的临床研究【14】津凝痰聚，主要病理改变是络息成积。南征教授首提“毒损肾络说”，他认为消渴病迁延日久，脏腑经脉失养,同时伴随诸邪蕴结不解化而为“毒”，毒邪阻滞于肾脏络道，郁久蕴毒，深入于浮络、孙络、缠络，是消渴肾病病情缠绵、久治不愈的根本原因。所以治疗消渴肾病要针对“毒邪”这一病因病理因素,自始至终贯彻解毒、化毒、祛毒基本原则，根据“毒邪”的性质特点、蕴结部位、兼夹何证、病势的发展情况及正气驱虚实情况，综合考虑判断,立法组方,标本同顾。2.4从脾论治【15】目前也有人认为糖尿病肾病不应拘泥于从肾论治，他们认为糖尿病肾病以“脾虚”为本，乃脾病传肾，脾为后天之本，气血生化之源，有升清、散精的作用，然而脾虚则其运化、升清、散精的作用不足，则体内水谷精微不能输布脏腑，濡养四肢，日积月累超过自身负荷，则随小便排出体外，发为消渴。先天不足，后天失养，随着肾受损逐渐加重，固摄愈发无权，精微持续下注，而出现蛋白尿，素体疲乏，无精打采，若病情仍然得不到有效控制，水湿泛滥、浊毒内闭，出现【16】“关格”、“溺毒”等证则为糖尿病肾病的后期。邱晓堂提出早期糖尿病肾病从脾论治，用滋脾通络汤。组方:黄芪、山药、当归、怀牛膝、赤芍、鬼箭羽各、水蛭、三七粉(冲)、生大黄(研末，冲)。通过80例临床系统的观察，取得较好的【17】疗效。纪璇等认为糖尿病肾病病本在脾，病理基础为脾病及肾，治疗应从调理脾胃入手，以后天养先天，可选用人参、黄芪、白术、山药、茯茯、粳米等甘味中药，达到治本的目的。由于该病的病理基础为脾病及肾，应加用熟地、山萸肉、牛膝、菟丝子等，力求脾肾同治。3专药专方，集思广益3.1单味中药消渴肾病病情缠绵，预后较差，单味中药难以起到很好的治愈效果，因此多用于成分提取、动物实验、组织培养等，为临床组方用药提供依据。消渴肾病发病机制复杂，存在多个环节和靶点，单一靶点干预效果可能欠佳。【18】而中药黄芪具有多成分与多靶点作用的特点，在ＤＮ治疗中具有明显优势。地龙【19】能显著降低糖尿病肾病大鼠24小时尿微量白蛋白水平,减轻肾小球硬化及肾小管损伤的程度,减少肾脏Ⅳ型胶原蛋白的表达,对肾脏有一定的保护作用。【20】大黄能抑制系膜细胞及肾小管上皮细胞增生，减轻代偿性肥大，延缓肾小球硬化，改善肾衰患者的高凝、高黏状态，改善肾血流量，保护残余肾功能，减少25 山西中医学院2016届硕士学位论文蛋白尿，延缓DN的发展。糖尿病肾病运用大黄辨证治疗，能提高临床疗效。研【21】究中还发现川芎嗪可以减少尿中白蛋白排泄，减少24小时尿蛋白，降低血肌酐水平。在动物实验与临床分析中还发现葛根【22】、芦丁【23】、赤芍【24】、雷公藤【25】、【26】绞股蓝等对糖尿病肾病肾脏有一定的保护作用。3.2复方复方是中医药治疗消渴肾病的主体，可根据患者的临床症状，灵活运用，随证加减。传统的经方在治疗消渴肾病上发挥重要作用，如脾肾阳虚，双下肢浮肿，方用实脾饮加味。早期消渴肾病气阴两虚，瘀血阻络，方用六味地黄丸合补阳还五汤加减【27】。李梅茹等【28】用当归补血汤加味，研究发现其能够有效的延缓肾功能恶化且副作用少。【29】现代医家在临床经验中，总结了一些自己的组方，如黄宝英的糖肾宁方：山药30g太子参15g丹参30g芡实15g石斛15g石莲肉20g覆盆子15g瓜蒌皮【30】15g，益气养阴，活血化瘀。郭长秀等在西医治疗的基础上，应用自拟中药汤剂(黄芪、山药、黄精、丹参、葛根、浙贝母、生地黄、菟丝子、泽【31】泻、茯苓等)，达到了80.6%的总有效率。