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密级硕士学位论文终末期肾病血液透析患者认知波动与静息态ＭＲＩ脑损伤的相关研究作者姓名：指导教师：伍建林教授＿＿学科专业：影像医学与核医学大连医科大学 中图分类号密级终末期肾病血液透析患者认知波动与静息态ＭＲＩ脑损伤的相关研究Ｓｔｕｄｏｆｔｈｉｔｉｆｌｔｉｏｎｓａｎｄｒｅｓｔｉｎ－ｓｔａｔｅＭＲＩｂｒａｉｎｙｅｃｏｎｖｅｕｃｔｕａｇｇ－ｉｎｕｒｉｎｈｅｍｏｄｉａｌｓｉｓａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｅｎｄｓｔａｅｒｅｎａｌｄｉｓｅａｓｅｊｙｙｐｇ谢青计：学位论文：４６页表格８个插图：６幅指导教师：伍建林教授申请学位级别：硕士学位学科（专业）：影像医学与核医学培养单位二？一八年二月：大连医科大学完成时间：（大连大学附属中山医院）答辩委员会主席： 独创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文是本人在指导教师指导下进行的研宄工作及所取得的研宄成果。除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人己经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得大连医科大学或其它教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。学位论文作者签名：签字日期：年ｒ月８日 关于学位论文使用授权的说明本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权大连医科大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。本学位论文属于（请在以下相应方框内打“Ｖ”）：１．保密□，在＿年解密后适用本授权书。２．不保密ｋ作者签名：日期：年上月”日导师签名：日期年＾月＾曰１ 大连医科大学硕士学位论文目录一、摘要....................................................................................................1（一）中文摘要..................................................................................1（二）英文摘要..................................................................................3二、正文....................................................................................................6（一）前言..........................................................................................6（二）材料和方法..............................................................................81.研究对象..................................................................................82.研究方法..................................................................................8（三）结果........................................................................................121.MHD组与HC组人口统计学、血生化指标及认知评分比较......................................................................................................122.MHD组与HC组ReHo值差异性比较..............................123.MHD组与HC组ALFF值差异性比较..............................124.MHD组重要临床指标与ReHo值相关性分析..................125.MHD组重要临床指标与ALFF值相关性分析.................13（四）讨论........................................................................................211.MHD患者脑认知波动相关研究及其意义.........................212.MHD患者ReHo、ALFF值演变及其意义........................223.MHD患者ReHo值及ALFF值与临床重要指标相关性分析......................................................................................................254.本研究不足............................................................................26 大连医科大学硕士学位论文（五）结论........................................................................................28（六）参考文献................................................................................29三、综述..................................................................................................34（一）综述........................................................................................34（二）参考文献................................................................................41四、攻读学位期间发表文章情况..........................................................45五、致谢................................................................................................46 