中国老年退伍军人帕金森病的流行病学调查

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类号：学校代码级：学号：论文题目：中国老年退伍军人帕金森病的流行病学调查擂士莩位坨文培养院系医学院一级学科临床医学二级学科内科学论文作者部永明甘无指导教师王鲁宁教授新南开大学研究生院年月 中图分类号学校代码：：密级：公开大博士学位论文中国老年退伍军人帕金森病的流行病学调查中国老年退伍军人慢性非传染性疾病临床研究平台建设项目子课题论文作者邹永明指导教师王鲁宁教授申请学位医学博士培养单位医学院学科专业内科学研究方向神经变性病答辩委员会主席方向华评阅人崔丽英、戚晓昆、何燕王德生、李国忠南幵大学研究生院二〇一四年五月 南开大学学位论文使用授权书根据《南开大学关于研究生学位论文收藏和利用管理办法》，我校的博士、硕士学位获得者均须向南开大学提交本人的学位论文纸质本及相应电子版。本人完全了解南开大学有关研究生学位论文收藏和利用的管理规定。南开大学拥有在《著作权法》规定范围内的学位论文使用权，即：学位获得者必须按规定提交学位论文包括纸质印刷本及电子版，学校可以采用影印、缩印或其他复制手段保存研究生学位论文，并编入《南开大学博硕士学位论文全文数据库》；（为教学和科研目的，学校可以将公开的学位论文作为资料在图书馆等场所提供校内师生阅读，在校园网上提供论文目录检索、文摘以及论文全文浏览、下载等免费信息服务；（根据教育部有关规定，南开大学向教育部指定单位提交公开的学位论文；学位论文作者授权学校向中国科技信息研究所及其万方数据电子出版社和中国学术期刊光盘电子出版社提交规定范围的学位论文及其电子版并收入相应学位论文数据库，通过其相关网站对外进行信息服务。同时本人保留在其他媒体发表论文的权利。非公开学位论文，保密期限内不向外提交和提供服务，解密后提交和服务同公开论文。论文电子版提交至校图书馆网站：。本人承诺本人的学位论文是在南开大学学习期间创作完成的作品并已通过论文答辩提交的学位论文电子版与纸质本论文的内容一致，如因不同造成不良后果由本人自负。本人同意遵守上述规定。本授权书签署一式两份，由研究生院和图书馆留存。作者暨授权人签字：邹永明年月日南开大学研究生学位论文作者信息论文题目中国老年退伍军人帕金森病的流行病学调査姓名邹永明学号答辩日期年月日论文类别博士■学历硕士口硕士专业学位口高校教师口同等学力硕士口院系所医学院专业内科学联系电话通信地址邮编：备注：是否批准为非公开论文否注：本授权书适用我校授予的所有博士、硕士的学位论文。由作者填写一式两份签字后交校图书馆，非公开学位论文须附《南开大学研究生申请非公开学位论文审批表》。 南开大学学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下进行研究工作所取得的研究成果。除文中已经注明引用的内容外，本学位论文的研究成果不包含任何他人创作的、已公开发表或者没有公开发表的作品的内容。对本论文所涉及的研究工作做出贡献的其他个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本学位论文原创性声明的法律责任由本人承担。学位论文作者签名：邹永明年月日非公开学位论文标注说明本页表中填写内容须打印）根据南开大学有关规定，非公开学位论文须经指导教师同意、作者本人申请和相关部门批准方能标注。未经批准的均为公开学位论文，公开学位论文本说明为空白。论文题目申请密级口限制年）□秘密彡年）口机密年）保密期限年月日至年月曰审批表编号批准日期年月曰南开大学学位评定委员会办公室盖章有效注：限制年可少于年）；秘密女年可少于年）；机密年可少于年 中文摘要中文摘要目的：探讨中国老年退伍军人的患病率及其特点。分析与中国老年退伍军人患病率相关的各种危险保护因素，为中国老年退伍军人的防治提供参考信息。方法：釆用分层整群抽样、多中心横断面、两阶段调查方法。研究对象为连续居住于退伍军人社区个月以上、年龄之岁的退伍军人。研究方案由中国人民解放军总医院伦理委员会审查批准后启动调查，所有纳入研究的老年退伍军人均由本人或其监护人签署知情同意书。调查员由经统一培训合格的神经科及老年科医护人员承担。第一阶段釆用帕金森病筛查量表对早期症状进行筛查，并收集社会人口学资料包括年龄、性别、受教育程度、吸烟、饮酒史、个人爱好等，既往高血压、糖尿病、冠心病、脑血管病等慢性疾病史以及用药史、家族史等。如筛查量表评分分则进入第二阶段，由经培训合格的高年资神经内科主治医师进行临床诊断评估，收集相关病史，进行详细、系统的内科和神经系统查体，对疑诊病例进行颅脑或等神经影像学检查，以及血常规、血糖、肝肾功能、甲状腺功能等血液学指标检测。由参研单位负责人组成的临床诊断专家小组综合病史、查体及辅助检查结果，最终确定患者临床诊断为或其他的其中采用临床诊断标准。应用软件进行原始数据的双录入和一致性检验。采用统计学软件进行描述性统计分析，计算的患病率、年龄特异性患病率和不同地区的患病率，并进行检验、精确概率检验以及趋势检验等。提取相关因素的流行病学调查资料，分析相关因素与之间的关系。定性资料的单因素分析采用卡方检验精确检验，定量资料的单因素分析釆用非参数检验。多因素分析釆用回归分析，并计算值及其的可信区间（。结果：年月至年月完成调查，全国座城市共抽样个干休所，应查人，实查人，应答率。人为 中文摘要岁高龄老人，男性人（。临床诊断人，岁、岁退伍军人患病率分别为、；西部患病率最高、东部最低（西高东低，西部、中部、东部患病率依次为、、。患病率随增龄显著递增，趋势检验具有显著的统计学意义（，，岁、岁、岁、上岁分别为、、、。男性患病率虽高于女性（、但检验并无显著差异（。相关因素研究纳入中国老年退伍军人人，其中患者人，综合征人，非人群对照组人。年龄，—、经济地带，—、特发性震颤（病史，—是中国老年退伍军人的独立危险因素，其中年龄是最重要的危险因素。体育锻炼〇—和阅读书报是中国老年退伍军人的独立保护因素。体育锻炼对的保护作用要强于阅读书报。而吸烟、饮酒、贫血、脑外伤、受教育水平、电磁暴露等因素均未被证实与中国老年退伍军人风险独立相关。结论：、中国老年退伍军人患病率为并不低于其它国家和地区。、中国老年退伍军人患病率具有明显的地区差异，西高东低。、中国老年退伍军人患病率随增龄而逐渐增高，即使在高龄人群（岁）依然如此。、年龄、经济地带、病史是中国老年退伍军人的独立危险因素，年龄是中国老年退伍军人最重要的独立危险因素。、体育锻炼、阅读书报是中国老年退伍军人的独立保护因素，体育锻炼对中国老年退伍军人的保护作用要强于阅读书报。、吸烟、饮酒、贫血、脑外伤、受教育水平、电磁暴露等因素均未被证实与中国老年退伍军人风险独立相关。关键词：帕金森病；患病率；地域差异；中国老年退伍军人；高龄老人；危险因素；保护因素；年龄；病史；经济地带；体育锻炼；阅读 AbstractAbstractObjective:InordertoprovidetheinformationabouttheprevalenceofParkinson'sdisease(PD)inChineseeldelyveterans.WeconductedthisstudytoinvestigatetheprevalenceofPDinChineseeldelyveteransanditscharacters,andanalyzedtherelevantrisk/protectivefactorsofPD.Methods:Atwo-stage,multi-center,cross-sectionalstratifiedclustersamplingapproachwasemployed,andtheveteransatageof>60yearslivinginveterans'communitiescontinuouslyfor1monthwererecruited.ThisstudywasapprovedbytheethicscommitteeofGeneralHospitalofthePeople'sLiberationArmy,andwritteninformedconsentwasobtainedfromtheveteransenrolledinthecurrentstudyortheirguardians.Qualifiedmedicalstafffromthedepartmentofneurologyandgeriatricsthroughtheunifiedtrainingservedasinvestigators.Atthefirststage，，，，，，，，， AbstractAlldataweredoubleenteredintothesoftwareEpiDataversion3.1(TheEpiDataAssociation，，，，，，，，，， AbstractweretheindependentprotectivefactorsofPDinChineseeldelyveterans.PhysicalexercisewasbetterthanreadingontheprotectiveeffectofPDinChineseeldelyveterans.Smoking,drinking，，， 目录目录巾文摘要英文摘要第一章中国老年退伍军人患病率的现况调查弓唷施棘讨论结论…：第二章中国老年退伍军人的相关因素的调查研究弓旅綠舰结论第三章文献综述一的研究进展第一节运动症状的研究进展第二节非运动症状的研究进展 1?隱才个人简历、在学期间发表的学术论文和研究成果 第一章中国老年退伍军人帕金森病患病率的现况调查第一章中国老年退伍军人帕金森病患病率的现况调查引言二十世纪八十年代中国大陆所进行的多中心大样本帕金森病（临床流行病学调查结果提示，中国上岁人群患病率为万，不仅低于欧美等发达国家（万）且低于亚洲邻国日本和韩国（万）甚至低于其他华裔人群如香港、台湾和新加坡的调查数据（万）二十世纪九十年代以后，某些大陆的区域性研究如北京的调查结果显示，岁人群的患病率为万，并不低于上述国家和地区，然而这些研究结果缺乏全国性调查资料的进一步验证。国外研究结果提示，的患病率不仅存在种族和性别差异，以白种人和男性患病率为高，而黑人和亚裔人群患病率偏低，同时的患病率也具有一定的地域分布差异，如美国的中西部和东北部地区患病率明显高于其他地区。尽管中国调查发现大陆不同地区老年人群的患病率为万’’，存在较大的变异范围，但因缺乏统一标准、统一操作、统一时间覆盖全国范围内的流行病学调查资料，使不同地区之间的研究结果缺乏可比性，因而难以充分论证患病率的地域差异。既往许多国内外研究结果均提示，患病率随年龄增长而显著增高，岁高龄人群是否仍呈递增趋势一直存有争论“有部分研究则显示高龄人群的患病率反而下降由于既往研究所涉及高龄人群的调査较少或样本量较小、构成比偏低因而难以准确描述高龄人群患病率的随龄变化趋势。中国老年退伍军人医疗保健系统遍布全国且组织管理严密，故在此基础上本文利用涉及东部、中部、西部座城市的退伍军人资料进行研究，其特点不仅以男性为主且为显著的高龄化群体。本调查以统一标准、统一培训、统一时间组织幵展了覆盖中国大陆座城市的全国范围的患病率现况调查，以期探讨中国的患病率水平及其地域分布差异，分析高龄和男性人群的患病率特征等。 第一章中国老年退伍军人帕金森病患病率的现况调査方法研究设计本调查为“中国老年退伍军人慢性非传染性疾病临床研究平台建设”项目子课题，研究设计详见“平台建设文章”，本文仅介绍患病率的相关调查方法。釆用分层整群抽样、多中心横断面、两阶段调查方法。研究对象为连续居住于退伍军人社区个月以上、年龄在岁及以上的退伍军人。研究方案由解放军总医院伦理委员会审查批准后启动调查，所有纳入研究的退伍军人均由本人或其监护人签署知情同意书。调查员由经统一培训合格的神经科及老年科医护人员承担。第一阶段采用帕金森病蹄查量表〔〕对早期症状进行蹄查，并收集社会人口学资料包括年龄、性别、受教育程度、吸烟、饮酒史、个人爱好等，既往高血压、糖尿病、冠心病、脑血管病等慢性疾病史以及用药史、家族史等。如蹄查量表评分分则进入第二阶段，由经培训合格的高年资神经内科主治医师进行临床诊断评估，收集相关病史，进行系统的内科和神经系统查体，对疑诊帕金森综合症（病例进行须脑或等神经影像学检查、以及血常规、血糖、肝肾功能、甲状腺功能等血液学指标检测。由参研单位负责人组成的临床诊断专家小组综合病史、查体及辅助检查结果，最终确定患者临床诊断为或其他的，其中釆用英国帕金森病协会脑库临床诊断标准。数据库的建立和统计学分析应用软件进行原始数据的双录入和一致性检验。釆用统计学软件进行描述性统计分析，计算的患病率、年龄特异性患病率和不同地区的患病率，并进行七检验、精确概率检验以及趋势检验等。结果年月至年月完成调查，调查涉及北京、上海、广州、天津、青岛、大连、福州、石家庄、烟台、保定、武汉、西安、成都、哈尔滨、兰州、太原、呼和浩特、贵阳共座城市，个抽样干休所中纳入研究的岁以上 第一章中国老年退伍军人帕金森病患病率的现况调查退伍军人共人，实查人，调查应答率为。各个地区、城市调查人群及应答率详细情况，详见、。岁及以上高龄老人人（占，男性人（占汉族人（。调查人群的年龄为岁（，，受教育水平相对较高，总受教育年为年（，。婚姻状况良好，已婚同配偶居住在一起的比例高达。