吕仁和教授提出“微型癓瘕”学说，研制出“止消通脉宁（黄芪、生地、夏枯草、大黄等）”、止消温肾宁（黄芪、鬼箭羽、淫羊藿、大黄等、止消保肾宁黄芪山茱萸姜黄大黄等。4中西合璧，至臻至善中西医结合，相辅相成，中医治疗DN的发展离不开西医的技术支持，西医治疗DN的进展离不开中医的经验支撑。在治疗DN上应取长补短，扬优摒劣。【32】就目前临床发现，在中西医结合治疗下，大大提高了DN的向愈性。武赞仁等使用随机对照分组法将DN病人分为中西医结合治疗组（30例）和西医治疗组（15例）。西医治疗组单纯运用口服降糖药物及注射胰岛素治疗；中西医结合治疗组在西医降糖治疗的基础上运用丹参或黄芪注射液静滴，并口服中药六味地黄丸加减治疗。结果：中西医结合治疗组总有效率79.2%，明显高于西医治疗【33】组的43.7%。方镇福等将90例糖尿病肾病随机分为45例观察组（中西医结合）和45例对照组（单纯西医），对照组给予降糖、降压、降脂类西药，观察组在对照组额基础上给予健脾益肾方：黄芪30g山药20g当归20g白术15g茯苓26 消渴肾病方治疗气阴两虚瘀血阻络型糖尿病肾病的临床研究15g赤芍15g白芍15g怀牛膝10g麦冬10g鬼箭羽10g水蛭10g。结果观察组临【34】床疗效和各项生化指标均优于对照组。卓肖念对150例DN患者回顾性分析，75例对照组在常规治疗的基础上给予西药复方依那普利进行治疗，治疗组则在对照组的基础上给予活血补肾方。发现中西医结合治疗早期糖尿病肾病不但能够有效改善肾功能，还具有调节脂代谢的作用，并且疗效确切，安全性高。5总结综上所述，中医药在治疗消渴肾病方面备受科研、临床工作者的关注，其副作用小，疗效显著，运用灵活的特点得到患者的广泛认可。但在研究中出现的一些瑕疵仍不能被忽视，如其辨证及疗效评定标准不一致,甚至缺乏严格的随机对照,影响了对该病的深入研究及治疗方法推广运用。如多数研究停留在宏观治疗上，而微观靶向研究少之又少。在今后的研究中，应充分利用科技手段，以强大的中医药理论作支撑，探讨中医药治疗糖尿病肾病的深入靶向研究。相信在未来工作中，中医药工作者再接再厉，继续发扬优势，扫除疾苦，雨霖苍生。27 山西中医学院2016届硕士学位论文参考文献[1]GrahamUM,MageeGM,HunterSJ,etal.Diabeticnephropathyandchronickidneydiseaseatabusydiabetesclinic:astudyofOutpatientCareandsuggestionsforimprovedcarepathwaysatasubspecialtyspecialistdiabeticrenalclinic[J].UlsterMedJ,2010,79(2):57-61.[2]田风胜,苏秀海,王元松.糖尿病肾病中医病名规范化研究[J].中华中医药杂,2009,24(11):1424-1426[3]张先闻,陈以平.辨治糖尿病肾病经验撷要[J].上海中医药杂志,2008,42(6):6-7[4]王志伏,张雅玲.糖尿病肾病的中医辨证论治[J].辽宁中医杂志,2007,34(6):791[5]杨霓芝,杨霓芝.应用益气活血法治疗糖尿病肾病的学术思想探索[J].中国中医基础医学杂志，2009,15(8):603-604[6]林兰.糖尿病中西医结合论治[M].北京:北京科学技术出版社,1992:229-230[7]张建伟,王钢.中医分期辨证论治糖尿病肾病的理论与临床研究[A].第四届国际中西医结合肾脏病学术会议论文汇编[C].2006[8]姜晓倩.