大连医科大学硕士学位论文终末期肾病血液透析患者认知波动与静息态MRI脑损伤的相关研究硕士研究生：谢青指导教师：伍建林教授专业名称：影像医学与核医学摘要目的：利用rs-fMRI的局部一致性（ReHo）与低频振荡振幅（ALFF）算法，研究静息状态下终末期肾病（end-stagerenaldisease,ESRD）维持性血液透析（maintenancehemodialysis,MHD）患者透析后1小时（h）、24小时（h）脑局部神经元自发性活动改变，并与多项认知量表评分和实验室指标进行相关性研究，以探讨ESRD患者在MHD时认知波动性及相关脑损伤的可能神经病理学机制。材料与方法：招募2016年10月至2017年12月期间在大连大学附属中山医院血透室MHD患者21例，同期社区招募健康被试（healthcontrol,HC）21例。研究方案经医院伦理委员会审核通过，所有被试均自愿参加并签署知情同意书。均为右利手，年龄25~70岁。除外MRI检查禁忌证者、烟酒药物成瘾者、因视力障碍或肢体功能障碍等原因不能完成测试者、神经精神重要疾病者，其中MHD组要求规律透析＞3个月。收集被试者一般及专科临床相关资料，进行MoCA总体认知及多项专项认知功能测试，采集MHD患者透析后1h内相关的实验室指标。所有被试者均在透析后1h及24h内行3D-T1结构像、T2FLAIR、静息态功能磁共振（resting-statefunctionalMRimaging,rs-fMRI）扫描。采用Matlab平台下静息态脑功能处理软件计算MHD组及HC组全脑ReHo、ALFF值。ESRD行MHD患者与HC组被试全脑ReHo、ALFF值比较采用双样本t检验，以P＜0.001表示差异具有显著统计学意义；而MHD患者组内全脑ReHo、ALFF值比较采用配对t检验，以P＜0.05表示差异具有统计学意义；ReHo、ALFF值与MHD患者认知评分、实验室指标进行相关性分析，以P＜0.01表示差异具有统计学意义。结果：1.人口统计学、血生化指标及认知评分资料对比：MHD组与HC组间的MoCA、1 大连医科大学硕士学位论文TMT_A差异具有统计学意义（P＜0.05）；MHD组在透析后1h（MHDT1组）及透析后24h（MHDT2组）TMT_A评分差异具有显著统计学意义（P＜0.001）。2.ReHo、ALFF值差异性比较：与HC组比较，MHDT1组在左侧枕中回、右侧颞下回的ReHo值减低；右侧舌回、右侧中央前回及左侧中央后回的ALFF值减低，而左侧小脑8区的ALFF值升高。与HC组比较，MHDT2组在右侧颞上回的ReHo值明显减低；右侧距状裂周围皮层的ALFF值减低，而左侧小脑8区的ALFF值升高，其差异均具有显著统计学意义（P＜0.001）。MHDT2组较MHDT1组的右侧颞中回ReHo值升高，差异存在统计学意义（P＜0.05）；且右侧梭状回的ALFF值也升高。3.ReHo、ALFF值与临床资料相关性分析：MHDT1、MHDT2组间差异性脑区的ReHo值与各项实验室指标及临床认知评分均无明显相关性（P值均>0.05）。MHDT1组的ReHo、ALFF值与实验室生化指标及临床认知评分量表分值相关分析结果提示，有多项实验室指标及认知评分主要与默认网络（defaultmodenetwork,DMN）的某一或多个脑区的ReHo、ALFF值存在相关性（P＜0.01）。结论：1.ESRD行MHD患者透析后24h较透析后1h存在以执行功能改善为主的认知波动及相关脑区（主要为右侧颞中回）神经元活动局部一致性（ReHo）的增强。2.MHD患者主要出现以颞叶、额叶、顶叶等DMN为主的认知损伤脑区，其中右侧颞叶、双侧枕叶等脑区在透析后1h比透析后24h损伤相对严重；血液透析及透析后继发反应可能是导致其损伤的主要因素。3.利用rs-fMRI技术的ReHo、ALFF算法有助于检测与评价ESRD进行MHD患者在血透后短期内的自发性脑神经元活动及认知功能受损的波动性改变。关键词：终末期肾病维持性血液透析局部一致性算法低频振荡振幅算法认知波动2 大连医科大学硕士学位论文Studyofthecognitivefluctuationsandresting-stateMRIbraininjuryinhemodialysispatientswithend-stagerenaldiseasePostgraduate:XieQingSupervisor:Prof.WuJianlinMajor:MedicalimagingandnuclearmedicineAbstractObjective：Toexploretheabnormalintrinsicbrainactivityinpatientswithend-stagerenaldisease(ESRD)undergoingmaintenancehemodialysis(MHD)atintervalsof1and24hoursafterhemodialysissessionbyusingregionalhomogeneity(ReHo)andamplitudeoflowfrequencyfluctuation(ALFF)algorithm,andanalyzethecorrelationbetweenalteredReHo,ALFFandcognitivetests,laboratoryindexes,toexplorethepossiblepathologicalmechanismsofMHDrelatedcognitivefluctuationandbraininjuryinpatientswithESRD.Materialsandmethods：Atotaltwenty-oneMHDpatientsand21HCsubjectswererecruitedfromAffiliatedZhongshanHospitalofDalianUniversityduringOctober2016