东部、中部、西部样本量分别为人、人、人，其构成比分别为、、。分层整群抽样各个城市的调查应答率情况—经济地带抽样城市干休所总数应查人数实查人数应答率（％北京天津上海大连东部地带烟台青岛福州广州石家庄保定哈尔滨中部地带呼和浩特太原武汉西安西部地带兰州成都贵州三个经济地带调查应答率情况地区干休所个数应查人数实查人数应答率（％东部地区中部地区西部地区 第一章中国老年退伍军人帕金森病患病率的现况调查调查第一阶段经蹄查量表筛查阳性对象例（，经第二阶段诊断评估最终临床诊断例。其中很可能例，可能例（。岁及以上中国老年退伍军人患病率为。此外，临床诊断特发性震颤、继发性帕金森综合征及帕金森叠加综合征分别为例（、例（、例（。详见。调查流程示意图岁、岁、岁、岁各年龄段患病率分别为、、、，患病率随年龄增长呈显著递增的变化趋势，趋势检验具有显著的统计学意义（；男性患病率虽表面上高于女性，分别为、但检验并无显著的统计学差异。详见。东部、中部、西部患病率分别为、、以西部患病率最高， 第一章中国老年退伍军人帕金森病患病率的现况调查不同地区之间差异显著（。虽然不同经济地带之间年龄、性别、文化程度等主要人口学特征存在显著的统计学差异（，均，但与东部和中部相比，西部地区男性及高龄人群的构成比并无增高反而降低（，均。详见。 0>C寸§寸—：—：：：一—候坦晰画—寸斜城客寸‘―褂§，§§翁晚乏°§令 Y————？？？？、兰§？—笑；二齋慑￠—《！坦齒“￡巧系—三§至若州腾目赠二§°￡！自§— 锎菌褂慑慑盼？—制跳“？给 第一章中国老年退伍军人帕金森病患病率的现况调査讨论中国老年退伍军人患病率并不低于其他国家和地区以往中国省和六城市的全国性调査均显示患病率显著低于其他国家和地区虽然二十世纪九十年代以来某些研究提示中国的疾病负担水平与其他国家和地区相近夂’’”、，但均为局部区域研究而缺乏全国范围的调查资料验证。本研究范围覆盖中国东部、中部和西部三个经济地带，华北、华东、东北、中南、西南和西北六个行政区域，跨域全国个省份的座城市，是继省患病率研究之后首次开展的、针对老年人群的、多中心大样本、涉及全国范围的患病率的临床流行病学研究，调查显示岁中国退伍军人患病率为岁、岁、岁各年龄段患病率分别为、、。结果提示，中国老年退伍军人总患病率及岁以上年龄特异性患病率不仅显著高于中国大陆及港澳和新加坡等华裔人群的调查结果且高于亚洲邻国日本和韩国同时并不低于其他的发达国家和发展中国家，与美国退伍军人的患病率相近，。美国退伍军人的研究源于退伍军人医疗系统登记的疾病诊断数据，而本调查为两阶段面对面访视并结合临床及辅助检查数据进行临床诊断，因此研究结果较美国退伍军人更为可靠。尽管本调查人群身份特殊且高龄老人比例偏高，但统一规范的全国性调査结合较高的年龄特异性患病率，进一步证实了北京、上海、西安以及新疆等局部区域的研究结论’°’，即中国老年人群并非的低危人群、其疾病负担水平与发达国家相近。以上述研究数据为基础，专家预测年中国患者总数高达万，年将增长至万，约为全球疾病负担的，作为严重的运动致残性疾病，由导致的中国老人疾病负担的严峻形势应当引起足够的重视。患病率存在地域差异国外研究提示患病率具有一定的地域分布差异，如美国中西部和东北部地区的患病率和发病率是西部和南部地区的倍加拿大西部省患病率最高，而东部省患病率最低‘〕。既往中 第一章中国老年退伍军人帕金森病患病率的现况调查国大陆不同地区的患病率调查结果存在较大的变异范围，提示可能存在一定的地域分布差异；其中省的调查结果提示中南地区的患病率最高而华北最低，三城市的调查则提示西安（西北）最低而北京（华北）最高，两者结果存在矛盾；其他地区的研究则因调查方法和诊断标准不统一以及调查年代和人口结构等存在显著差异’’“二，而难以据其研究结果对中国患病率是否存在地域分布差异做出判断。本调查利用“中国老年退伍军人慢性非传染病临床研究平台”统一研究方法和诊断标准并进行统一培训，在统一时间内组织开展了覆盖大陆座城市、全国范围的患病率现况调查，克服了以往研究之不足且避免了研究方法和诊断标准不一致对不同地域研究结果的影响，证实了中国老年人群患病率存在显著的地域分布差异，以西部患病率最高、中部居中而东部最低（分别为、、。既往研究证实患病率随年龄显著递增且男性患病率往往高于女性’’显示西部地区男性及高龄人群的构成比并不高于东部和中部，因此，人口结构因素并非导致本调查不同地域患病率差异的原因，而地域分布差异是否为的独立危险因素还将在后面第二章风险相关因素的探讨中进行综合分析、阐述。髙龄老人患病率仍呈递增趋势研究显示，患病率随年龄增长显著递增但一些研究发现岁以后高龄人群患病率反而呈现下降的趋势，如欧洲七国日本北海道以及中国省⑴和上海的调查等（，。提示，既往研究中高龄人群的样本量和构成比往往偏低，大部分研究中高龄人群的构成比不足本调查高龄人群为人、构成比达，以充足的样本量证实的患病率在高龄阶段仍呈显著的递增趋势，而中国林县、嗜什、台湾和欧美等国家的研究结果也支持本调查的结论。本调查岁高龄退伍军人患病率为岁人群患病率是岁人群的倍多，以往国内外研究报告高龄老人患病率为’’’’’，与本调查结果相一致。既往多数研究认为患病率存在性别差异，男性患病率显著高于女性本调查尽管男性患病率表面上高于女性，但二者差异并无显著的统计学意义。既往亦有研究结论提示两性之间患病率并无明显差异而支持本调查的结果 第一章中国老年退伍军人帕金森病患病率的现况调查’局限性本调查人群为经历过二战及朝鲜战争的中国老龄及高龄退伍军人，其人口学特征和疾病相关的危险因素暴露与普通城乡社区居民存在一定差异；岁以下的人群样本量偏小（但这就符合中国老年退伍军人的年龄分布的真实现状，与东部地区和男性数据相比，中部地区和女性的样本量偏小，因此研究结果的解释及推广应用需注意其局限性。本研究的亮点本研究是中国第一次大规模的针对中国老年退伍军人进行的流行病学调查。详实的临床资料，专业的医疗团队、二阶段的调査方法保证我们能够很好的控制共病对诊断的影响，大大提高诊断的准确性。在中国很少有如此大规模的、详尽的关于老年人神经系统健康状况的医疗信息。本次调查明确了中国老年退伍军人的患病率，首次报告了中国老年退伍军人患病率具有地域差异和西高东低的特点。本研究结果将会为中国老年退伍军人的防治提供重要的参考信息。虽然该调查人群的特殊性（性别组成、社会经济地位、享有的医疗保健水平等不同于一般普通人群）会造成样本的代表性有一定的局限，但是该调查研究所获得的的信息是普通人群调查研究的重要补充。对于该人群的详细调查分析，有利于我们更加全面的掌握中国的流行病学特征，更好的应对带来的社会卫生经济负担。结论、中国老年退伍军人（岁）患病率为并不低于其它国家和地区。、中国老年退伍军人患病率具有明显的地区差异，西高东低。、中国老年退伍军人患病率随年龄而逐渐增高，即使在高龄人群（岁）依然如此。 第一章中国老年退伍军人帕金森病患病率的现况调查参考文献中国人民解放军神经病流调组中国震颤麻瘦患病及发病调查中华流行病学杂志，，，，，史荫绵，王桂清，薛广波等上海虹口区震颤麻癖的现况调查中华流行病学杂志，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，， 第一章中国老年退伍军人帕金森病患病率的现况调查，，，，，，，，，，，刘燕，张晓鸾，何琪等年新疆嗜什地区岁及以上人群帕金森病患病率调查中华神经科杂志，，，，—，，，，周扮，洪震，黄茂盛等上海城乡帕金森病患病率研究脑与神经疾病杂志，，乔晋，屈秋民，韩建峰等西安地区老年人帕金森病患病率调查中国神经免疫学和神经病学杂志张建龙，王玉玲，姚亚妮等新疆伊翠地区不同民族帕金森病患病率及相关因素分析新疆医科大学学报，，，，，，，，，，，，， 第一章中国老年退伍军人帕金森病患病率的现况调查，， omr?wmT■翁赚蹈■入重糊爱涯画 -i^^^55"^^^11lllssissIISIII1|S|：§芝￡二§银卜“—☆寸寸——卜二弓§弓——————————一—（耕运褂塒目§§ /—‘■‘—￡°；；§§寸寸芝寸糊裝：候楼—盼寸办哩——画一—————聊￡網售§ 2§————一嫌媒！°口寸卜寸丄对寸必寸卜—…————―‘寸■‘―媒名搜济制匪：廿城茨一冬冬卜—册：卜卜寸—一一寸一一一一寸在”寸寸卜一￡卜—寸…卜翁々—寸寸—卜…而来运§§，§§§§售旨 第二章中国老年退伍军人相关因素的横断面调查第二章中国老年退伍军人相关因素的横断面调查引言帕金森病（是中老年人常见的神经系统变性疾病，在中枢神经系统变性疾病中居于第二位，仅次于阿尔茨海默病。流行病学研究显示与多种因素相关，但是许多因素与之间的确切关系依然存有争议，例如受教育程度、电磁场、脑外伤等等。欧美发达国家对相关危险因素的研究较为深入，吸烟义咖啡、杀虫剂、重金属“、服用某些药物（布洛芬，他汀）职业、脑外伤等因素与的关系已经被广泛研究。而中国对相关因素的研究较少，且多数为病例对照研究，缺乏大规模的横断面调查和前瞻性队列研究。中国进行的几个为数不多的流行病学调查也多数集中于患病率和发病率的研究较少涉及病因学的探讨。近几年国内针对危险因素的探讨主要集中于某些基因突变位点、探讨人口社会学因素、疾病因素等与之间相互关系的大型流行病学研究非常稀少。针对中国老年退伍军人这一特殊群体进行的相关因素的研究就更加稀少。杨新玲等’通过对乌鲁木齐和伊梨地区的横断面调查研究发现吃烧烤可能是的一个危险因素，而饮茶、食物多样性可能是的保护因素。于宝成等通过对石家庄地区老年退伍军人的横断面调查研究发现患病率与年龄相关，与受教育程度无明显相关。为明确中国老年退伍军人的相关危险保护因素，我们利用中国老年退伍军人神经系统健康状况调查数据库，探讨、分析的相关危险保护因素，为中国老年退伍军人的防治提供参考信息。方法本研究系“中国老年退伍军人慢性非传染性疾病临床研究平台建设”项目子课题之一，利用我们建立的中国老年退伍军人神经系统健康状况调查数据库，从中提取相关的流行病学调查资料，采用分析、处理数据。定性资料的单因素分析采用卡方检验精确检验，定量资料的单因 第二章中国老年退伍军人相关因素的横断面调查素分析采用非参数检验。多因素分析采用回归分析，计算值及其的可信区间（。结果调查人群的人口资料社会学特征及其与患病率的相关性分析纳入中国老年退伍军人人，其中患者人，综合征人，非人群对照组人。采用基于人群的病例对照研究，排除不适合作为对照组的例综合征的患者。对调查人群的人口社会学资料进行统计学处理、分析，探寻与相关的各种因素。对照组和组除在年龄（和经济地带（调查人口的地区分布，方面存在明显统计学差异外，在性别、种族（、受教育水平（、婚姻状况（方面无明显统计学差异。对照组和组的人口社会学资料特征详见。将调查人群的人口社会学资料中的年龄、性别、种族、受教育水平、婚姻状况、经济地带因素与患病率进行单因素分析，结果发现年龄、经济地带与患病可能相关，而性别、种族、受教育水平，婚姻状况未显示与患病率相关（详见。 totolOO1-H0?卜突“承导每会却写？§盗求§§§口等？？？紫。°°°§叫求？浮°§运—；§城运頌宏§寸运頌盼运担廣耶裝么长运耶志伽每蒸揭」截〒〒§编要戰截頸 COCOooooCOCDCvl械蓉顆？—苗軍：堪￡§坦§愈§器泛⑦揪水堪揭：腰堪激肚埃添插攝被银啤胡掩 第二章中国老年退伍军人相关因素的横断面调査吸烟、饮酒、电磁暴露与患病风险的相关性分析调查人群中吸烟的比例（包括吸烟和已戒烟）为对照组与组吸烟的比例为二者无明显统计学差异（。检验的结果显示在本调查人群中吸烟与患病率无相关性，在后续的多因素回归分析中进一步证实了在本调查人群中吸烟与患病无关。详见。调查人群中经常饮酒人群（包括经常喝，现在仍喝和从前常喝，现在不喝）比例为对照组和组的饮酒比例为精确检验显示二者具有明显统计学差异（，说明饮酒可能与患病相关，但在后续的多因素回归分析中未显示饮酒是的独立危险因素。详见。电磁暴露是本调查人群的一个特殊情况，由于部分人员长期从事某些特殊的职业如电子侦察，电报员等，存在电磁暴露的特殊经历。电磁暴露在该样本调查人群中的比例较低，仅为。对照组与组电磁暴露的比例为二者并无显著统计学差异（，。电磁暴露时间与风险亦无相关性（非参数检验，，双侧）。为进一步排除其它因素的影响，将电磁暴露纳入多因素回归分析中，结果再度证实电磁暴露与患病率之间无相关性。吸烟、饮酒、电磁暴露与风险相关性的单因素分析值吸烟（现在仍吸）已戒吸烟史不吸烟不详经常喝（现在还喝）从前常喝，现在不喝饮酒史偶尔喝不喝不详无电磁暴有露史 第二章中国老年退伍军人相关因素的横断面调查个人爱好及闲暇娱乐活动与患病风险的相关性分析本调查研究将个人爱好及闲暇娱乐活动归结分为个类别，分别为书法，绘画，摄影，收藏，园艺，养鸟、鱼等小动物，手工，阅读书报，写日记，写文章、自传或回忆录，看电视、听广播，打牌或麻将等游戏，参加社会活动。在单因素分析中仅有养鸟、鱼等小动物（、阅读书报（、看电视、听广播（和参加社会活动（四项因素显示可能与患病风险相关（详见。将上述因素纳入多因素回归分析，仅有阅读书报被证实为的独立保护因素，其它因素均未显示与风险独立相关。 ..OO寸￡寸。糊力对—卜寸—⑦寸寸⑦毋两卜—才①卜卜①§城螺《—————聪勝蓉七班画敏凝的她平細酸画确令 ；；—寸：锎寸寸寸寸（寸坦济①寸寸寸寸寸斜扣—脚赛回综标皿运智‘把普 第二章中国老年退伍军人相关因素的横断面调查既往病史与患病风险的相关性分析由于该调查人群系老年人群，因此伴发其他慢性疾病的情况比较常见，最常见的为心血管疾病、泌尿系统疾病、眼、耳部疾病、内分泌疾病（和神经精神疾病（。