糖尿病肾病分期辨证治疗研究概况[J].辽宁中医药大学学报,2013,15(3):237-238.[9]赵良斌.叶传蕙教授治疗糖尿病肾病用药经验[J].中华中医药杂志,2013,28(6):1764-1767[10]李锋,周安平，王汉民.肾小球硬化的巾医病机初探[J].中国医药学报,2001,16(2):50-52[11]朱成英,李鸣，莫燕新.糖尿病肾病病因病机探讨[J].河南中医,2010,30(11):1050-1051[12]张岩.糖尿病肾病的中医病因病机浅析[J].光明中医,2010,25(3):406-407[13]吴以岭,魏聪,贾振华等.从络病学说论治糖尿病肾病及相关研究[J].上海中医药大学学报,2007,21(5):5-8[14]王雪威,南红梅.南征教授从毒损肾络说论治消渴肾病经验[J].世界中西医结合杂志,2007,2(5):254-255.[15]段艳蕊,杜义斌.糖尿病肾病从脾论治机制初探[J].天津中医药,2011,28(5):399-340.[16]邱晓堂.早期糖尿病肾病从脾论治[J].新中医,2010,42(8):4-5.[17]纪璇,王耀光.从脾论治糖尿病肾病探讨[J].四川中医,2012,30(11):31-32.[18]王收宝,田林红.黄芪治疗糖尿病肾病分子机制研究进展[J].中医药学报,2011,39(1):118-121[19]戈娜,李顺民等.地龙对糖尿病肾病大鼠肾脏保护作用的研究[J].上海中医药杂志2010,44(6):103-105[20]许成群,徐明松，王元.大黄治疗糖尿病肾病的研究概况[J].中医药导28 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山西中医学院2016届硕士学位论文致谢衷心感谢我的导师高继宁教授三年来在工作、学习和生活上对我的严格要求、悉心指导以及辛勤培养。恩师渊博的专业知识、严谨的治学态度、精益求精的工作作风、患者至上的工作态度深深影响着我，激励着我在今后工作学习中不断学习，以成为像高教授这样的中医界人才为目标。衷心感谢李跃进博士殷切教导，李老师这三年里在临床及科研方面给予我很大帮助，李老师对科研的能力及执着的态度让我终身受益，对中医经典的掌握让我钦佩与学习。衷心感谢朱玲萍老师、贺娟老师、行延霞老师、刘丽霞老师、赵晓燕老师、张璐老师在临床中的关照，她们对患者的关心照顾深刻影响着我，让我明白作为一名医务工作人员的职责，毕生受用。在临床实践中，她们有问必答，查房讲解让我学到很多。衷心感谢我的师姐与师兄，在他们的关照下，我才能顺利接触适应硕士学习，并在他们指导下完成实验论文。感谢师弟师妹对我支持。最后，向论文评审和答辩委员会的专家、教授致以崇高的敬意和衷心地感谢!30 消渴肾病方治疗气阴两虚瘀血阻络型糖尿病肾病的临床研究作者简介王金龙（1989.3），男，江苏省徐州，2013年7月本科毕业于山西中医学院，并获得本科学历及学士学位。2013年考入山西中医学院攻读中医内科学专业硕士学位。参加的学术研究在校期间以第一作者撰写《糖尿病肾病早中期肾损害中医证候学研究》发表于《世界最新医学》2015年第15卷第51期；《糖尿病肾病及合并心血管慢性疾病患者中医本虚证候分布分析》发表于《医药卫生》2015年9月第13期；《高继宁教授治疗糖尿病肾病经验浅析》发表于《医师在线》2015年11月第2卷第13期。《同型半胱氨酸、尿微量白蛋白、肌酐在糖尿病肾病早期诊断中的意义》发表于《健康之路》2016年1月第137期。31