toDecember2017.ThestudywasapprovedbytheethicscommitteeoftheAffiliatedZhongshanHospitalofDalianUniversity,writteninformedconsentswereobtainedfromallofthesubjects.Allparticipantswereright-handedandtheagerangesfrom25to70yearsold.AllparticipantswhohadcontraindicationsofMRscan,alcoholordrugabuse,contraindicationsoftests,visualimpairment,physicaldysfunction,braininfarctionortumor,neurologicalorpsychiatricdiseaseetal.wereexcludedfromourstudy.MHDsubjectswereexcludedifthedialysisdurationislessthan3months.Generalinformationswererecorded.Allparticipantsacceptedcognitivetests,includingMoCAetal.MHDpatients’laboratorialindexeswererecordedwithin1hourafterdialysis.AllparticipantsacceptedMRIscan,including3DT1WI,T2FLAIRandrs-fMRIscan.MatlabwasusedtoanalyzetheReHoandALFFdifferencesbetweenMHDgroupandHC.Two-samplettestwaspreformedtoinvestigatethewhole-brain3 大连医科大学硕士学位论文ReHoandALFFdifferencesbetweenMHDandHC,Pvalueslessthan0.001wasconsideredasstatisticallysignificant.PairedttestwasusedtoinvestigatetheReHoandALFFdifferencesofMHDgroup(Within1hourand24hourafterdialysis),Pvalueslessthan0.05wasconsideredtobestatisticallysignificant.CorrelationanalysiswasusedtoanalyzethecorrelationsbetweenReHoorALFFandcognitivetestsscoresorlaboratorytestsvalues,P＜0.01wereconsideredtobestatisticallysignificant.Results：1.Demographicandclinicalcharacteristics:significantTMT_AscoreandMoCAscoredifferenceswereobservedbetweenMHDandHCgroups(P＜0.05corrected).TheTMT_AscorewassignificantdifferencesbetweenMHDT1andMHDT2group(P＜0.001corrected).2.ComparedtoHCgroup,ReHoweredecreasedintherightsuperiortemporalgyrus,ALFFvaluesweredecreasedintherightcalcarine,increasedintheleftcerebellum_8inMHDT2group(P＜0.001corrected).ComparedtoMHDT1group,ReHovalueswereincreasedintherighttemporalgyrusinMHDT2group(P＜0.05corrected),ALFFvalueswereincreasedintherightfusiformgyrus.3.Correlationanalysis:TherewasnotsignificantcorrelationbetweenReHovaluesofdifferenceregions(MHDT1vsMHDT2group)andthescoresofvariouslaboratoryindexes,cognitivescores(P＞0.05corrected).CorrelationanalysisrevealedthatmultiplelaboratoryindicatorsandcognitivescoresweremainlycorrelatedwiththeReHoandALFFvaluesofoneormorebrainregionsinthedefaultmodenetwork(DMN)regioninMHDT1group(P＜0.01corrected).Conclusion：1.Therewerecognitivefluctuation(improvementofexecutivefunction)betweenMHDT1andMHDT2groups,whichshowsenhancedlocalcoherenceofneuro-activityinrighttemporalgyrus.2.MHDpatientsmainlymanifestedascognitiveimpairmentintemporallobe,frontallobeandparietallobe.ComparedtoMHDT2group，MHDT1grouprevealedthatcognitiveimpairmentweremuchworseintherighttemporallobe,bilateral4 大连医科大学硕士学位论文occipitallobe.Hemodialysisandsecondaryresponsetodialysismaybethemaininfluencingfactorsforthecognitiveinjury.3.ReHoandALFFalgorithmcanbeusedtodetectandevaluatethefluctuationoftheshort-termspontaneousneuronactivityandcognitivefluctuationinMHDpatients.Keywords：End-stagerenaldiseaseMaintenancehemodialysisRegionalhomogeneity(ReHo)Amplitudeoflowfrequencyfluctuation(ALFF)Cognitivefluctuation5 大连医科大学硕士学位论文终末期肾病血液透析患者认知波动与静息态MRI脑损伤的相关研究硕士研究生：谢青指导教师：伍建林教授专业名称：影像医学与核医学前言终末期肾病（End-stagerenaldisease,ESRD）是由多种原因导致肾功能的不可逆损害，甚至完全丧失，并引起全身多系统代谢紊乱及需进行永久的肾脏替代治疗（肾移植、腹膜透析、血液透析）的阶段。