某些疾病可能与患病风险之间存在关联，因此，分析既往病史与风险之间的相关性很有必要。既往病史涉及到全身各个系统的既往史，包括心血管、呼吸、消化、内分泌、神经、血液、泌尿生殖系统等等。在既往病史与相关性的分析中，主要着重分析了冠心病、高血压、低血压、贫血、脑外伤、糖尿病、特发性震颤、抑郁症、失眠、高脂血症、高尿酸血症、偏头痛、肌肉病、骨折、慢性阻塞性肺疾患、肺栓塞、心律失常个因素（详见。在个因素中通过单因素分析共筛选出个可能与患病风险相关的因素，分别为低血压（、特发性震颤（、抑郁症（、贫血（、冠心病（、偏头痛（，详见。将蹄选出的阳性因素纳入多因素回归分析，最后仅有特发性震颤（病史被证实为的独立危险因素。 CSJCOC-CNlCOQtedCS3I>-CslCOCO^^Pcs3a>Oi-^OLO~^ooo00^.a>寸寸卜寸工①二蓉—§导导毋坦帐制源￡运§■———————候候」顧城出出槲逛慑輕坦顧崔却：歧枢垣度偉海制寸 COLOCDCOC^寸寸寸寸—寸———寸—卜寸①盛运写§§毋工济耕掀———！ T—寸①§§§写§§§§—淮候■： 第二章中国老年退伍军人相关因素的横断面调査疾病家族史与患病风险的相关性分析某些疾病与的发病关系密切，尤其是某些家族性疾病如特发性震颤、家族性帕金森病等。因此本调査研究在进行危险相关因素分析时也将疾病家族史纳入其中，以评估某些疾病家族史与之间的关系。本调查研究主要评估了痴呆家族史、精神疾患家族史、帕金森病家族史、特发性震颤家族史与患病风险的关系，详见。通过统计学处理、分析发现帕金森病家族史和特发性震颤家族史（可能与患病风险相关。但在后续的多因素回归分析中并未证实二者系的独立危险因素。疾病家族史与患病风险相关性的单因素分析结果值值痴呆家族史精神疾患家族史帕金森病家族史特发性震颤家族史无；有；不详相关因素的单因素分析结果汇总将可能与患病相关的各种因素进行单因素分析，将筛选出的阳性结果具有明显统计学差异的因素）进行汇总，在纳入的众多分析因素中，总共缔 第二章中国老年退伍军人相关因素的横断面调查选出个阳性因素，详见。其中体育锻炼、阅读书报、特发性震颤病史和家族史与关系最为密切，其值均小于。相关因素的多因素回归分析结果将筛选出的个阳性因素和一些虽然在单因素分析中无关的但我们较为关注的因素如受教育水平、电磁场暴露、脑外伤、吸烟等纳入多因素分析，进行多因素回归分析，以进一步去除其影响并再次证实其与的相关性，最终确定个独立相关因素。其中年龄（，—、经济地带（—和病史（，—是的独立危险因素，体育锻炼（—和阅读书报（，是的独立保护因素。详见。而吸烟、饮酒、贫血、脑外伤、受教育水平、电磁暴露史和电磁暴露时间等因素均未被证实与患病风险相关。 aIT)FS呀—卜植齋候—寸民寸———爱插§七聲類狀毋爱°°°°°°連§§■遞每酬■武锻城親佑黎资戚 第二章中国老年退伍军人相关因素的横断面调查讨论与患病相关的因素众多，不同流行病学调查得出的结果也有所不同。本次调查研究共分析得出个独立危险因素（年龄、病史、经济地带）和个独立保护因素（体育锻炼、阅读书报。年龄°’’’和病史在以往的多次调查研究中均被证实是的独立危险因素，本次调查的结果为这一关系增添了新的证据。本次调査发现经济地带也是的独立危险因素，这一发现不仅为环境因素作为的病因提供了证据，也从另一方面支持以前流行病学调查研究所发现的患病率存在地区差异的结论经济地带是中国依据自己的国情按照地理位置、经济发展水平的差异将全国划分为东、中、西三大经济地带。东部地区主要为沿海地区，经济较发达，中部地区主要为平原区，经济中等，西部主要为高原区，经济欠发达。不同经济地带在社会经济、地理环境等方面存在明显差异，这些因素均可以造成患病率的差异。经济地带与患病率之间的关系以前未见研究报道。中国老年退伍军人在社会经济保障、医疗卫生保健方面具有很好的均质性，故可排除由于社会经济导致患病率出现差异的可能。造成中国老年退伍军人患病率地区差异的最主要因素可能为地理环境（包括地理位置、气候、水源、土壤等）。东、中、西部在地理环境方面具有明显的不同，地理环境作为病因学中重要的组成部分，与的患病和死亡关系密切。美国等曾对美国死亡率的地理分布进行研究，发现美国死亡率具有北高南低的地理分布特点，这一分布特点与种族、性别无关。患病率和死亡率的地域分布特征也为是一种与环境相关的后天获得性疾病提供了证据。地理环境包含因素众多，具体是地理环境的那种因素在发挥主导作用还是多种因素综合作用尚待进一步细化研究。另外，不同地区调查应答率的不同，可能也会对患病率产生一定的影响。本研究东部地区应答率最低（西部最高（，东、中、西部应答率存在明显差异（，因此应答率的不同可能也会对患病率地区差异的形成产生一定的影响。体育锻炼是本次研究所发现的最强的保护因素。对照组每日参加体育锻炼超过小吋的人群比例明显高于组（。这一发现与国外个大型队列研究得出的中、高强度的体育锻炼能够明显降低风险 第二章中国老年退伍军人相关因素的横断面调查的结果相一致“通过回顾分析相关研究认为体育锻炼降低风险的效果与吸烟、饮用咖啡类似，虽然他们的作用机制可能完全不同。有研究认为体育锻炼可能通过促进神经细胞再生改善神经细胞可塑性等方式来发挥作用，但其确切机制仍有待进一步研究。体育锻炼对于运动症状的改善已有许多临床证据，踏车、太极等锻炼方式已被证明能够改善患者的步态和平衡障碍，这从另一方面显示体育锻炼对具有一定的预防、保护作用。另外，体育锻炼的强度与职业具有很大的关系，有研究表明涉及高强度体育锻炼的职业能够降低风险虽然目前有较多证据证实体育锻炼能够降低风险，但是目前仍然没有直接证据显示体育锻炼能够延缓进展。尽管有少量临床试验数据支持这种可能。阅读作为一种智力活动，以往的的研究主要集中在认知领域。阅读能够改善认知，预防、降低痴呆风险最新研究认为阅读水平是执行和认知功能的可靠预测指标，是一种很好的测量认知功能备的方法。阅读与之间的关系一直鲜有研究，阅读书报作为独立保护因素以前未见研究报道。本研究发现阅读书报是的独立保护因素，对照组阅读书报的比例明显高于组（。尽管其机制还需进一步的深入研究，但是阅读书报作为独立保护因素的发现为我们提供了一项潜在的、简单易行的预防的方法。阅读书报的习惯一般与受教育程度有关，虽然本研究发现阅读书报是的独立保护因素，但是未发现受教育水平与风险相关。受教育水平与之间的关系一直未有定论。等“研究认为受教育水平与发病风险无关。等则认为受教育水平高增加患病风险，考虑原因可能系受教育水平高群体较少涉及体力活动有关。我们的研究结果支持的结论，但是二者之间的确切关系仍有待进一步研究。吸烟与之间的关系已经被广泛研究，大部分研究结果认为吸烟与风险呈负相关即吸烟能够降低患病风险■。吸烟与风险的这种负相关在队列研究中显现的远较病例对照研究明显。有研究认为吸烟与风险之间的这种负相关呈剂量依赖型即与吸烟的强度和持续时间相关。等进行了一项吸烟与风险的汇总分析，结果显示吸烟能够降低风险，且这种负相关呈剂量依赖型。只等进行了一项关于吸烟和风险的大型调查研究，结果显示吸烟与风险呈负相关，而且在这种关联中吸烟的持续时间远比吸烟强度重要。等在中国进行的一项病例对照研究，结果显示规律吸烟的患者 第二章中国老年退伍军人相关因素的横断面调查似乎增加患病风险，而吸烟超过年的患者却能够明显降低患病风险。我们的研究结果未能证实吸烟与相关，究其原因可能与调查人群的高龄、吸烟率较低及调查研究系横断面病例对照研究等因素相关，使吸烟与之间的这种负相关显现的不明显，因而得出了所谓的“阴性”结果。饮酒与风险的确切关系目前尚未阐明。一些研究认为饮酒与风险无关，无论饮酒种类（啤酒、白酒、葡萄酒、饮酒量还是饮酒持续时间均与风险无关’。另一些研究认为饮酒尤其是某些酒类如啤酒、日本清酒等可能与风险呈负相关原因可能系这些酒中富含尿酸烟酸，而高尿酸本身就是的保护因素。我们的研究结果支持前一种结论。虽然在单因素分析中显示饮酒可能与风险相关，但是在多因素回归分析中未能证实其与患病风险独立相关。少量研究提示电磁暴露可能与风险之间存有关联，我们的研究结果否定了这一观点，无论是电磁暴露还是电磁暴露总时间均与患病风险无关，这与国外进行的大部分研究结果一致贫血与患病之间的相关性鲜有研究。过一项病例对照研究认为贫血可能是患病的危险因素，尤其是前半生出现贫血与后来发展成可能存在关联，但这仅仅为一项病例对照研究，且病例数较少，对病因的探讨缺乏说服力，故此结果仍然有待于大规模的流行病学调查研究证实。我们的调査结果显示贫血与风险无关。在单因素分析中显示贫血可能与患病风险相关，但是在后续多因素分析中，未能证实这种相关性，即贫血并非的独立危险因素。低血压是帕金森病患者最常出现的心血管系统症状之一，其表现形式主要为体位性低血压。患者的体位性低血压主要由交感神经受损后的压力反射障碍引起，其次为迷走神经功能障碍所致。体位性低血压在中的患病率具有很大的异质性，不同的研究报告的结果差距很大。等通过对门诊患者的问卷调查研究发现体位性低血压在中的患病率约为。等通过对项有关患者体位性低血压患病率的研究进行萘萃分析，结果发现患者体位性低血压患病率平均约为。体位性低血压与高龄、应用多种药物治疗和金刚焼胺利尿剂的摄入明显相关。低血压与风险之间关系的研究非常稀少，目前研究认为低血压是的一种常见的非运动症状，而并非的独立危险因素，二者之间并不存在必然的因果联系。我们的研究结果证实 第二章中国老年退伍军人相关因素的横断面调查低血压与患病风险无关。抑郁能够增加许多躯体疾病的患病风险，例如癌症和卒中。一些研究显示抑郁先于发生，暗示抑郁可能是的一个危险因素然而，这样的一些证据多数来源于病例对照研究，而且受规模较小和抑郁诊断回忆偏倚的影响，因此，其结论仍然有待进一步证实。抑郁是否是的独立危险因素还是仅仅是神经变性疾病的早期表现形式之一依然尚未明确。一项赛萃研究结果显示抑郁与风险呈明显正相关，其关联强度仅次于家族史，特发性震颤病史、便秘和不吸烟”。等…通过一项大规模人群调查队列研究发现抑郁症患者发展为帕金森病的可能性较无抑郁症的患者明显增加，年龄和难治性抑郁两项因素是抑郁症患者发生的独立危险因素。我们的研究结果显示在我们的调查人群中抑郁与患病风险无关。虽然单因素分析结果显示抑郁可能与风险相关，但在后续的多因素回归分析中未能证实其为的独立危险因素。抑郁与风险的相关性也许受多种因素影响，在大规模的队列研究中这种相关性也许会显现的更为明显。脑外伤与之间的关系仍然存有较大争议，尽管有许多研究，但是结果却并不一致。超过个病例对照研究显示脑外伤和之间存有关联其中超过一半的研究认为发病之前的脑外伤与风险增加相关而另外一些研究并没有发现脑外伤和之间存在关联等进行了一项大型的基于人群的巢式病例对照研究，但他们的结果并没有为脑外伤和之间的因果关系提供令人信服的证据。研究结果显示中、重度脑外伤与风险增加相关，尤其是在确诊前年所发生的中、重度脑外伤。台湾的一项较大规模的观察研究认为脑外伤能够增加患病风险㈣。我们的研究结果显示脑外伤并不增加患病风险即脑外伤并非的独立危险因素，这一结果与以前的许多研究结果相一致。但是由于多数病例对照研究脑外伤史的获得都是采用自我报告的方式，因此不可避免的会导致回忆偏倚，影响研究结果的准确性和可靠性。在大规模队列研究数据及相关循证医学证据出现之前，脑外伤和风险之间的关系仍将继续存在争议。偏头痛与风险之间的关系一直鲜有研究，一般认为偏头痛与患病风险无关。偏头痛可与并发，但其在同一患者的并发纯属偶然。国内未见探讨偏头痛和风险的相关文献，我们的研究是国内第一次针对偏头痛和风险的流行病学探讨，结果证实偏头痛与患病风险无关。 第二章中国老年退伍军人相关因素的横断面调查冠心病和二者属于不同的疾病谱，冠心病属于代谢病范畴，而属于神经变性疾病范畴，一般认为二者毫无关联。我们的研究结果也支持上述观点。冠心病虽然在单因素分析中可能与患病风险相关，但是后续的多因素回归分析证实其并非的独立危险因素。据我们所知，本研究是中国第一次大规模的针对中国老年退伍军人进行的相关危险保护因素的探讨。详实的临床资料，专业的医疗团队、保证了研究资料的可靠性和准确性。在中国很少有如此大规模的详尽的关于老年人神经系统健康状况的医疗信息。本次调查发现了与中国老年退伍军人患病相关的个独立危险因素和个独立保护因素，其中经济地带作为独立的危险因素和阅读书报作为独立的保护因素系国内首次报道。本研究结果对中国老年退伍军人的防治具有一定的参考价值。虽然本研究的对象具有一定的特殊性，其代表性具有一定的局限，但是针对该特殊人群的研究具有重要的启示意义和现实意义，其研究结果保证了在普通人群中进行进一步相应研究的必要性，是中国流行病学研究的重要补充。本研究的局限性在于调查人群的特殊性，人群年龄、性别组成、医疗保健水平等不同于普通人群，发现的危险或保护因素未进行前瞻性队列研究进一步证实。在我们随后进行的研究中，这些不足均会得到不同程度的纠正。结论、年龄、经济地带、病史是中国老年退伍军人的独立危险因素，年龄是中国老年退伍军人最重要的独立危险因素。、体育锻炼、阅读书报是中国老年退伍军人的独立保护因素，体育锻炼对中国老年退伍军人的保护作用要强于阅读书报。、吸烟、饮酒、贫血、脑外伤、受教育水平、电磁暴露等因素均未被证实与中国老年退伍军人风险独立相关。 第二章中国老年退伍军人相关因素的横断面调查参考文献，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，， 第二章中国老年退伍军人相关因素的横断面调查，’，，’，王鲁宁，琿纪萍，解恒革等驻京部队离退休干部神经系统疾病现况调查中华内科杂志，，，，中国人民解放军神经病流调组中国震颤麻瘦患病及发病调查中华流行病学杂志，，，，，，，，王鲁宁，张太芳，王玉玲等乌鲁木齐市年龄岁人群帕金森病患病率及相关因素分析新疆医科大学学报，，张建龙，王玉玲，姚亚妮等新疆伊舉地区不同民族帕金森病患病率及相关因素分析新疆医科大学学报，于宝成，何建政，程鹏等军队干休所老年人帕金森病患病率调査中国医疗前沿，’，，，，，，，，，，，，， 第二章中国老年退伍军人相关因素的横断面调查，’，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，， 第二章中国老年退伍军人相关因素的横断面调查，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，， 第二章中国老年退伍军人相关因素的横断面调查，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，丘，，，，，，，，，，，，，，，，，，，， 第二章中国老年退伍军人相关因素的横断面调查，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，， 第三章帕金森病的研究进展第三章帕金森病的研究进展部永明综述王鲁宁审校帕金森病是一种常见的中老年人神经系统变性疾病，在我国岁以上人群中的患病率为，在神经系统变性疾病中居于第二位，仅次于阿尔茨海默病（’。以中脑黑质多巴胺能神经元变性、缺失和路易小体（形成为主要病理特征，临床主要表现为静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势步态异常，并可伴有一系列复杂的非运动症状，。传统观点认为是一种运动障碍性疾病，运动症状为其核心特点，但近年来随着对该病认识的提高以及临床研究的深入，逐渐引起人们的重视，尤其是在治疗药物能够很好的控制运动症状之后，导致患者失能的作用显现的更为明显。国外多项研究表明在患者中普遍存在，对患者生活质量的影响可能较运动症状更明显。的运动症状和具有很高的致残性，能够明显降低患者的生活质量，缩短其预期寿命。因此，加强对运动症状和的临床认识，寻求合理的干预策略和措施对的治疗和改善患者生活质量具有重要意义。本文将对运动症状和的研究进展分别进行综述。第一节运动症状的研究进展的四大核心症状为静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势步态异常。运动症状作为的核心症状往往是患者就诊的主要原因，也是造成患者致残和生活质量下降的主要原因。下面将对运动症状的病理生理机制、临床表现、诊疗现状及治疗策略的最新进展进行论述。、运动症状的病理生理机制的病因和发病机制十分复杂，至今尚未彻底明确，目前认为与年龄、环境、遗传、氧化应激、线粒体功能缺陷及泛素蛋白酶体功能异常等因素有关。 第三章帕金森病的研究进展的主要病理特征是黑质多巴胺能神经元变性丢失和小体形成，年提出的分级学说【对神经元变性始于黑质提出了挑战，认为的病理改变是先发于延髓，而不是先发于黑质，只是在中脑黑质多巴胺能神经元丢失严重时（期）才出现的典型临床症状。的运动症状是由纹状体多巴胺神经递质减少引起。多巴胺和乙醜胆碱是纹状体内两种最重要的神经递质，其功能互相措抗，维持二者之间的平衡对于基底节环路功能活动起着重要的调节作用。多巴胺含量在基底节中减少的程度与黑质致密区多巴胺能神经元丧失的严重程度密切相关。帕金森病时黑质多巴胺能神经元变性、缺失，导致纹状体多巴胺能含量显著降低，从而使乙醜胆碱系统功能相对允进。当纹状体多巴胺递质含量减少黑质多巴胺能神经元减少时，就会出现静止性震颤、肌强直、运动迟缓等相应的临床症状。多巴胺替代治疗有效也是该病理生理机制的一个很好例证。、运动症状的临床表现经过近年的研究，对其运动症状的了解已经相当透彻。典型的四大核心症状：静止性震颜、肌强直、运动迟缓及姿势步态异常，但并非所有的患者均有上述四种症状。岁以上起病的患者震颤可以缺如。早期运动迟缓和姿势步态异常可以表现的很轻或缺如。典型的震颤是单侧起病，频率为的搓丸样运动，可进展至双侧。肌强直可表现为铅管样强直（不伴有震颤）或齿轮样强直（伴有震颤。、的诊断目前，国际常用的诊断标准是英国协会脑库的临床诊断标准⑶。经过临床病理对照研究验证，该项临床诊断标准对于病理诊断具有较高的阳性预测率和阴性预测率。尽管如此，基于英国脑库和加拿大的临床病理研究发现，的临床诊断错误率仍高达。由于临床表现的异质性，的鉴别诊断就显得格外重要。近年来，随着分子影像学（、等）的发展，一系列分子生物学标记物（多巴转运蛋白、多巴转运受体等）的应用，降低了鉴别诊断的难度，提高了诊断的正确率。、运动症状的治疗 第三章帕金森病的研究进展运动症状的治疗方法主要包括药物治疗、手术治疗和康复支持治疗。药物治疗为主，手术治疗作为补充手段目前仅限于药物疗效欠佳的中晚期患者，康复支持治疗是在药物治疗和或手术治疗的基础上改善和维持患者的日常生活功能。另外，目前尚有一些新疗法如基因治疗、干细胞移植治疗、神经保护治疗等，均处于探索、研究阶段，尚不成熟。目前临床上用于治疗的药物按照药理作用可分为以下类：（多巴制剂：指左旋多巴和复方左旋多巴，如美多色、息宁等；（抗胆碱能制剂：安坦、丙环定、苯甲托品等；（金刚焼胺；（多巴胺受体激动剂：溴隐亭、培高利特、批贝地尔、普拉克索、罗匹尼罗、罗替戈汀、阿扑吗啡等；（单胺氧化酶型（抑制剂：司来吉兰、雷沙吉兰；（儿茶酹胺氧位甲基转移酶（抑制剂：托卡朋、恩托卡朋。除了上述大类药物之外，还有一些正在进行临床试验的药物，代表药物为腺苷受体抬抗剂。此外，在临床上往往会合并使用一些可能具有神经保护作用的抗氧化药物如辅酵、等。下面将逐类展开介绍。、多巴制剂：多巴制剂是目前公认的最有效的治疗药物，是治疗的金标准。左旋多巴由于其易在周围组织降解，导致更多的不良反应，因而在应用于临床不久即被复方多巴制剂所代替。复方左旋多巴制剂是指左旋多巴和左旋多巴外周脱幾酶抑制剂的复方制剂，临床常用有美多色（左旋多巴节丝肼）和息宁（左旋多巴卡比多巴）两种。左旋多巴治疗存在一个“蜜月期”，一般为年，蜜月期过后容易出现药物疗效减退，症状波动及相关运动并发症。导致出现上述问题的关键就在于左旋多巴自身的药理学特性和的病理生理特点。由于左旋多巴的半衰期很短，造成对体内多巴胺受体的脉冲式刺激，不能形成一个平稳、持续的多巴胺能刺激，从而导致神经毒性和一系列不良反应的发生。持续的多巴胺能刺激（，被认为是解决这一问题的良好策略。目前实现主要有以下途径：①改变多巴制剂的剂型、给药途径或方式，如左旋多巴的直肠给药。②选用长效多巴胺受体激动剂。③多巴制剂合用抑制剂。④短效阿扑吗啡持续静脉或皮下注射⑷。基于临床应用的便利和患者的接受程度，目前临床上实现的常用途径主要是多巴制剂合用抑制剂和选用长效多巴胺受体激动剂（包括一些缓释剂型和经皮贴剂。至于左旋多巴的直肠给药、阿扑吗啡的持续静脉或皮下注射目前仅仅用于部分晚期患者，尚处于探索研究阶段。 第三章帕金森病的研究进展、抗胆碱能制剂：常用的中枢性抗胆碱能制剂主要有苯海索（安坦、苯托品。由于抗胆碱能药物自身的副作用，限制了其在临床上的应用。目前仅在无智能障碍、以震颤为主的年轻患者中考虑应用，对老年人、伴有认知障碍、青光眼、前列腺增生肥大的患者要禁用或慎用。随着新型药物的不断研发上市，抗胆碱能制剂在治疗领域的应用可能会越来越少。、金刚焼胺：金刚焼胺是个比较神奇的药物，刚幵始被开发用于抗病毒治疗，后来发现它能够促进纹状体多巴胺能神经元释放多巴胺，并抑制对多巴胺的再摄取，从而增加突触间隙的多巴胺含量，达到改善症状的治疗作用。金刚焼胺属于非竞争性甲基天冬氨酸（受体拮抗剂，应用数月后，疗效会逐渐减弱，停药数周后，可逐渐恢复其疗效。金刚炼胺的主要副作用有幻觉、精神错乱、焦虑、失眠、充血性心衰、下肢网状青斑、踝部水肿等。由于其不良反应和疗效不持久，因而在临床上应用相对较少，常常作为辅助治疗与左旋多巴复方制剂联用。近年来研究发现，金刚烧胺对左旋多巴诱导的运动障碍和的迟发型运动障碍具有一定的治疗效果，有研究发现金刚烧胺能够控制的患者的运动障碍”，但仍需进一步的随机、安慰剂对照临床试验的确认。、多巴胺受体激动剂：多巴胺受体激动剂包括麦角类和非麦角类，前者主要有溴隐亭、培高利特、卡麦角林和麦角乙脲等，后者主要有普拉克索、罗匹尼罗、啦贝地尔、罗替戈汀和阿扑吗啡等。由于麦角类多巴胺受体激动剂导致心脏瓣膜病和肺、胸膜纤维化的副作用，目前已不主张作为一线药物使用。非麦角类多巴胺受体激动剂由于没有麦角类多巴胺受体激动剂的上述副作用，且临床疗效可靠，因而在临床得到了极大的推崇，为的治疗提供了另一个重要的选择。与左旋多巴相比，非麦角类多巴胺受体激动剂对症状的改善要略逊一些，但是其运动并发症的发生率明显低于左旋多巴非麦角类多巴胺受体激动剂目前已成为治疗的一线药物，尤其适用于的早期治疗。近年来，随着非麦角类多巴胺受体激动剂的广泛使用，其非运动方面的副作用越来越引起人们的重视，例如幻觉、睡眠发作、冲动控制障碍等这不由的引起人们的反思，在临床广泛应用的同时，如何减少多巴胺受体激动剂的副作用？是否应该重新审视多巴胺受体激动剂的利弊？缓释剂型和经皮贴剂等非麦角类多巴胺受体激动剂新剂型的推出、上市，减轻了非麦角类多巴胺受体激动剂的不良反应，提高了药物的耐受性和治疗效果’为临床提供了又一良好的用药选择。 第三章帕金森病的研究进展、抑制剂：氧化应激被认为是发病机制中的重要因素，抑制剂作为的治疗药物也是顺其自然的事情。目前临床上常用的抑制剂主要有雷沙吉兰和司来吉兰。二者均可单独应用于早期治疗或者作为辅助治疗与左旋多巴联合用于治疗晚期的”关”期发作。研究发现，与安慰剂相比，司来吉兰能够明显延缓患者开始左旋多巴的治疗时间但是，在随后的进一步观察研究中司来吉兰的临床获益却消失了。该研究的主要缺陷就是没有洗脱期，因此难以判断是神经保护效应还是症状改善效应。虽然丁￡和“的试验结果都支持抑制剂雷沙吉兰在一定程度上能够改善或者延缓疾病进展，但是治愈依然遥不可及。由于目前缺乏司来吉兰和雷沙吉兰头对头的临床试验，很难比较二者的临床疗效的优劣。但是，在临床上雷沙吉兰受欢迎的程度明显高于司来吉兰。在国外市场上，司来吉兰在某种程度上已经被抛弃，这可能得益于研究发现雷沙吉兰在体外具有神经保护作用，可能延缓病程进展【’。临床试验的结果也似乎印证了这一观点，尽管仍需进一步的临床研究确认。由于雷沙吉兰目前在国内未上市，目前国内应用的抑制剂的主要是司来吉兰（商品名：金思平、思吉宁、咪多批）。抑制剂常见的不良反应主要有头疼、头晕、失眠、肝转氣酶升高、体位性低血压、抑郁、消化不良、运动障碍等，其发生率都不高，且大部分不良反应患者均能耐受。、抑制剂：是体内广泛存在的细胞内酶，其主要功能是清除具有生物活性、细胞毒性的儿茶紛类产物。使左旋多巴降解，成为氧甲基多巴（。是有毒的无活性物质，它可能与长期左旋多巴治疗产生的运动波动和异动症的发生有关。抑制剂通过抑制脑内、外的活性，进一步减少左旋多巴的降解，延长左旋多巴的血装半衰期和促进左旋多巴转运入脑，从而提高左旋多巴生物利用度，显著改善其疗效。目前临床上应用的抑制剂主要有恩丹卡朋和托卡朋。许多临床试验均已证实抑制剂能够提高左旋多巴的效能。研究证实了左旋多巴、卡比多巴和恩丹卡朋的复方制剂（的临床疗效要优于左旋多巴和卡比多巴的复方制剂（。研究也证实了治疗运动障碍的有效性，但是该研究却得到了另一个意外结果：接受治疗组患者的前列腺癌的发病率明显升高，但是恩丹卡朋与前列腺癌的发病到底有无关联目前仍未确定’。国内进行的小样本临床研究和国外进行的研究均都证实托卡朋是一种相对安全、 第三章帕金森病的研究进展有效的辅助用药。但是，托卡朋在临床应用中曾有引起患者严重肝细胞损伤致死的临床报道，在澳大利亚、加拿大已经退出市场，因此，临床应用需谨慎，肝功能异常患者禁用。抑制剂常见的副作用就是腹湾、尿色异常、运动障碍、恶心、头晕、口干、体位性低血压、便秘、多汗等。少见的不良反应有横纹肌溶解、神经阻滞剂恶性综合征等。其不良反应大多与增强多巴胺能活性有关，且多发生在治疗开始。、腺昔受体拮抗剂：腺苦受体主要有个亚型：、、和。是治疗的靴受体，它和多巴胺受体共同表达纹状体苍白球的中间棘状神经元。流行病学调查显示，长期喝咖啡的人群发病率较低，这可能与咖啡因非选择性受体措抗剂拮抗受体的神经保护作用有关。目前已研制出多种选择性腺苷受体捨抗剂如’、、、、、及等。研究显示，选择性受体拮抗剂及能够改善卜甲基一一苯基一，，—四氛批定（诱导的黑质多巴胺能神经元的损伤，对受体基因敲除动物的多巴胺能神经元毒性显著低于野生型动物受体拮抗剂和能够保护纹状体及对抗鱼藤酮对多巴胺能神经元的毒性作用商品名是目前作用最强、临床研究最深入的选择性腺苦受体拮抗剂。等回顾了的相关研究，认为可能是一个有前途的治疗帕金森病的非多巴胺能药物。虽然它没有被证明比其他当前可用的多巴胺能药物更有效，也没有被证明作为单药治疗具有明显益处，但是，它似乎是安全性和耐受性良好的药物，可能有助于改善剂末症状的波动。等通过对的临床研究进行赛萃分析，发现目前的研究结果显示是一种安全有效的辅助治疗药物，但仍需要大规模、高质量、长时间、安慰剂对照的临床研究进一步来确认。