临床检查肾小球滤过率（GFR）＜15mL/(min·1.73m2)，或慢性肾衰竭发展至肾功能持续低于自身容量的10％即可诊断为ESRD。近年来，ESRD全球的发病率呈逐年上升的趋势，据2012年美国一家研究机构调查显示[1]，全世界范围的ESRD通过透析或肾移植替代治疗的患病人数每年以7%的速度持续增长，超过世界人口每年增长率的1%。至2008年底调查的报告[2]显示，我国ESRD患者约有102863人，患病率百万人口79.1，较2007年底新增45432人，年增长率达52.9%。ESRD由于其病程长、费用高、预后差，已成为严重危害人类健康、加重经济负担的全球性公共卫生问题。ESRD常伴随全身多器官功能损伤，其中认知功能受损在ESRD中发病率较高，有研究[3]显示其发生率约16％～38％，主要表现为注意力、记忆力、执行功能、信息处理速度及智能水平下降，严重者可进一步发展为器质性病变，如肾性脑病、痴呆、渗透性髓鞘溶解及多动腿综合征等[4,5]。因此，临床早期发现、及时干预，对提高患者生活质量、改善预后具有重要作用。然而，ESRD认知损伤病因与机制复杂、起病隐匿，且早期无任何临床症状，而常规的影像学方法对ESRD早期病情评估及诊断价值也十分有限。但现代的功能性磁共振成像（functionalmagneticresonanceimaging,fMRI）各种技术可从不同维度揭示和反映大脑神经元活动所引发的血流动力学以及神经功能网络等改变。随着fMRI新技术的发展及多模态fMRI技术不断探索应用，已展现出其对ESRD认知损伤神经生理机制解读的巨大潜力。fMRI技术的种类较多，其中静息态功能磁共振（resting-statefunctionalMRI,6 大连医科大学硕士学位论文rs-fMRI）因其具有无创、无电离辐射且高时空分辨力等优势，在ESRD认知损伤神经生理学机制的研究中得到广泛应用。rs-fMRI的分析方法主要分为功能分离和功能整合两类[6]，分别从局部或全脑的视角反映局部脑神经元活动或脑网络连接的改变。早期多项基于功能分离的研究[7-9]发现，ESRD患者主要在默认网络（DMN）的楔前叶、额叶、颞叶等与认知功能相关联的脑区存在自发性异常脑活动，且与记忆、执行及注意等多个认知维度损伤相关。随着功能整合分析方法的深入研究[10,11]发现，ESRD患者主要表现为功能连接下降，尤其在DMN某些脑区，并与认知功能相关。目前，基于rs-fMRI对ESRD脑损伤的相关研究均为横断面研究，所得出的结论也仅能表明ESRD患者在静息状态下某些脑区存在异常改变。由于ESRD疾病自身的复杂性，尚不能断定这些脑区的异常与ESRD之间确切的因果关系，只能推测这些异常可能和ESRD自身或/和透析等治疗方式及治疗后继发情况有关。因此，加强纵向对血液透析等相关治疗在ESRD患者的认知损伤形成过程中作用的研究尤为必要，但迄今为止相关的研究报道较为少见。本研究旨在分析ESRD患者MHD透析后1h和24h静息状态下脑内局部神经元自发性活动的改变，及其与多项认知量表评分、实验室指标的相关性，从而动态研究和探索MHD与ESRD认知损伤相关性可能的神经病理学机制及相应的神经影像学改变。7 大连医科大学硕士学位论文材料与方法一、研究对象前瞻性收集2016年10月至2017年12月期间在大连大学附属中山医院血透室进行规律性血液透析（maintenancehemodialysis，MHD组）患者21例，其中男15例、女6例。同期，招募性别、年龄及受教育年限与MHD组相匹配的健康自愿者（healthycontrol，HC）21例，其中男10例、女11例。研究方案经医院伦理委员会同意批准，所有被试均自愿参加并签署知情同意书。MHD组及HC组纳入及排除标准如下：1.1入组标准①性别不限；②右利手；③年龄25~70岁；④MHD组规律透析＞3个月（每周2-3次）；⑤HC组MoCa≥26分。1.2排除标准两组共同排除标准：①MRI检查禁忌证，如幽闭恐惧症、体内有金属异物等；②药物成瘾、酗酒者等；③因视力障碍或肢体功能障碍等原因不能完成测试者；④精神及重要的神经系统疾病，如严重大脑损伤、脑内明显病灶，癫痫、精神分裂等；⑤MRI图像后处理头动＞2.0°。MHD组排除标准：①急性肾衰竭患者；②透析不规律，或每周透析时间<10小时者。二、研究方法2.1一般临床资料常规采集所有被试者一般临床资料：性别、年龄、身高、体重（BMI指数）、受教育年限、饮食情况、睡眠情况、吸烟饮酒史、高血压病史、糖尿病病史及有无其他家族史、既往史。MHD组患者还收集起病病因、透析龄、有无透析中低血压发作史、目前出现的并发症等。2.2神经心理学量表测试所有被试者均接受中文版蒙特利尔认知评分量表（Montrealcognitiveassessment，MoCA）测试，以评估其整体认知情况。随后进行连线测试（TMT_A/B）、数字广度测试（DST），详尽评估被试者的执行功能、短时及延迟记忆。同时进行焦虑自评量表（SAS）、抑郁自评量表（SDS）及匹兹堡睡眠质量指数量表（PSQI）8 大连医科大学硕士学位论文测试，以评估被试者的焦虑、抑郁及睡眠情况。为了减少外界干扰，测试在安静、独立的环境中进行。先与患者进行短暂交流，消除患者顾虑，待患者放松且适应环境后开始测试。所有神经心理学量表测试均在MRI扫描结束后1h内进行，总时间约25~30分钟。MHD组患者在透析后24h第二次行MRI数据采集后，对受试者再次进行认知功能测试，仅测试TMT_A/B、DST量表，总时间约为5~10分钟。2.3实验室指标采集MHD组受试者于首次MRI扫描前1h内采集透析后血液共6ml，于本院检验中心检测其相关的生化指标：包括血常规（红细胞、血红蛋白）、肾功能（尿素、肌酐、尿酸）、电解质（K+、Ca2+、P3+）等。2.4MRI检查流程2.4.1透析后1h的MRI数据采集（T1期）（1）扫描设备采用德国Siemens3.0T（MagnetomVerio）超导MRI扫描仪及配套的12通道标准头线圈。