目前虽然已经在日本获准用于的辅助治疗，但是依然尚未获得美国批准，仍需进一步的临床试验研究。虽然进入期临床试验研究，但是最终却功亏一算。在总结项独立的期临床试验数据后发现与安慰剂相比，不能提供有任何疗效的证据。因此，年月默沙东公司不得不宣布临床试验失败，停止该药物的扩展性研究，并不再寻求这款药物的上市许可申请。 第三章帕金森病的研究进展、其它可能具有神经保护作用的药物：尽管有上述诸多药物，依然难以控制病程进展。在临床实践中，仍然有许多理论上可能具有一定治疗效果，但缺乏循证医学证据的治疗药物被广泛应用。如维生素、，辅酶等。等对发表于年间的大量观察性研究进行分析，发现摄入中到大量的富含维生素的食物可减少的患病风险，而维生素和维生素则没有任何保护作用。而研究卩发现补充维生素并不能推迟早期患者幵始使用左旋多巴的时间，提示维生素可能并没有神经保护作用。这种迴异的结果，有待进一步研究。辅酶是线粒体复合体和的电子受体，也是一种有效的抗氧化剂和自由基清除剂。一些小型的临床试验证实大剂量的辅酶具有一定的效果，但是在随后的试验中却无法重复出同样的结果因此，目前尚不能确定辅酶针对有无确切疗效，有待进一步的研究证实。手术治疗：手术治疗是药物治疗效果欠佳的患者的一个良好选择。需要强调的是手术治疗仅能改善症状，而不能根治疾病，术后仍需应用药物治疗，但可减少剂量。手术治疗的历史由来已久，从开始的苍白球内侧丘脑腹外侧毁损术到目前的脑深部电刺激术（经历了漫长的发展和改进历程。以前的毁损术由于其远期疗效不佳，并可能带来不可预测的并发症，如吞咽、语言和平衡障碍等，目前已经基本被淘汰。是目前手术治疗的主要方式。的临床疗效受多种因素影响，其中患者的选择、手术时机和作用紀点的选择尤为重要。虽然国内已有多家医院开展但是仍存在诸多问题，缺乏统一的规范、标准。年《中国帕金森病脑深部电刺激治疗术疗法专家共识》的发表，为规范应用提供了可供参考的标准。目前的作用勒点主要有丘脑底核和苍白球内侧，二者在针对患者运动症状的改善方面没有明显差异，苍白球内侧勒点对统一帕金森病评分量表（评分的改善要略强于丘脑底核勒点。但是在非运动症状方面，二者存在明显差异。丘脑底核勒点刺激能够明显恶化抑郁、视觉运动速度等。因此，有研究者认为，二者都是良好的、可行的作用紀点。二者祀点的选择主要取决于非运动症状，或者说非运动症状在二者祀点的选择上具有重要的决定作用。、干细胞移植治疗和基因疗法：神经干细胞移植治疗虽然在动物实验中取得了一定的效果，但由于一系列技术瓶颈限制，如干细胞的致瘤性、分化的不可控性及脑内病理环境的未知性等，导致干细胞治疗效果具有不可预测性。 第三章帕金森病的研究进展干细胞移植治疗要转化为切实可行的临床疗法必须要克服众多障碍，尤其是我们需要更好的弄清移植后千细胞的作用机制和如何控制干细胞在不同的病理环境下的的增殖、生存、迁移等。因此，干细胞移植治疗目前尚处于基础研究和临床前期探索阶段基因疗法由于目前上没有很好的载体，亦没有很好的转染率，故在治疗方面目前仅处于基础研究阶段。总而言之，干细胞移植治疗和基因疗法，理论上非常完美，前景很诱人，但是由于受诸多现实因素的制约，真正实现临床应用还有一段漫长的路要走。虽然目前针对运动症状的药物和疗法众多，而且在症状控制方面也已经取得了非常好的疗效，但是现有的药物治疗仍然只是对症治疗，迄今为止仍然没有一种药物能够逆转疾病进程。尽管目前临床试验显示某些药物（司来吉兰、雷沙吉兰）可能具有一定的神经保护作用但尚未得到明确证实。随着临床研究的深入，由治疗药物引起的症状波动和非运动症状逐渐引起人们的重视，我们应在“细水长流，不求全效”的总体用药原则指导下，综合多种疗法，不断完善、更新的治疗管理策略，以提高患者生活质量，延长患者预期生命。在注重运动症状的同时，不忽视非运动症状的预防和管理。相信随着科学的发展，研究的深入，对病理生理机制的透彻解析，治愈将不再是遥远的梦想。第二节帕金森病非运动症状的研究进展在中非常常见，可贯穿于的始终，即使在疾病早期，也可对患者造成严重的不良影响。的主要分为类：感觉障碍、睡眠障碍、神经精神障碍、自主神经功能障碍。下面将对的流行病学，病理机制、临床表现，治疗策略四个方面的最新研究进展逐一进行总结。、非运动症状的流行病学非运动症状发生率的报道不尽一致，可能与研究人群的样本量、种族、地理位置、测量工具的特异性和敏感度、诊疗水平等因素有一定关系。非运动症状在常规临床访视中一般不能很好的被识别。与运动症状相比，在临床中经常被漏诊且难以控制。在一项纳入名患者的前瞻性研究中，临床医生 第三章帕金森病的研究进展在超过一半的时间里没有辨别出患者的抑郁、焦虑和疲劳的表现，在患者中没有辨别出睡眠障碍。等进行的一项非运动症状的研究，发现患者平均有个非运动症状。但平均仅有个非运动症状在他们的病历中被记载，说明许多非运动症状容易被临床医生漏诊或忽视。在意大利个分中心进行的一项多中心调查（研究），在个月内共纳入例患者。评估非运动症状的患病率，及其与认知损伤的关系和对生活质量的影响。研究发现的患者至少有一项症状。最常见的如下：疲劳（、焦虑（、腿疼（、失眠（、夜尿和尿急（、流涎和难以保持注意力集中（。每例患者的平均数目是个。在精神领域最常见（“，出现的频率随着病程和疾病严重程度的增加而增加。郑谨等在国内进行的小样本调查研究发现普遍存在于各期，各项旳发生率随患者旳临床特点不同而变化。王荣飞等进行的非运动症状小样本调查研究显示的患者伴有不同程度，这一结果表明中国患者的患病率与国外并无差异。但中国患者的似乎有一点不同于西方的研究结果，最常见的是便秘，夜尿（和记忆损伤（。这种患病率在中国和西方的不一致也许与样本量大小、疾病持续时间、疾病阶段及种族差异等有关。此外，中国患者的和营养状态之间可能存在负相关。可出现的各个阶段，尤其是疾病晚期。一些可出现在运动症状之前，具有一定的诊断提示价值。与运动症状一样也容易出现症状波动，波动可发生在任何时期，但以发生在“关”期最为常见。等对韩国名伴有运动症状波动患者进行“关”期的临床观察研究，发现波动在“关”期非常普遍，例（患者在“关“期伴有波动。等在日本开展的一项关于非运动症状波动的临床特点和变异的多中心研究，研究共纳入例患者，结果显示的患者伴有运动症状波动，的患者伴有非运动症状波动，的患者伴有运动和非运动症状波动，的非运动症状波动的患者也同时伴有运动症状波动。伴有运动和非运动波动的患者具有更加严重的运动症状、更多的非运动症状和更高的左旋多巴日剂量。患者如果伴有精神（、感觉（非运动症状，出现非运动症状波动的比率要明显高于伴有自主神经症状（的患者。等进行的一项国际性、多中心、观察性的横断面研究，利用非运动症状问卷（， 第三章帕金森病的研究进展评估例患者非运动症状的发生率。按帕金森病分级标准将例患者分为轻度（，分级级）、中度（，分级级）、重度（，级）三个层次，非运动症状问卷评分总分分别为（±〉，（土和（±分。由此可见，随着疾病严重程度的增加，非运动症状问卷总分增加，非运动症状的发生率也有增加的趋势。几乎所有患者至少存在一种形式的非运动症状，这些非运动症状大都与“关”期有关。甚至有的患者认为非运动症状导致的残疾比运动症状更明显“】。一般认为随着病程的增加，疾病的严重程度也相应增加，因此早发型患者较晚发型患者具有更髙的患病风险，等“通过对例患者的观察（早发型例，晚发型例），发现晚发型患者患病率要高于早发型，这一发现与之前我们认为早发型可能增加患病风险的常规认识相矛盾，但是这一结果还有待于进一步研究证实。、非运动症状的病理生理机制非运动症状的确切病理生理机制至今尚未完全阐明。传统观点认为变性始于黑质多巴胺能神经元，但是这只能很好的解释运动症状却无法解释非运动症状。分级学说的提出为我们从解剖关系上阐释临床上的产生提供了可能。将的病理过程分为期期代表喚球以及前部嗅神经核的变性，临床上可出现喚觉障碍；期退行性变逐渐进展累及低位脑干，包括舌咽神经及迷走神经运动核、中间网状结构、中缝核、巨细胞网状核以及蓝斑蓝斑下核复合体等，导致出现自主神经功能障碍有关和睡眠障碍；期和期属于的临床前期期和期则累及黑质和其他中脑、前脑的深部核团，临床上导致典型的震额、强直以及运动迟缓等运动症状。这个阶段也是从亚临床期到临床期的过渡，大多数患者就是在这一期被疑诊或确诊；期和期边缘系统以及新皮层出现小体此期患者可能出现认知损害、抑郁、视幻觉等神经精神方面症状。分级学说虽然能够从解剖、病理学上解释部分非运动症状，但是其可靠性有待商榷，仍有许多不足之处：①分级是根据体病理的出现而并非神经元的变性；②目前体病理对神经元究竟是保护作用还是损伤作用尚存争议；③分级并没有对不安腿综合征、便秘等非运动症状给予相应解释。非运动症状除了归因于神经系统的病理改变外，的治疗药物也能触发或者恶 第三章帕金森病的研究进展化某些，认识到许多非运动症状是药物治疗的副作用也相当重要。主要与多巴胺能药物治疗有关，尤以多巴胺受体激动剂最为常见。例如药物影响中脑边缘系统能够导致冲动控制障碍，药物影响自主神经系统能够引起体位性低血压、便秘、恶心和泌尿系统功能障碍等非运动症状。曾被认为是特异性累及黑质纹状体多巴胺能系统现在研究表明除此之外，它还累及其他部位的多巴胺系统如嗅觉通路和胃肠道的多巴胺能神经元及非多巴胺能系统如轻色胺能、去甲肾上腺素能系统、胆碱能以及强啡肽、脑啡肽等肽类递质系统。对的认识，给的诊断、治疗以及发病机制的研究带来了新的问题，也提供了新的思路和探索方向。、的临床表现、感觉障碍感觉障碍是患者常见的非运动症状，临床主要表现为：嗅觉障碍、疼痛等。虽然感觉障碍不如运动症状那样具有明显的致残性，但是其对患者生活质量的影响却不容忽视，尤以疼痛为著。、唉觉障碍目前的研究证据表明，与嘆觉功能障碍具有密切关系。嗅觉功能障碍可能是最早的临床症状，噴觉功能分析不仅可以作为潜在的早期诊断的蹄查标记而且在和特发性震颤、皮质基底节变性和嗅觉功能正常的帕金森综合症等疾病的鉴别诊断中也是一种非常有用的补充工具以前的研究资料显示患者嘆觉功能障碍的发生率在之间，不同的种族、地区、样本量及测试方法的不同是造成患病率差异的原因。八等进行了一项嗅觉丧失患病率的国际大规模、多中心调查研究，结果显示的患者伴有严重的喚觉功能障碍，其中为嗅觉丧失，为嗅觉减退，仅有为嗅觉正常。经过调整年龄等混杂因素，嗅觉功能障碍的患病率降为。美国心脏计划对社区例无、无痴呆的老年男性随访了年，发现在前年内嘆觉减低者发生的风险是嗅觉正常者的倍，而后年随访中这种关系却削弱了，认为嗅觉障碍比运动症状的出现大约早年，嗅觉功能检测可作为预测高危人群的有效工具。然而，由于嗅觉功能受多种因素影响，喚觉障碍早于运动症状的具体时间还不确定。 第三章帕金森病的研究进展喚觉障碍表现在喚觉的各个方面，包括气味辨别、气味识别、气味记忆再认及气味感知等，但这几个部分的损伤并不完全一致。严重的气味识别缺陷提示患者可能发生临床认知损害。由于嗅觉障碍的发病机制目前尚未明确，因而对其治疗仍然处于摸索阶段。多巴胺能药物或者其他药物治疗似乎对其没有疗效，令人意外的是丘脑底核脑深部剌激术已经显示出能够轻度改善嘆觉功能的治疗效果。由于嗅觉检测目前无统一标准，其敏感度和特异性有待进一步研究，因此只能作为一种辅助检测手段。嘆觉功能检测对发现高危人群有一定的价值，将嗅觉功能检测用于的早期诊断具有广阔的临床应用前景，对嗅觉障碍发病机制的研究也将有利于发展新的治疗策略。、疼痛疼痛能够降低健康相关的生活质量—项调查研究发现疼痛是令患者感到最痛苦的感觉症状之一，疼痛对患者造成的影响在整个疾病阶段都位居前列，在早期，疼痛是最令患者感到苦恼的非运动症状，在晚期，疼痛排在第六位刺。疼痛的患病率各个研究报道不一，在不等。不同的研究差异很大。这种患病率的差异与很多因素有关，包括客观测量疼痛的困难，排除与无关的疼痛综合征的困难，患者人群的不同，研究方法学的不同等。沈吉康等通过对国内例患者的非运动症状进行观察，发现患者不明原因疼痛的患病率为。张振馨等在中国进行的横断面调查发现疼痛的患病率为，并检索了个合格的研究进行汇总分析，结果显示疼痛的粗患病率在亚洲为，北欧。陆明霞等”报道在中国人群中慢性疼痛的发病率是，这些患者常常是年轻发病，具有严重的抑郁症状和更低的生活质量。疼痛可以根据不同的分类标准分成各种不同亚型，为了便于诊断治疗，目前认为较好的疼痛分型包括种类型：骨豁肌疼痛，根痛或神经痛，肌张力障碍相关疼痛，静坐不能和中枢性疼痛。最常见的疼痛类型是骨豁肌疼痛和肌张力障碍疼痛骨骼肌疼痛在中患病率为，骨豁肌疼痛由一系列因素共同引起，包括肌强直、关节痛、骨豁畸形和力学因素等。骨豁肌疼痛也许是早期的一个重要特点。等研究发现在出现运动特征的患者中，的患者以骨豁肌疼痛作为首发症状，的骨豁肌疼痛的患者对 第三章帕金森病的研究进展左旋多巴治疗反应良好。疼痛的发生可以与运动症状相关，也可以发生在运动症状出现之前的几年或者发生在诊断之后。患者可有几种不同类型的疼痛，在一项研究中的患者患有种类型的疼痛，的患者患有种类型的疼痛，高达的患者报告患有背痛。一些研究报道疼痛与女性’、疾病严重程度、抑郁「、和年轻发病等明显相关，然而另一些研究报道则认为疼痛与上述因素无关，因此，疼痛的相关危险因素有待进一步研究。虽然我们在的病理生理机制的研究方面己经取得了很大进展，但是对疼痛的潜在病理生理机制的了解依然十分有限。疼痛的治疗应当针对其潜在的机制。由于缺乏对照研究，疼痛的治疗目前主要是经验治疗如果疼痛归咎于原发性的强直，多巴胺能治疗、理疗和相应的锻炼项目被认为是必要的。多巴胺能治疗能够改善与强直和运动障碍相关的骨豁肌疼痛，肉毒毒素局部注射能够有效缓解局部肌张力障碍引起的疼痛，能够改善疼痛和感觉迟钝。、睡眠障碍睡眠障碍在患者中非常常见，是导致患者失能和生活质量下降的重要原因之一。由于睡眠障碍的影响因素众多，因此睡眠障碍的患病率各家报道不一，介于之间。周鸿雁等通过对广州地区例患者睡眠障碍的调查发现睡眠障碍的患病率为，其中存在睡眠障碍的为，可能存在睡眠障碍的为。等通过汇总分析睡眠障碍的相关文献，认为至少的患者遭受睡眠障碍的困扰。胡喜庆等通过对国内例患者睡眠状况的调查，发现睡眠障碍的发生率为。睡眠障碍临床表现形式多样，主要包括失眠、快速动眼睡眠行为障碍、白天过度嗜睡、睡眠发作等。、失眠失眠是患者常见的症状，通常可分为入睡困难、睡眠维持困难和早醒，失眠可以是自身进展的直接结果，也可以继发于某些因素。引起患者失眠的原因众多，主要有疾病自身因素、老龄化、夜尿症、精神因素（焦虑、抑郁等、药物不良反应及抗帕金森药物使用不当等失眠对患者的认知功能和体能具有较大影响，不但能够降低患者的生活质量，而且对照料者的生活亦会造成不同程度的困扰。等报道患者失眠的发生率为。 第三章帕金森病的研究进展等在亚洲人群进行了一项较大规模的多导睡眠图（病例对照研究，发现患者平均失眠严重指数明显高于对照组。患者的总睡眠时间明显缩短，睡眠效率下降，潜伏期延长。多因素分析显示总睡眠时间减少与增龄和左旋多巴剂量的增加明显相关。等通过对患者及健康对照者进行睡眠监测，发现患者眠总时间明显缩短，睡眠效率下降，睡眠中断次数增多，觉醒时间增多。一项社区研究表明同健康老年人相比，患者入睡困难发生率并无增高，但是夜间觉醒次数明显增多。由于患者失眠经常是几种形式混杂，故很难精确区分患者的失眠分型。目前尚缺乏关于入睡困难、睡眠维持困难、早醒的单独流行病学资料及临床研究。失眠的治疗首先要明确病因，在对因治疗的基础上，合理应用镇静催眠药物。失眠治疗以药物治疗为主，可以配合认知行为治疗及物理治疗。药物治疗要根据患者失眠的特征合理选用镇静催眠药物，尽可能的避免药物不良反应的发生。、快速动眼睡眠行为障碍（快速动眼睡眠行为障碍（是以快波睡眠期肌肉弛缓现象消失并出现与梦境相关的复杂运动为特征的发作性疾病，可导致自伤及同床者受伤并使睡眠中断。目前，的发病机制尚不完全清楚，可能主要与脑桥被盖部及其投射通路功能奈乱有关。与发病有关的脑干结构包括中脑脑桥联结腹侧、脚间被盖核、中脑和脑桥交界处的背外侧背盖核、蓝斑、蓝斑下区和蓝斑周围区、延髓的大细胞、巨细胞和旁正中核，中脑一纹状体多巴胺能神经元通路等。与神经变性疾病，尤其是突触核蛋白病关系密切。流行病学研究显示，突触核蛋白病患者的患病率明显高于普通人群，在普通人群的患病率为在中的发病率为，路易体痴呆为，多系统萎缩为，相比之下阿尔茨海默病中少得多，仅见于的患者熊康平等对国内例患者客观睡眠障碍进行分析，发现的发生率为。万赢等通过对国内例患者患病率及临床特点的研究，发现患病率为其患病率偏高可能与其入选患者的年龄偏大有关。等汇总了有关的病例对照研究，发现患者的发生率明显高于对照组（。以往的研究认为患病率具有明显的性别差异，男性患者占绝大多数（但是最近均反八等进行的横断面研究发现？的的患病率并无明显的性别差异，只是在临床表现方面具有显著的性别差 第三章帕金森病的研究进展异。根据是否伴发其他疾病分为原发性和继发性，导致继发性的常见疾病包括各种原因的脑干损伤，神经变性疾病（如帕金森病、多系统萎缩、路易体痴呆、进行性核上性麻瘦，多种药物（如抗精神病药、三环类及五轻色胺再摄取抑制剂（类抗抑郁药、苯二氮革类、单胺氧化酶抑制剂司来吉兰、苯乙肼，酒精戒断等等。另外，根据病程又可分为急性和慢性，各种药物及酒精导致的一般为急性，而与神经变性病有关的一般为慢性。临床表现为睡眠期正常的肌肉弛缓消失，并出现与梦境相关的激烈言语或肢体的各种复杂不自主运动，常使睡眠中断。典型的动作常较粗暴、猛烈，从过多肌肉颤搐、抽动到各种复杂、猛烈的动作及言语，发作过后常可回忆起生动的、令人不快或恐怖暴力的梦境。女性患者较男性暴力性动作偏少，推测可能与性激素水平不同有关，但尚无一致的结论。一般夜间暴力的行为与白天的性格并不一致。患者被唤醒时常迅速清醒，恢复定向力，并可回忆起生动的梦境，与睡行症和夜惊唤醒时的朦耽状态不同。研究显示也许是的一个预测因子，等研究发现患有的人群在年发展成或痴呆的风险为，年后增加到，年后增加到。在另一项纳入例患者的研究中，的出现与体位性低血压的发病明显相关。伴有的患者与不伴有的患者相比体位性低血压患病率明显增高（。尺等通过监测发现更容易发生在非震颤为主的亚型中，而发生于以震颤为主的患者的其持续时间更长。许多研究发现认知功能损伤与关系密切，能够增加痴呆发病风险。等在美国开展的一项关于的队列研究，经过年的跟踪随访，发现能够增加患者发展成轻度认知功能障碍（的风险（；；；。等进行了一项关于预测患者痴呆的前瞻性研究，结果发现与痴呆发病风险增加明显相关，在超过年的跟踪随访中的伴有的患者发展成为痴呆，而对照组为。由于目前尚缺乏关于治疗的大规模、随机、双盲、对照临床研究，现有针对的治疗主要是基于大宗系列病例报道和临床经验基础上的对症治疗。苯二氮卓类药物氯硝西泮被认为是目前最有效的治疗药物，被首先推荐，作为一线首选治疗药物睡眠呼吸暂停、痴呆、或者摔倒风险只是氯確安定的相对 第三章帕金森病的研究进展禁忌，应在充分权衡风险效益的基础上作出合理选择。临床应用该药物时，其副作用应当引起足够重视。研究发现如日间过度睡眠、意识模糊、认知功能损伤等药物副作用能够在高达的患者被发现，高达三分之一的患者因此导致停药。当氯硝西泮有应用禁忌或不能耐受时，褪黑素作为二线治疗药物被推荐使用。此外，其他一些药物如多巴胺能药物、胆碱酷酶抑制剂等对于的治疗效果仍然存有较大争议，目前暂不推荐应用。、日间过度嗜睡（，和睡眠发作（是指患者处于觉醒状态时，在不恰当的时间或地点呈现出短暂的睡眠或嗜睡，可以出现在一天中的任何时间，甚至在主要的觉醒期，如早晨或傍晚。和睡眠发作在患者中较为常见，常常同时出现，是影响患者生活质量的重要因素。在某些患者可以表现为睡眠发作，即在白天清醒期突然发生不可抗拒的睡眠，常无明显先兆，或先兆时间极短，往往来不及釆取保护性措施，类似于发作性睡病的表现。根据其是否伴有，可分为在基础上出现的睡眠发作和无而突然出现的睡眠发作两种类型。由于评价方法不同，和睡眠发作的患病率在不同的研究中结果相差较远，可见于的患者其中严重的嗜睡，即多次睡眠潜伏期试验（中平均睡眠潜伏期短于者占患者的。患者中睡眠发作的患病率在在合并患者中为在伴有严重幻觉的患者中占。影响患者出现和睡眠发作的因素较多，不同的报道结果尚不一致。目前认为患者的发生主要与病变本身和治疗药物有关。不仅累及黑质纹状体多巴胺能神经递质，而且也影响其他与睡眠相关的神经递质或神经调质，如蓝斑的去甲肾上腺素、脚桥核和基底前脑的乙酰胆碱、中缝核的五轻色胺等，从而使睡眠觉醒的唤醒系统受到损害，导致和睡眠发作。等进行的纵向观察结果表明，在年随访中，患者的患病率逐渐增加，并且与是否应用多巴胺药物无关，提示是由病变本身决定。药物诱发的是个特殊的问题，治疗的各种多巴胺能制剂均可引起、甚至睡眠发作，尤以多巴胺受体激动剂最为常见。新近用药或调整药物治疗方案者更易出现，但也与个体敏感性有关。多巴胺能药物诱发以及睡眠发作的具体机制目前尚未阐明。目前研究认为的严重程度与多巴胺能药物总剂量相关与不同的药物关系不大。： 第三章帕金森病的研究进展和睡眠发作的治疗必须首先排除药源性原因，排除可能潜在导致和睡眠发作的药物。和睡眠发作的患者如果不能通过调整药物解决，应当进行多导睡眠图（检查，以排除潜在的可治性睡眠障碍如睡眠呼吸暂停综合征等。伴有和睡眠发作的患者应当避免驾车及从事其他危险活动工作，以规避不必要的风险。莫达非尼被认为能够改善患者的和睡眠发作》个随机双盲试验评估了莫达非尼对患者的作用，两个交叉设计的试验发现莫达非尼对具有改善作用而平行试验中并未发现莫达非尼能够明显改善。年的指南将莫达非尼的推荐级别由级变为级，指南同时还经验性建议减少或停止其他情况使用的镇静剂、减少多巴胺能药物、换用其他多巴胺受体激动剂、加用其他促清醒药物如呢醋甲酯。、不安腿综合征（和周期性肢动症（是一种常见的神经系统感觉运动障碍性疾病，该病可严重影响睡眠，显著降低生活质量。在欧洲、北美普通人群中的患病率约为，在东亚的患病率为’，差异如此明显，可能与遗传因素和环境因素有关。该病在任何年龄均可发生，随年龄升高患病率亦升高，男女患者比例约为。马建芳等通过对上海郊区岁以上人口的调查，发现上海郊区岁以上人口患病率为，这一结果与其它亚洲国家报道的低患病率一致。分为原发性和继发性两种类型与相关的主要危险因素有女性、家族史、缺铁、慢性肾病、神经系统变性疾病如帕金森病等。患者的患病率要高于普通人群，为。伴有的患者与不伴有的患者相比往往病程较长，病情较重，认知功能下降更明显，抗帕金森药物治疗时间更长。虽然功能影像研究显示在和患者中纹状体多巴胺功能均减低但和之间的病因学联系至今未明。的确切发病机制亦未阐明，目前多数证据显示是中枢神经系统病变而非周围神经系统病变，近年来其发病机制主要集中于铁多巴胺能假说。的临床表现为在静息状态下出现双下肢难以名状的不适感，迫切需要移动下肢，随着运动的进行，症状可部分或完全缓解。由于多发生于睡眠起始阶段或者试图入睡的时候，所以常导致患者入睡困难。可先于出现，也可在之后出现。大多数不需要治疗，只有中重度的患者需要应用药物治疗。继发性首先是 第三章帕金森病的研究进展针对病因进行治疗，如铁缺乏的患者给予补铁治疗。原发性的治疗首选多巴胺能药物，多巴胺受体激动剂和左旋多巴均为欧美指南推荐的一线用药。另外，当一线药物疗效欠佳时，普瑞巴林、加巴喷丁、苯二氮卓类药物等亦可试用。是指在睡眠过程中出现的周期性、发作性、刻板性的肢体运动，以下肢多见，表现为髋、膝、踝的三联屈曲反射及征，单侧或双侧均可出现，在严重病例还可累及上肢。大约的患者出现，但并非所特有，可单独发生，亦可在一些睡眠障碍如发作性睡病、睡眠呼吸暂停综合征中伴随出现。临床诊断标准为：在出现次或次以上，每次持续，间隔反复出现的周期性肢体连续运动。在超过岁的老年人中发病率超过，通常症状不典型，也不需要治疗。研究显示高达的患者夜间睡眠时出现。绝大部分都不需要药物治疗，症状严重的可给予长效多巴胺受体激动剂或增加夜间多巴胺能药物剂量，也可使用苯二氮革类和阿片类药物作为辅助治疗。、神经精神症状神经精神症状是常见的临床表现，在疾病早期即可出现。见等通过对例门诊病人调查研究，发现的患者至少有一项神经精神症状。由于其能够导致生活质量和日常功能严重下降，明显增加照料者负担及治疗费用，因此越来越引起人们的重视。过去的十年，随着对神经精神症状研究的深入，越来越多的症状被识别。神经精神症状概括的主要分为情感障碍（抑郁、焦虑、淡漠等、精神障碍（幻觉、妄想、冲动控制障碍、多巴胺失调综合征等）和认知功能障碍（轻度认知功能障碍、痴呆）三大类。、情感障碍抑郁、焦虑、淡漠是目前中最受关注的情感障碍症状。抑郁在中非常常见，的抑郁通常是轻中度，严重的具有自杀倾向的抑郁非常罕见。由于受研究人群、诊断标准、测评工具、以及统计分析方法等因素影响，各个研究报告的患病率差异很大，介于之间。等回顾了年上有关抑郁发病率的篇文章，共涉及例患者，分析结果显示抑郁的总发病率为。等通过对年关于抑郁患病率的篇文献进行基萃分析，最终得出患者伴发抑郁的 第三章帕金森病的研究进展患病率为。潘凤华等通过对南京地区患者抑郁情况进行调查，发现抑郁症的的患病率为。等在美国进行的一项和抑郁发病风险关系的研究，结果发现患者抑郁症的风险是非患者的倍。抑郁分为器质性（内源性）抑郁和反应性（外源性）抑郁两种，患者的抑郁可能二者兼备，或者以器质性抑郁为主。抑郁可以发生在之前，亦可发生在之后，抑郁可能是发展过程中的一个阶段。抑郁作为最常见的情感障碍之一并非单独存在，常与焦虑、淡漠等情感障碍共存，以抑郁与焦虑共病最为常见“《。一项大型横断面研究显示“，患者抑郁和焦虑的患病率均明显高于人口学资料及疾病负担相匹配的对照组，且患者抑郁与焦虑的共病率达，明显高于对照组（。华平等通过国内名患者抑郁和焦虑共病的调查研究，发现患者中抑郁和焦虑共病率为，明显高于普通人群。抑郁的危险因素众多，目前尚无定论。针对抑郁的治疗要遵循一个原则，就是优先进行运动症状治疗，除非患者的抑郁症状特别严重。新型多巴胺受体激动剂如普拉克索具有一定的抗焦虑、抑郁的作用，轻中度抑郁往往无需加用其它抗抑郁药。对于重度抑郁，可以酌情考虑应用或三环类抗抑郁药物，但均需警惕药物不良反应的发生。焦虑对患者的生活质量影响较大，但目前对其研究较少。等在澳大利亚进行的调查研究发现患者焦虑的患病率为的患者合并抑郁，其严重程度与病程无关。华平等报道的国内患者焦虑的患病率为。等在美国患者中进行的一项研究表明，患者一生中至少患有一种焦虑障碍的几率为。患者焦虑的表现多种多样。可以出现广泛性焦虑、惊恐发作、单纯恐怖、社交恐怖、广场恐怖、强迫症及非特异性焦虑。焦虑常发生于初次诊断之后，随时间推移可有所缓解。在中晚期患者，焦虑症状可随着运动症状的波动而波动，出现所谓的焦虑波动。焦虑与抑郁相比，承担了更多的生理和心理的压力，对患者的影响更大。对于焦虑除了心理治疗外，药物治疗可能是必要的。的焦虑治疗一直缺乏循证医学据，苯二氮卓类药物对焦虑有一定的效果，但需谨慎使用，注意其不良反应。药物也可选用。对于焦虑波动，最合理的治疗应是调整多巴胺能药物以减少“关”期时间。