扫描被试前，先利用水模对头线圈进行质量检测，确保12通道头线圈均正常工作。操作者向受试者介绍检查流程及注意事项，减少受试者紧张情绪，取得患者配合。去除颈部底托线圈，受试者取仰卧位，带上耳塞减少扫描仪噪音影响，并用海绵垫固定头部，关闭磁共振室内灯光，尽量去除不必要的电磁干扰。（2）常规横断面T2-FLAIR序列：用于排除脑部器质性病变（脑外伤、梗死及肿瘤等），扫描参数：回波时间（echotime,TE）77ms，重复时间（repeattime,TR）4000ms，层数（slice）20，层厚（slicethickness,ST）5.0mm，翻转角（flipangle,FA）150°，矩阵（matrixsize,MS）256×180，视野（fieldofview,FOV）250mm×226mm，体素大小（voxelsize,VS）1.4mm×1.0mm×5.0mm，采集时间56s。（3）3D-T1结构像：运用3D快速磁化强度预备梯度回波序列（3D-T1MPRAGE）获得高分辨率3D-T1WI薄层矢状位结构像。具体参数为：TE2.22ms，TR2530ms，slice192，ST1mm，FA7°，MS224×224，FOV224mm×224mm，VS1mm×1mm×1mm，采集时间5min28s。（4）rs-fMRI：扫描过程中受试者保持闭眼、头不动，保持清醒状态，尽可能避免一切思维活动。具体扫描参数：TE30ms，TR2000ms，slice31，ST3.5mm，FA90°，MS64×64，FOV224mm×224mm，VS3.5mm×3.5mm×3.5mm，扫描240个时9 大连医科大学硕士学位论文间点，采集时间8min6s。2.4.2透析后24h的MRI数据采集（T2期）（1）前期准备：同上。（2）序列扫描：只采集3D-T1WI及rs-fMRI数据，扫描参数同上。2.5数据后处理2.5.1数据预处理及ReHo值计算数据处理采用基于MATLABR2012b平台，应用基于spm12（http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm）的静息态功能数据处理软件（dataprocessingassistantforresting-statefMRI,DPARSF）V4.3，具体处理步骤如下：①应用spm12软件对原始数据进行图像格式转换（DICOMtoNIFTI）。利用spm12内display工具对3D-T1WI图像进行校正；②剔除功能像前10个时间点图像数据，保证MRI图像质量；③时间序列校正（SliceTiming）：以扫描中心层为参考层，对剩余230个时间点数据进行校正；④头动校正（Realign）：去除rs-fMRI扫描过程中被试头动偏差＞2.0°数据；⑤去线性漂移/去除协变量（NuisanceCovariatesRegression）:去除扫描过程中因仪器温度变化及被试者适应性的线性趋势对信号的影响；同时去除头动、白质、脑脊液及全脑平均信号的混杂影响；⑥滤波（Filter）：采用0.01-0.08HZ的宽频带，以去除高频噪音和低频漂移的影响；⑦空间标准化（Normalization）：为消除被试者间脑结构差异对结果的影响，采用T1联合分割、MNI(theMontrealNeurologicalInstitute)模板进行空间标准化，重采样体素大小约3mm×3mm×3mm，剔除空间标准化明显超出脑模板界限的被试；⑧ReHo值计算：应用REST软件来计算每个既定体素的肯德尔和谐系数(Kendall’scoefficientconcordance，KCC)值，最后可获得每个个体的KCC图；⑨平滑（Smooth）：采用半高宽(FWHM)为8的平滑核空间平滑所有个体数据，以提高图像信噪比及被试者之间标准化程度。2.5.2数据预处理及ALFF值计算数据预处理①~⑤步骤与ReHo相同，即图像格式转换（DICOMtoNIFTI）及图像校正、剔除功能像前10个时间点图像数据、时间序列校正(SliceTiming)、头动校正(Realign)及去线性漂移/去除协变量。⑥空间标准化（Normalization）：为消除被试者间脑结构差异对结果的影响，采用T1联合分割、MNI（theMontrealNeurologicalInstitute）模板进行空间标准化，重采样体素大小3mm×3mm×3mm，10 大连医科大学硕士学位论文剔除空间标准化明显超出脑模板界限的被试；⑦平滑（Smooth）：采用半高宽(FWHM)为8的平滑核空间平滑所有个体数据，以提高图像信噪比及被试者之间标准化程度；⑧ALFF值计算：采用REST软件进行ALFF处理，计算信号振幅的平均值，得到每个受试者的ALFF统计参数脑图；⑨滤波（Filter）：采用0.01-0.08HZ的宽频带，以去除高频噪音和低频漂移的影响。2.6统计学分析2.6.1人口统计学、血生化指标及神经心理学评分资料分析采用SPSS22.0软件包双独立样本t检验的统计学方法分析MHD患者和HC的年龄、受教育程度、BMI指数及SAS、SDS、PSQI、MoCA、DST、TMT_A等评分的差异；用χ2检验分析两组间性别差异；用配对样本t检验来分析MHD患者透析后1小时（MHDT1组）、透析后24小时（MHDT2组）DST、TMT_A评分的差异。以P＜0.05为差异具有统计学意义。2.6.2受试者ReHo、ALFF值的比较HC组与MHDT1组、MHDT2组间的ReHo、ALFF统计图差异分析采用双独立样本t检验，以VBM分析生成的灰质体积作为协变量，检验结果经AphaSim多重比较校正（P＜0.001为差异有统计学意义）。MHDT1组、MHDT2组的ReHo、ALFF统计图，采用配对t检验分析，检验结果经AphaSim多重比较校正（P＜0.05差异有统计学意义）。2.6.3与临床指标相关性分析利用REST软件的统计分析工具，提取出MHDT2组、MHDT1组有差异脑区的ReHo、ALFF值，应用SPSS22.0软件中的pearson相关系数来分析变化脑区ReHo、ALFF值与临床生化指标及认知量表评分的相关性，以P＜0.05为差异具有统计学意义。利用dpabi或REST软件的统计分析工具，采用基于体素的相关性分析方法将MHDT1组的ReHo、ALFF统计图分别与生化指标及认知评分进行相关性分析，检验结果经AphaSim多重比较校正，以P＜0.01为差异具有统计学意义。