淡漠涉及到一系列行为、情感和认知特点，如兴趣减少和目标动机缺乏，漠然和没精打釆。一些研究强调缺乏动机为其主要特点，然而另一些研究则认为缺 第三章帕金森病的研究进展乏情感反应是其主要特点。淡漠虽然已经从抑郁分离出来作为一个独立的症状，但它们之间仍有重叠。情感淡漠的患者总体上表现为一种漠不关心的状态，其心境为中性，而抑郁患者的心境明显为负性，属于负性情绪的增强。由于淡漠与抑郁、认知损伤、疲劳等相关，而且他们之间在诊断标准和症状上存在重叠，因此淡漠的精确诊断目前仍是一个挑战。淡漠在的患病率为，在不伴有抑郁的中的患病率为平均淡漠和抑郁的共病率为。淡漠与严重的认知功能损伤和日常活动能力的下降相关，有研究认为淡漠是认知功能下降的一个预测因素淡漠的独立危险因素包括痴呆、语言功能的急速下降和轴性损伤。近来一个研究发现经历单侧外科手术患者手术前和手术后个月淡漠的患病率呈直线增加针对淡漠的治疗，目前没有专门的临床研究可供参考。可能的药物治疗策略包括多巴胺能受体激动剂、精神兴奋药物、莫达非尼、睾酮等。另外，通过对患者和照料者进行宣教来提高对这一问题的认识，治疗相关的疾病及非药物治疗等也被认为是有必要的。、精神障碍患者经常出现精神症状，尤其在疾病晚期。精神症状的患病率取决于研究人群的选择和采用的诊断标准。患者约有存在精神症状，如果包括轻微精神症状在内，其患病率可能高达〕。精神症状可能是由多种因素共同作用的结果，外源性因素多为药物引起，内源性因素是自身发展所致。最常见的精神症状是幻觉。幻觉可以发生在所有的感觉领域，以视幻觉最为常见，约占，幻听约占，其它各种形式的妄想约占。有关精神症状的纵向研究表明，精神症状一旦出现，倾向于持续存在或进展。幻觉通常是刻板的，没有实在的情感内容。最初患者尚有一定的洞察力，此种幻觉对其直接影响可能是良性的，但是预后不佳，因为它可以增加痴呆的风险，加重精神症状，且会增加死亡率。冲动控制障碍（；在过去的十年，冲动控制障碍在中越来越受到重视。神经科医师必须要了解这些问题，并减少它们的潜在危害。按照诊断标准，的特点是难以拒绝某种冲动，驱使或者诱惑去执行某一项对自己或他人有害的行为。的包括病理性赌博、性欲方进，强迫购物、暴饮暴食、偷窃癖、拔毛癖等。与强迫症及其它以重复动作、 第三章帕金森病的研究进展行为为特点的疾病之间的关系目前还没有完全弄清。等通过对中国患者的调查研究，发现的患病率为。等进行的一项关于患者的国际横断面调查研究，共纳入名患者，调查发现的患病率为病理性赌博强迫性行为，强迫购物，暴饮暴食，的患者具有项或两项以上的。冲动控制障碍更容易发生在接受多巴胺受体激动剂治疗的患者（，一。普拉克索和罗匹尼罗发生冲动控制障碍的机率相似（，。意大利的研究发现，在治疗的患者中病理性赌博的患病率是普通人群的倍’显示在治疗的患者中这些行为比普通人群更为常见。早期未治疗的患者的患病率与非的对照组无差异显示单独不是的始动因素，也不是保护因素。同时，在应用多巴胺能药物治疗的非患者中也是变化多样，例如在，？和。而且，比肌妻缩侧索硬化（具有更高的病理性赌博的患病率，显示不太可能是由一种慢性神经病学状态引起因此既不是的保护因素，也不是多巴胺相关的必需因素，但可能是促进因素。多巴胺失调综合征，是一种医源性运动行为障碍，由丨丨等在年首次描述为享乐主义体内平衡失调综合征，与过量使用多巴胺替代治疗有关。主要表现为药物成瘾行为、刻板行为及冲动控制障碍。诊断标准为：①对左旋多巴治疗效果较好；②需要过量的左旋多巴剂量；③病理性使用药物；④社会职业功能损害；⑤与多巴胺替代治疗相关的躁狂、双相情感障碍；⑥相关行为障碍持续至少个月。目前尚缺乏在人群中的流行病学调查资料，但在一些专门的研究中心报告其发生率为我国有关的研究甚少，多数为病例个案报道。对多巴胺类药物用量过高伴有认知、精神行为等非运动症状的患者，临床医生应提高警惕，注意有无并发可能，提高识别率。是一种较少见的医源性疾病，目前尚缺乏足够的认识与诊断，但导致的相关行为障碍会引起严重的社会不良后果，因而需要引起重视，提高的识别率以及制定合理的治疗策略。精神症状的治疗对临床来说是个巨大的挑战，因为许多抗精神病药物可能会诱导或加重的运动症状。治疗的重点在于兼顾运动症状的同时减少精神症状发生的频率和严重程度。在保证患者基本活动能力的情况下尽可能减少抗药 第三章帕金森病的研究进展物的应用，如果精神症状仍没有缓解，再加用抗精神病药物。目前唯一证明有效的药物为氯氮平，但需要监测血常规和肝功能。喹硫平循证医学证据不足，欧美指南暂不推荐应用。利培酮治疗精祌症状基本无效。的治疗目前的循证医学证据不多，如果能够耐受，减少或中止多巴胺受体激动剂治疗在一些患者中是有效的。近来一个横断面交叉随机试验证实金刚烧胺治疗的有效性，但亦有相反的报告认为金刚烧胺与的风险增加相关。治疗能够减少多巴胺能药物的剂量，间接降低的风险，但并非治疗神经精神症状的首选和主要手段。的治疗非常棘手，应以预防为主。坚持“细水长流、不求全效”的多巴胺能药物用药原则，可在一定程度上预防的发生。对于的药物治疗主张“最小药物剂量，最佳满意效果”原则，即达到药物治疗既能控制症状又能避免异常行为的出现。、认知功能障碍认知功能障碍是常见的临床症状，即使在疾病早期也能检测到轻微的认知功能损伤。的认知功能损伤包括轻度认知功能障碍（’和帕金森痴呆（两种类型。在认知功能正常与痴呆之间的过渡状态称为。能够预示痴呆的发展，其患病率与增龄、病程和疾病的严重程度相关。等””研究发现，例患者中，为，为。邓兵梅等对国内例患者进行神经心理测试评估，发现在早期，的发生率为，痴呆的发生率为，中晚期，的发生率为，痴呆为。等通过对患病率的研究进行著萃分析，发现在非痴呆患者中的患病率为，平均为。根据不同的分类标准可分为不同的亚型，非遗忘型单认知领域最常见，其次是遗忘型单认知领域，最后是多认知领域与之间并无严格的界限，只是疾病的两个不同阶段而已。等分析了个研究，认为患病率为等系统分析了个患病率研究，得出的患病率为。许多近年来的研究显示的患病率在。两个最重要的危险因素是年龄和锥体外系症状。与非痴呆患者比较，患者的锥体外系症状以姿势障碍、步态异常等中轴症状更为常见，而震颤相对少见，这可能与其他非多巴胺能递质系统出现异常有关。属于“皮质下痴 第三章帕金森病的研究进展呆”，但新近研究表明早、中期患者主要表现为“皮质下痴呆”，以执行功能下降更为明显，而晚期则兼具“皮质下痴呆”及“皮质性痴呆”的特点，在注意力、执行能力、视空间能力及记忆力方面均表现出异常认知功能障碍具有明显的异质性，与阿尔茨海默病（’相比，认知功能损害呈斑片状，主要表现为执行功能即计划、组织、思维、判断及问题解决损害和视空间障碍。虽然患者也可以出现记忆障碍，但主要是检索型记忆障碍，即记忆的形成、存都没有问题，而只是记忆的检索、提取出现异常。抗药物可能会加重认知功能障碍，所以要在控制运动症状同时应尽量注意认知功能的下降，如果没有其他导致认知功能障碍的原因，药物应按下列顺序逐渐减少：抗胆碱能药物、金刚焼胺、多巴胺受体激动剂、儿茶紛胺氧化甲基转移酶（抑制剂，最后是单胺氧化酶抑制剂。治疗认知功能障碍的药物很少，艾斯能是目前经循证医学证实的可用于治疗唯一有效的药物，多奈呢齐、加兰他敏、美金刚的循证医学证据不足。年制定的指南建议：如果患者不能耐受胆碱醋酶抑制剂的不良反应或胆碱醋酶抑制剂无效，可以加服或用美金刚替代。、自主神经功能障碍自主神经功能障碍在患者中较为常见，有时可能是主要的临床表现之一。通常病程越长，自主神经症状的发生率越高，病情越严重。由于自主神经功能障碍症状繁多，具有很大的异质性，再加上受研究方法等因素的影响，因此不同研究报道的患病率具有较大差异。国外研究报道自主神经功能障碍的患病率介于。潘华琴等对国内例患者的自主神经症状进行调查，发现患者自主神经症状的发生率为，与国外的研究结果一致。自主神经功能障碍根据受累神经的不同可以分为交感神经受损症状（体位性低血压、出汗异常等）和副交感神经神经受损症状（便秘、尿浦留、阳痿等）。根据受累系统器官的不同分为：心血管功能障碍、胃肠功能障碍、泌尿生殖系统功能障碍、体温调节功能障碍等。、心血管功能障碍：主要表现为心输出量减少、心律不齐和体位性低血压。体位性低血压是最常见的心血管自主神经功能异常症状。体位性低血压在中的患病率具有很大的异质性，不同的研究报告的结果差距很大。 第三章帕金森病的研究进展等通过对门诊患者的问卷调查研究发现体位性低血压在中的患病率约为。等通过对项有关患者体位性低血压患病率的研究进行荟萃分析，结果发现患者体位性低血压患病率平均约为。体位性低血压主要表现为突然站立时出现头晕、黑朦、乏力、恶心、呕吐甚至晕厥等症状，是导致患者跌倒和伤残的重要因素之一体位性低血压主要由交感神经受损后的压力反射障碍引起，其次为迷走神经功能障碍所致。此外，高龄、抗药物，以及潜在的降压药、酒精、活动、食物等因素也可诱发或加重体位性低血压。、胃肠功能障碍：在自主神经症状中居于第二位，仅次于心血管症状。胃肠功能障碍主要表现为流涎、吞咽困难、胃排空延迟、便秘等。吞咽困难多由唇、咽、食管括约肌运动功能减退所致。虽然患者的唾液产生减少，但因吞咽功能受损，最终出现流涎。胃排空延迟可出现早饱、厌食、腹胀、恶心、呕吐等不适。便秘是自主神经功能异常中最常见的症状之一，可发生在的任何阶段，甚至可以在运动症状出现之前。便秘与肠攝动减慢，排便次数较少、推迟排便时间、肠道自主神经调节障碍等因素有关。、泌尿生殖系统泌尿系统症状在中的患病率高达，大部分为下尿路症状，包括夜尿、尿急、尿频、尿失禁和排尿困难等，这些症状系由于膀胱功能障碍所致。膀肮功能障碍包括储存和排泄功能障碍，储存功能障碍更为常见。储存功能障碍与逼尿肌的高反应性有关，表现为尿频、尿急、尿失禁。排泄障碍与迷走神经控制的逼尿肌功能受损有关，表现为排尿开始困难、尿线无力、尿滴浙。性功能障碍也经常在患者中被报告，男性主要表现为勃起功能障碍，女性主要表现为性高潮缺乏。性功能障碍与的病程和疾病严重程度相关。、体温调节障碍：的体温调节障碍主要为出汗异常和对冷热的不耐受。出汗异常表现为多汗或者少汗，以多汗尤为常见。出汗异常是患者常见的，令人烦恼的一个症状，其患病率高达。多汗部位多呈局限或不对称，与的严重程度无关，与其它自主神经功能失调相关。出汗主要发生在“关”期或者伴有异动症的“开”期。有研究认为多汗有两种类型，一种类型涉及中枢神经系统的节后纤维，另一种涉及中枢神经系统的节前纤维。前者见于严重病例，后者见于轻中度病例。针对自主神经功能障碍的治疗主要是对症治疗，由于缺乏循证医学证据，目 第三章帕金森病的研究进展前的对症治疗主要是经验治疗。体位性低血压的患者应首先采取非药物治疗，避免迅速改变姿势或长时间站立、多饮水，穿弹力袜等，必要应用米多君、糖皮质激素、奥曲肽等药物治疗。吞咽障碍的治疗目前仍然是个难题，左旋多巴和阿扑吗啡能够改善一部分人的吞咽困难，外科治疗、康复治疗和肉毒毒素治疗的经验仍然非常有限，因而目前不做推广。胃排空延迟可以应用多潘立酮、昂丹司琼。便秘在改善膳食结构的基础上，可以应用聚乙二醇或短期应用刺激性湾药。抗胆碱能药物通常作为治疗尿频、尿急等的一线药物，但需对其不良反应加以关注。勃起功能障碍可以枸橼酸西地那非，也可经验性的应用襟粟碱或前列地尔等。、其它：的非运动症状几乎涉及全身各个系统，除上述几大类症状外，尚有一些暂未归类的症状，如疲劳，颜色辨别障碍、体重下降等。这些症状在日常易被患者忽视，或被归结于其它疾病，从而导致缺乏对该类症状的认识和报告。随着研究的深入和细化，对的非运动症状的认识必将会更加全面、深入。、的诊治策略回溯过去，早在年前，即有对患者出现便秘、疼痛等非运动症状的记载，然而时至今日，与运动症状相比，临床医师对的非运动症状识别率、知晓率仍然处于较低水平。非运动症状已经成为影响患者生活质量、导致患者失能和缩短预期寿命的重要因素。因此，在积极处理运动症状的同时，如何早期有效的识别、处理非运动症状，就成为当前诊治工作中的新的重点和难点问题，它直接影响着总体治疗效果的好坏，也能够间接地反映出各级医师临床诊疗水平的高低。对的传统诊断、治疗提出了挑战，它使与帕金森叠加综合征之间的界线变得相对模糊，与合并疾病之间的鉴别诊断变得更加困难。因此亟待统一、全面认识的，并对其做出准确的诊断。了解亚临床症状与之间的联系，有利于我们开展各种相关的临床测试，例如嘆觉测试、患者的检查，以便于早期发现，早期诊断。治疗目标应当多元化。长久以来，控制的运动症状是治疗的唯一目标。随着科学的发展，许多治疗手段（如药物治疗、外科手术治疗、康复支持治疗等）被应用于临床，且已取得很好的临床疗效。但是这些治疗措施对 第三章帕金森病的研究进展鲜有疗效。在运动症状得到有效控制后，就成为影响患者生活质量的主要问题。因此，的治疗就成为治疗的新目标。然而，目前针对非运动症状的治疗依然乏善可陈，缺乏有效治疗药物是目前治疗面临的主要问题。对症治疗依然是目前治疗的主要策略，其原因在于尚未找到可以逆转、阻止或者延缓疾病进程的有效治疗措施。神经保护药物的治疗研究有待进一步发掘和开展。目前的神经保护治疗常常以运动症状的变化作为试验观察终点，这很容易与药物治疗产生的症状效应相混淆，不利于正确评价药物的神经保护功能。为神经保护治疗研究提供了新的切入点和观察指标，并为临床试验的设计与分析提供了新的思路。对的深入研究，将会为我们寻找新的治疗点，开发新的治疗药物，提供有利的契机。 