11 大连医科大学硕士学位论文结果1.MHD组与HC组人口统计学、血生化指标及认知评分比较MHD组与HC组被试间的年龄、性别、受教育年限、身高、体重、BMI、SAS、SDS、PSQI、DST差异均无统计学意义（P＞0.05），但MoCA、TMT_A（多数患者教育年限较低，对字母表不熟悉，大多对TMT_B量表不能顺利完成，因而只纳入TMT_A量表）两组间差异具有统计学意义（P＜0.05），即MHD组MoCA评分明显低于HC组（P=0.002），MHD组TMT_A评分显著高于HC组（P=0.007），详见表1-1。MHD患者透析后两次认知评分量表（DST、TMT_A）测试分数配对t检验分析结果显示：MHD患者在透析后24h获得了更好的认知评分，TMT_A评分差异具有明显统计学意义（P＜0.001＝。详见表1-2。2.MHD组与HC组ReHo值差异性比较本研究中，MHDT1组、MHDT2组与HC组的ReHo值差异分析结果显示：MHDT1组在左侧枕中回、右侧颞下回的ReHo值明显低于HC组（P＜0.001），详见表2-1、图1-1；MHDT2组右侧颞上回的ReHo值较HC组明显减低（P＜0.001），详见表2-1、图1-2。MHDT1组、MHDT2组配对t检验分析结果显示：MHDT2组右侧颞中回的ReHo值较MHDT1组明显增高（P＜0.05＝，详见表2-3、图3-1。3.MHD组与HC组ALFF值差异性比较本研究中，MHDT1组、MHDT2组与HC组的ALFF值差异分析结果显示：MHDT1组较HC组在右侧舌回、右侧中央前回及左侧中央后回的ALFF值减低，左侧小脑8区ALFF值升高，差异具有显著统计学意义（P＜0.001），详见表2-2、图2-1；MHDT2组较HC组右侧距状裂周围皮层ALFF值减低，左侧小脑8区ALFF值升高，差异具有显著统计学意义（P＜0.001），详见表2-2、图2-2。MHDT1组、MHDT2组配对t检验分析结果显示：MHDT2组较MHDT1组主要在右侧梭状回的ALFF值明显增高（体素数=384，差异无统计学意义），详见表2-4、图3-2。4.MHD组重要临床指标与ReHo值相关性分析本研究中，MHDT1组、MHDT2组间差异脑区提取的ReHo值与各项实验室指标值（肌酐、尿素、尿酸、K+、Ca2+、P3+）及认知评分量表分值（SAS、SDS、PSQI、MoCA、DST、TMT_A）均无相关性（P值均>0.05）。但MHDT1组全脑ReHo值与认知评分及临床指标相关性分析结果显示：①肌酐12 大连医科大学硕士学位论文与右侧额中回、左侧角回的ReHo值呈正相关（r=0.830,P＜0.01;r=0.698,P＜0.01）。②尿素与右侧眶内额上回、左侧角回及右侧顶上回ReHo值呈正相关（r=0.882,P＜0.01;r=0.764,P＜0.01;r=0.732,P＜0.01），与右侧枕中回的ReHo呈负相关（r=-0.763;p＜0.01）。③P3+与右侧眶内额上回的ReHo值呈正相关（r=0.783,P＜0.01）。④RBC与左侧后扣带回ReHo值呈正相关（r=0.815,P＜0.01）。⑤HGB与右侧舌回、左侧内侧和旁扣带回的ReHo值呈正相关（r=0.752,P＜0.01;r=0.829,P＜0.01）。⑥MoCA与左侧楔叶ReHo值呈正相关（r=0.739,P＜0.01）。⑦TMT_A与左侧枕中回及左侧距状裂周围皮层的ReHo值呈负相关（r=-0.807,P＜0.01;r=-0.777,P＜0.01）。详见表3-1。5.MHD组重要临床指标与ALFF值相关性分析本研究中，MHDT1组、MHDT2组间差异性脑区无统计学意义，故未提取差异脑区的ALFF值与临床指标进行相关性分析。在MHDT1组中，全脑ReHo值、ALFF值与认知评分及临床指标相关性分析结果显示：①肌酐与左侧额中回、右侧顶下缘角回的ALFF值呈正相关（r=0.749,P＜0.01;r=0.750,P＜0.01）。②尿素与左侧角回、右侧缘上回的ALFF值呈正相关（r=0.838,P＜0.01;r=0.790,P＜0.01）；与右侧枕中回ALFF值呈负相关（r=-0.754,P＜0.01）。③Ca2+与右侧楔前叶ALFF值呈正相关（r=0.787,P＜0.01）。④RBC与左侧内侧和旁扣带回ALFF值呈正相关（r=0.796,P＜0.01）。⑤HGB与左侧中央前回及右侧内侧和旁扣带回的ALFF值呈正相关（r=0.772,P＜0.01;r=0.800,P＜0.01）。⑥TMT_A与左侧楔叶及右侧顶下缘角回的ALFF值均呈负相关（r=-0.724,P＜0.01;r=-0.771,P＜0.01）。详见表3-2。13 大连医科大学硕士学位论文表1-1MHD组与HC组受试者人口统计学和临床资料比较项目MHD组HC组统计值P性别（男/女）15/610/112.4710.116年龄（岁）48.950±12.03153.520±10.337-1.3210.194身高（cm）169.762±7.231167.762±9.1650.7850.437体重（kg）68.952±15.97368.857±11.8420.0220.983BMI（kg/m2）23.852±4.30824.390±3.174-0.4610.647受教育年限（年）10.524±2.60012.238±3.548-1.7860.082SAS37.095±7.89233.190±5.4651.8640.070SDS43.190±10.54837.476±9.0641.8830.067PSQI6.952±4.3415.571±3.1551.1790.245MoCA25.476±1.91427.190±1.365-3.3430.002*DST11.762±2.89712.905±2.791-1.5220.200TMT_A70.810±28.97949.808±17.1932.8560.007*尿素（mmol/L）8.596±3.455血肌酐（umol/L）364.969±147.511尿酸（umol/L）115.172±49.916Ca2+（mmol/L）1.919±0.173K+（mmol/L）3.400±0.404P3+（mmol/L）0.843±0.266RBC（1012/L）3.613±0.485HGB（g/L）109.188±13.679注：计量资料采用均数±标准差（x±SD）描述；计数资料采用比例描述并采用χ2检验；*表示P＜0.05差异具有统计学意义14 大连医科大学硕士学位论文表1-2MHDT1、T2期认知量表评分差异比较MeasureTime1Time2PDST11.710±2.95112.238±3.0150.061TMT_A70.810±28.97951.008±26.730＜0.001*注：计量资料采用均数±标准差（x±SD）描述；Time1=透析后1小时；Time2=透析后24小时；*表示P＜0.05差异具有统计学意义表2-1MHD组与HC组受试者ReHo异常脑区组间比较AAL/BA体素峰值MNI坐（mm）峰值脑区t值P脑区数XYZMHDT1-枕中回_L51/19286-48-720-4.8866＜0.001HC颞下回_R90/3746851-60-6-5.9617＜0.001MHDT2-颞上回_R82/4819348-276-5.4454＜0.001HC注：R=右；L=右；MNI=MontrealurologicalInstitute；P＜0.001差异具有显著统计学意义图1-1MHDT1组与HC组比较，ReHo减低脑的区主要位于左侧枕中回、右侧颞下回（蓝色所示区域）；AlphaSim校正，P＜0.001,cluster＞7515 大连医科大学硕士学位论文图1-2MHDT2组与HC组比较，ReHo减低的脑区主要位于右侧颞上回（蓝色所示区域）；AlphaSim校正，P＜0.001,cluster＞75表2-2MHD组与HC组受试者ALFF异常脑区AAL/BA体素数峰值MNI坐标（mm）组间比较峰值脑区t值P脑区XYZ小脑_8_L103/097-12-60-395.2425＜0.001MHDT1-▲0/0141-3-3-66.4426＜0.001HC舌回_R48/18101424-87-3-5.8824＜0.001中央前回_R2/613145-1545-5.5700＜0.001中央后回_L57/43154-63-921-5.0100＜0.001MHDT2-距状裂周围44/189812-6618-4.9033＜0.001HC皮层_R小脑_8_L103/083-12-60-365.1592＜0.001注：R=右；L=右；MNI=MontrealNeurologicalInstitute；P＜0.001差异具有显著统计学意义；▲=角间池伪影16 大连医科大学硕士学位论文图2-1MHDT1组与HC组比较，ALFF值减低的脑区主要位于右侧舌回、右侧中央前回、左侧中央后回（蓝色所示区域），ALFF值升高的脑区主要位于左侧小脑8区（左侧小脑半球红色所示区域）；AlphaSim校正，P＜0.001,cluster＞61图2-2MHDT2组与HC组比较，ALFF值减低的脑区主要位于右侧距状裂周围皮层（蓝色所示区域），ALFF值升高的脑区主要位于左侧小脑8区（红色所示区域）；AlphaSim校正，P＜0.001,cluster＞6117 大连医科大学硕士学位论文表2-3MHDT1、T2期的ReHo异常脑区峰值MNI坐标AAL/BA体素（mm）组间比较峰值脑区t值P脑区数XYZMHDT2-颞中回_R86/3745554-66123.7518＜0.05MHDT1注：R=右；MNI=MontrealNeurologicalInstitute；P＜0.05差异具有统计学意义图3-1MHDT2组与MHDT1组比较，ReHo值升高的脑区主要位于右侧颞中回（红色所示区域）；AlphaSim校正，P＜0.05，cluster＞389表2-4MHDT1、T2期的ALFF异常脑区峰值MNI坐标AAL/BA体素（mm）组间比较峰值脑区t值P脑区数XYZMHDT2-梭状回_R56/3738427-42-124.3200＞0.05MHDT1注：R=右；MNI=MontrealNeurologicalInstitute；P＜0.05差异具有统计学意义18 大连医科大学硕士学位论文图3-2MHDT2组与MHDT1组比较，ALFF升高的脑区主要位于右侧梭状回（红色所示区域）；未校正，cluster＞380表3-1MHD透析后1小时ReHo与临床指标间的相关性AAL/BA体素峰值MNI坐标脑区数（mm）项目峰值脑区r值PXYZ肌酐额中回_R8/46225425730.830＜0.01角回_L65/39200-42-66530.698＜0.01眶内额上回_R10/461764254-30.882＜0.01尿素枕中回_R52/3911039-7215-0.763＜0.01角回_L65/0114-45-72450.764＜0.01顶上回_R60/712730-63570.732＜0.01P3+眶内额上回_R10/4683395400.783＜0.01RBC后扣带回_L0/23101-6-36240.815＜0.01HGB舌回_R48/182426-84-90.752＜0.01内侧和旁扣带33/23194-3-18360.829＜0.01脑回_LMoCA楔叶_L45/18239-9-90180.739＜0.01TMT_A枕中回_L51/3996-42-8121-0.807＜0.01距状裂周围皮43/182620-909-0.777＜0.01层_L注：R=右；L=右；MNI=MontrealNeurologicalInstitute；P＜0.01差异具有统计学意义19 大连医科大学硕士学位论文表3-2MHD透析后1小时ALFF与临床指标间的相关性AAL/BA体素峰值MNI坐标脑区数（mm）项目峰值脑区r值PXYZ肌酐额中回_L7/4685-4548180.749＜0.01顶下缘角回_R62/010260-48450.750＜0.01枕中回_R52/3712942-696-0.754＜0.01尿素角回_L65/3982-45-72420.838＜0.01缘上回_R64/09566-33390.790＜0.01Ca2+楔前叶_R68/198115-72420.787＜0.01RBC内侧和旁扣带回_L33/01310-9480.796＜0.01HGB内侧和旁扣带回_R34/02540-9480.800＜0.01中央前回_L1/678-360480.772＜0.01TMT_A楔叶_L45/1880-3-7830-0.724＜0.01顶下缘角回_R62/407545-5148-0.771＜0.01注：R=右；L=右；MNI=MontrealNeurologicalInstitute；P＜0.01差异具有统计学意义20 大连医科大学硕士学位论文讨论1.MHD患者脑认知波动相关的研究及其意义ESRD由于其长期的尿毒症状态，可并发多种神经系统疾病，认知损伤是其常见的并发症之一。MHD作为ESRD最主要的透析方式，可短期内快速清除体内代谢废物、改善体内尿毒症环境，因而被认为对ESRD多项并发症的发生具有减缓和部分抑制作用。然而，有研究[4,12,13]显示透析也可加重ESRD患者的认知损伤，严重者可最终发展成透析性痴呆，其确切的神经病理学机制尚不明确。