第三章帕金森病的研究进展参考文献，，，，，，，，，，冯涛，王拥军持续性多巴胺能刺激治疗帕金森病的研究进展临床神经病学杂志，，，，，，，，，，，】，，，，，，，，，，，，，王鲁宁，部永明，刘丽欣普拉克索：帕金森病治疗的新选择中国药物应用与监测，， 第三章帕金森病的研究进展，，，，，，，，，，，，，，，，，张振聲，李辉，罗毅等恩他卡朋治疗的多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究中华神经科杂志，，，，，，、，，，，， 第三章帕金森病的研究进展，，，，，，，，，，，，，，中国帕金森病脑深部电剌激疗法专家组中国帕金森病脑深部电剌激疗法专家共识中华神经科杂志，，，，—，，’，，，，郑瑾，孙圣刚，乔姻帕金森病患者非运动症状的发生状况及影响因素中华老年医学杂志，王荣飞，邵明，陈玲等帕金森病患者非运动症状的发生及对日常生活能力的影响中华神经科杂志，，，，贾树红，陈海波，张玮玮帕金森病患者非运动症状特点及其影响因素中华医学杂志，，，，，，， 第三章帕金森病的研究进展，，，，，，，，，，，’，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，沈吉康，叶民，刘卫国等帕金森病非运动症状的临床研究临床神经病学杂志，，，， 第三章帕金森病的研究进展陆丽霞，周明珠，吴佳英等帕金森病伴慢性疼痛的临床调查分析中华神经科杂志，，，，，，，，：』，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，—，周鸿雁，邵明，张素平等广州地区帕金森病患者睡眠障碍情况调查中华神经科杂志，，胡喜庆，张本恕帕金森病患者睡眠障碍的临床分析国际神经病学神经外科学杂志，，，，，， 第三章帕金森病的研究进展，，，，，，，，，，，，，，，，，熊康平，李洁，毛成洁等帕金森病患者客观睡眠障碍的特点中华神经科杂志，；万贏，周明珠，何海燕等伴快速眼球运动睡眠行为障碍的帕金森病患者临床特征中华神经科杂志，，：，，，，，李旭东，刘兴洲，王国相快速眼动期睡眠行为障碍的临床与神经生理研究中华医学杂志，，，，，，，，，， 第三章帕金森病的研究进展，，，，，，，，，，，，，，，：，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，， 第三章帕金森病的研究进展，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，， 第三章帕金森病的研究进展潘凤华，叶民，印卫兵等南京地区帕金森病患者抑郁状态情况调查中华神经科杂志，：，，，，，，，，，华平，刘卫国，陈皆春等帕金森病伴抑郁和焦虑共病的研究临床神经病学杂，，，，，’，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，’，， 第三章帕金森病的研究迸展，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，：，，，，，，，，，，邓兵梅，彭凯润，刘雁等帕金森病患者的轻度认知功能障碍中风与神经疾病杂志，，，，，】，，， 第三章帕金森病的研究进展，，中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组帕金森病痴呆的诊断与治疗指南习中华神经科杂志，，潘华琴，邵国富帕金森病自主神经症状临床分析神经疾病与精神卫生，：，，，，，，，，，，，，，，’，，，，，，， ^调查流程图研究流程第一阶段笫二阶段诊断评估说明所有老人认知辉查阳性者歸查阳性者知情同意首页基本情况疾病辉查歸查量表运动诊断评估病史查体辅助检查清单诊断印象清单知晓、治疗情况照料者 第一阶段调查表本情况卜般情細请首先注明受访老人是否能够配合调查，如不能配合或由知情人提供信息者，请注意填写知情人信息调查表。出生日期：请一定询问并注明被访老人所回答的日期是“阴历”或“阳历”生日，以便准确计算年龄。民族：按户口登记中本人民族成份填写，“少数民族”以国家正式认定的民族族称为准。文化程度：请分别询问岁以前，以及岁以后具体受教育限。时间的计算：不足“一年”者，用“月”表示；如不足“一月”，但超过“天”，按一月计。“吸烟”的概念：指一生中连续或累积吸烟个月以上者，每天吸烟至少支。现在吸烟：是指符合吸烟条件者，在调查之日前天内吸过烟。已戒烟：指符合吸烟条件，但调查时已经至少连续个月不吸烟。“饮酒”的概念：每周至少饮次。特殊经历电磁场接触史：请问您过去具体从事什么工作兵种？是否接触雷达、通讯、导弹、侦听等工作？从事该项工作多少年？精神创伤史：请问您是否经历过对您的精神打击较大的事件？具体是什么事件？丨疾病家族刻请打“”标出患病成员，有家族疾病史者请记录发病及因病死亡年龄，“年龄不祥”时记为“”。往病史所有既往患病史都应有相关医疗文书证实，或确定被诊断过，或已经开始服 用相关药物。若既往患者不知患有此病，而此次调查后被检查出来，此时认为患者既往不患有此病。可按照干休所门诊病历的记录填写既往病史，病历中没有记载的项目，可再次询问被访老人或了解其病情的保健医生和家属后填写。有相关病史者，请记录发病确诊该病时间。症状性周围血管病：应至少具备项：①推测当前有动脉狭窄或闭塞所导致的间歇性跛行（标准，其原因可能多种或一种，并且静止状态下，任一肢体踝肱指数（比）。②源于多种原因的单侧下肢或双侧下肢间歇性跛行病史（标准）并且进行过截肢术、血管重建术或血管成形术等干预治疗。：是指由于局灶脑和视网膜缺血引起的短暂的神经系统功能障碍发作，通常临床症状持续时间小于小时，同时没有急性脑梗死的证据。如有某种药物用药史，请记录开始用药时间。可按照干休所门诊病历的记录填写既往病史，病历中没有记载的项目，可再次询问被访老人或了解其病情的保健医生和家属后填写。如同类药物中有多种药物用药史，请按照调查表中标注的顺序依次记录用药方法。联系人监护人相关信息如被访者不能配合调査，被访者的信息来源于知情人，则需填写知情人联系人监护人的相关信息。 mmn—疾病筛查帕金森病筛查量表指导语见调查表；筛查量表得分：为各项得分相加的总和。筛查量表划界分：为分，高于分为筛查阳性，即进入第二阶段的调查—“的临床诊断评估”。帕金森病筛查量表：有症状者，请记录出现症状的最早时间。说话时，音量较过去变小或变弱，语调变平淡无有年面部表情较过去减少，常喜半张口无有年手臂、腿部或头部出现抖动或震颤无有年写字时，字体较过去变小或写字费力无有年动作变慢或困难：系纽扣不如过去灵活、变慢或存在困难，用螺丝刀困难无有年从椅子上站起时，觉得费力或有困难无有年想走时，却发现两只脚像粘在地上一样难以起步无有年走路或转身时自觉难以掌握平衡或平衡困难，转身动作需分几步才能完成无有年步行时步伐变小或走路拖曳、步态慌张，不易立即止步无有年走路时上肢不摆动或摆动减少无有年颈、肩、四肢肌肉活动僵硬，活动不自如的感觉（非关节疾病所致）无有年摔倒史（岁以后包括晕厥昏迷引起的摔倒）无有年筛查量表得分： mm第二阶段调查表运动诊断评估由培训合格的调查员，对于所有筛查量表超过划界分的被访者进行一运动诊断评估工作。请调查员按照调查表的顺序逐项认真询问相关病史，并详细记录在调査表上。查体修订量表：用于评价脑卒中结局，应用级评分，有脑卒中病史者请评价脑卒中的结局。辅助检查清单对于临床存在运动障碍的患者进行相应的辅助检查。一、实验室检查：请记录检查结果、检查单位及检查时间。二、影像学检查：请记录是否进行影像学检查，检查种类、检査结果、检查单位及检查时间等信息。脑萎缩记录脑萎缩的部位，参见图所示额、颞、顶、枕叶的解剖部位。脑血管病变及白质病变记录颅脑所呈现的各种脑血管病变，包括缺血性和出血性病变；并记录是否存在脑白质病变。 ?…—…—…一——一—“―““‘一一镲；‘‘、、等：■、—：：■〈：‘、：、：、乂：———▲一———图头颅示额、颞、顶、枕叶解剖分界，虚线代表颞枕交界（、，顶枕沟（，中央沟（，。：颞叶；枕叶；顶叶；额叶。 M诊断印象清单本部分由经培训合格的高年资神经内科主治医师或专家组成员填写。对于临床存在运动障碍的患者，根据临床、认知功能及辅助检查结果填写诊断印象清单，确定患者的临床诊断帕金森综合征的诊断标准帕金森病的诊断釆用英国脑库的诊断标准；。具体如下：标准①静止性震颤；②动作迟缓；③齿轮样强直；④不对称起病。标准①由明确病因如脑卒中、头部外伤、脑炎及精神药物的应用、脑积水或脑瘤引起的继发性帕金森综合征；②眼球危象动作；③持续长时间的缓解；④核上性注视瘫痪；⑤小脑损害体征；⑥早期出现严重的自主神经功能不足；⑦早期出现明显痴呆；⑥对足量左旋多巴制剂疗效不佳。帕金森病人必须没有上述病史。标准左旋多巴或多巴受体激动剂治疗有效。临床可能诊断标准①符合标准中的条（其中一条必须为静止性或动作迟缓。②标准必须全为“否”。③如服用过抗帕金森的药物，标准必须为“是”。⑵临床很可能诊断标准①符合标准中的条（其中一条必须为静止性或动作迟缓。②标准必须全为“否”。③如服用过抗帕金森的药物，标准必须为“是”。⑶帕金森病分期采用分期（分期：请根据病史及查体按照调查表作出最合适的分期诊断。 质量控制措施（质控员工作规范）项目组下设质控组，各分中心培训名质控员，对于调查过程进行质量监控。质控组成员负责本项目的整体质量监控工作，定期到各分中心进行调查质量监察以及调查表的抽检，对于发现的问题及时上报项目组，及时汇总各分中心的质量监控文件，并对于存在的问题及改进措施及时反馈给各分中心质控员，并监督改进措施的实施情况。质控员负责各分中心调查质量监控，并及时填写各种质量监控文件，每月汇总调查监控文件上报北京项目组下设的质控组。质量监控文件具体包括：分中心抽样概况汇总表、抽样干休所概况一览表、调查进度表、调查员工作登记、失访人数及失访原因登记表、调查质量监控登记表，其中“调査进度表、调查员工作登记、失访人数及失访原因登记表”同时需要调查员协助填写。形式审查：在调查现场由质控员进行调查表的形式审查，对于漏项、缺项调查表及时返回给相应调查员，进行及时的补充。质量复核：每一份调查表回收后，由质控员进行质量复核，对于有问题的调查表废掉并进行登记，及时上报各分中心负责人，并要求相应调查员重新进行填表。每周调查结束后进行定期小结汇报：汇报工作进度，质控员对于调查中具体存在的问题，总结经验，及时反馈给调查小组，并探讨进一步改进的措施及监督实施工作。 m致谢时光荏苒，岁月如梭，转眼之间，三年的博士生涯即将结束。回望过去，三年的点点滴滴，犹如昨日，仍历历在目。三年来，在导师精心的指导和亲切的关怀下，在师姐、师兄、师妹的帮助下，终于一步一步走来。值此本文完成之际，有太多的话想说，有太多的人需要感谢！衷心感谢我的导师王鲁宁教授，恩师渊博的学识、缜密的思维、严谨的治学态度，忘我的敬业精神是我终生学习的楷模和典范。恩师严以律己、宽以待人的崇高风范和朴实无华、平易近人的人格魅力，对我影响深远。您不仅教会我如何做一名优秀的临床医生，更谆谆教导我做人的原则。我会谨记恩师教诲，不断完善自我，努力成长。本论文从选题到完成，每一步都是在恩师的指导下完成的，倾注了恩师大量的心血。在此，谨向恩师表示崇高的敬意和衷心的感谢！衷心感谢谭纪萍老师，在课题设计、选题和数据统计分析及论文写作方面给予的大力支持和无私帮助。没有您的精心指导和帮助，论文不可能顺利的按时完成。衷心感谢北京大学第三医院统计学教研室的李楠、赵一鸣等老师在数据统计处理方面付出的辛勤劳动和给予的无私帮助。衷心感谢参与本次调査研究的所有前期工作人员，是您们的辛勤汗水，换来今天课题的成果，论文里面凝聚着您们的辛劳，谨以此文，向无私奉献的您们致以崇高的敬意！衷心感谢和我一起并肩作战的刘丽欣师妹、易芳师姐、贺昕师姐、杜文津师姐、高雅师妹、兰晓阳师弟、张世敏师妹等等，感谢大家这些年对我的关怀、支持和鼓励！我们一起经历的风风雨雨，是我今生宝贵而美好的回忆！感谢我的父母和岳父、岳母，感谢您们对我的理解和支持，感谢您们深夜打来问候的电话和仔细的叮嘱，感谢您们对我不能经常回家探望的理解和大度！感谢我的妻子，是您默默奉献，相濡以沫，与我共同承担学业的艰辛和人生的风雨。在外求学的日子，是您，独自挑起生活的重担，是您，让我可以在外安心学习，是您，善解人意，给了我莫大的支持和鼓励。感谢我的女儿，给我和家 mm庭带来的欢乐。您们是我的精神支柱，是您们给了我坚持下去的信念和力量。感谢我的朋友，是您们的不离不弃，帮助扶持，陪我走过人生的一段段风雨历程！感恩的心，感谢有您，伴我一生，使我有勇气做我自己！感谢南开大学，成就了我的博士梦想，在南开度过这段我人生中美好的时光，将会令我终生难忘！感谢中国人民解放军总医院，提供了如此之高，如此之好的学习平台，在诸位老师的指导下，我学到许多在别处学不到的知识，开阔了自己的视野，提高了自身的素质！太多的人需要铭记、太多的人需要感谢！谨以此文，向所有曾给予我帮助和支持的人表示衷心的感谢！ 个人简历个人简历、济宁医学院本科、大连医科大学硕士、—、天津市第四中心医院神经内科医师、—、南开大学医学院博士 在学期间发表的学术论文和研究成果在学期间发表的学术论文和研究成果，邹永明，王鲁宁帕金森病非运动症状的研究进展中华老年医学杂志，已排版邹永明，崔晓琼，王文红等短暂性肢体抖动综合征患者的临床分析中华老年心脑血管病杂志，王鲁宁，邹永明，刘丽欣普拉克索：帕金森病治疗的新选择中国药物应用与监测，，刘丽欣，邹永明，贺昕，王鲁宁泛酸激酶依赖型神经退行性疾病一例中华内科杂志，