为探索MHD患者透析周期内认知能力的变化及可能的机制，Williams等[14]多位学者应用多项认知评分量表研究血透及腹透患者在透析周期内多时段（透析后1h、透析后24h、透析后67h）的认知变化，结果显示MHD患者的临床认知能力存在波动，在透析后24h表现最佳，透析后67h出现最大损害，主要表现在听觉记忆、即时和延迟记忆方面；而腹膜透析者则趋向平稳。该研究结果在很大程度上印证及支持了前期Griva,K等[15]的研究结论。本研究借鉴Williams等的研究思路，根据患者的配合程度及实验的可操作性，选取透析后1h及透析后24h两个时间段对MHD患者进行认知评分量表测试及rs-fMRI测试。对MHDT1组、HC组被试者进行了MoCA、SAS、SDS、PSQI、DST、TMT_A量表测试。结果显示，较HC组，MHDT1组的MoCA评分、TMT_A评分差异具有显著统计学意义，表现为MoCA评分明显降低，TMT_A评分显著升高。MoCA量表[16]是对患者总体认知功能的评价，对于筛查早期轻度认知障碍有较高的特异性和灵敏度。MHDT1组MoCA评分的降低，提示MHD患者总体认知功能在透析后1h即存在损伤与下降。TMT_A量表[17]是常用的执行功能测验，主要对注意力、视觉扫描、运动速度和计划能力等部分进行测量，TMT-A分值越高，说明其执行功能越差。因此，本研究结果从两个方面揭示MHD患者存在认知受损，主要表现为执行能力的下降，与DavidA等多项[12,18]研究结果相似。SAS、SDS、PSQI量表分别是对焦虑、抑郁、睡眠障碍进行评价。临床上，ESRD患者常伴有焦虑、抑郁及睡眠障碍的发生[19-21]，而多项研究[22,23]表明焦虑、抑郁及睡眠障碍又可导致或加重认知损伤。为了减小焦虑、抑郁及睡眠障碍的影响，被试者入组时对这三项评分进行匹配，故本实验MHD组及HC组间SAS、SDS、PSQI评分差异无统计学意义。DST主要用于测量受试者精细运动速度、视觉-运动精细动作21 大连医科大学硕士学位论文的准确性、集中注意和短时记忆等，DST分值越高，表明其相关认知功能越好。但本研究结果显示DST评分差异无统计学意义，这与先前研究[7]结果不符，可能由于本研究刻意匹配SAS、SDS、PSQI评分，对HC的选择有所偏倚有关。本研究选用TMT_A、DST量表[15]对MHDT2组再次进行认知测试，分析和比较MHDT1组与MHDT2组认知评分的差异，结果发现，两时间段TMT_A评分差异存在显著性统计学意义，而DST评分也呈较明显上升趋势。综上提示，与HC被试比较，MHD患者存在多项认知功能的受损，透析后24h较透析后1h存在认知波动，主要表现为执行能力的改善，这与前期多项关于临床认知波动的研究结果一致[14,15]。关于MHD患者透析不同时间段出现认知波动的原因，Williams等[14]认为可能与透析期间患者体内毒性代谢物积累量变化有关。笔者认为除此之外，透析及透析后继发反应（如透析相关脑水肿及透析后低血压等情况）也可能是其影响因素。MHD在有限时间内快速清除治疗周期间机体内积累的代谢废物及体液，故可在短期内引起体液及代谢环境的急剧变化，这种急剧内环境的改变可能对脑组织造成可逆或不可逆性损伤，包括某些与认知功能相关脑区的损伤，最终可在临床上表现出相应的认知功能障碍。Chen等[24]运用DWI在评估首次血液透析患者脑水肿的研究中发现，透析后30min较透析前30min内双侧大脑半球白质可出现弥漫性ADC值增高，提示为透析相关的间质性脑水肿，但其与认知功能改变的关系尚有待进一步研究。此外，临床上部分患者透析后出现低血压情况，血压降低可引起脑供血、供氧不足，继而可能影响脑认知功能活动。2.MHD患者ReHo、ALFF值演变及其意义rs-fMRI成像理论基础是基于血流动力学变化引起的血红蛋白氧饱和度的改变而间接反映脑活动变化情况。人脑在认知活动时神经元细胞耗氧量增加，导致脱氧血红蛋白含量增加的同时也会反射性引起局部脑血流量的增加，导致氧合血红蛋白含量增加，且属于抗磁性物质的氧合血红蛋白增加量占优势，则引起了局部磁场性质发生改变，延长了T2*的弛豫时间，因此在T2WI上表现为活动脑区的信号强度会高于非活动脑区，该信号的变化，使得在fMRI上可以直接观察到脑组织功能活动的变化[25,26]。ReHo及ALFF属于rs-fMRI功能分离性算法，主要研究局部脑区域或单个体素信号的特点，反映既定脑区与其周围相邻脑区的同步性及局部脑区神经元自发性活动的强度。ReHo值降低表明既定脑区与其相邻脑区间的神经元22 大连医科大学硕士学位论文活动时间一致性减弱，即各个时间序列中，局部神经元活动趋向于明显的无序性；反之提示既定脑区与其相邻脑区间的神经元活动时间一致性增强，即各个时间序列中，局部神经元活动趋向于明显一致的同步性[27-30]；ALFF值的减低表明脑神经元自发性活动减弱，提示大脑内源性功能损伤，而ALFF值增加则反映脑功能的代偿作用[31,32]。因此，通过探讨MHD患者认知相关脑区的ReHo及ALFF值的变化即可间接反映其认知功能是否受损以及动态演变规律。2.1MHD患者ReHo值变化及其意义本研究显示，MHDT1组较HC组在双侧枕叶、右侧颞叶ReHo显著减低。大家知道，人脑的枕叶作为视觉中枢，与视觉记忆及信息处理速度有关；颞叶被认为是DMN的重要组成部分，与记忆及认知密切相关；此外，颞叶还参与组成初级视区相关的神经网络，与视觉工作记忆的巩固有关[33,34]。以往关于MHD患者局部一致性研究结果不尽相同，例如Li等[35]研究发现，MHD组与HC组比较时，ReHo值升高脑区主要位于双侧颞上回和左侧额中回，而右侧颞中回ReHo值显著降低；而Chen等[7]、Liang等[8]研究则发现，MHD组较HC组在双侧额顶颞叶均存在ReHo显著减低脑区，究其原因可能与Li等的研究中纳入的样本量较小有关。本研究与前三者的研究结果也存在部分差异，首先，MHDT1与HC组间对比发现除了属于DMN重要组成部分的右侧颞叶部分脑区ReHo值的减低外，还发现双侧枕叶也出现ReHo值的减低，其原因可能与本实验将MHD患者扫描时期限定在透析后1h内有关，而其他三者并未对MHD被试者扫描时间做出规定。同时，笔者还发现MHD异常活动脑区范围小于前期同模态fMRI研究结果，这可能与本研究校正时设置P值＜0.001有统计学差异有关，在此条件下存活的激活脑区皆为有显著差异的脑区，在很大程度上减少了假性激活脑区的存在。其次，MHDT2与HC组间差异性分析发现仅在右侧颞叶部分脑区ReHo值减低，且异常活动峰值脑区位置改变，体素块体积较MHDT1组减小；结合MHDT1与HC组间对比结果，综合说明透析后1h较透析后24h患者的右侧颞叶、双侧枕叶部分脑区神经元活动ReHo值减低相对明显，即透析后1h右侧颞叶、双侧枕叶部分脑区损伤更为严重；笔者认为这可能与血液透析过程中体液容量及化学渗透平衡校正过速，导致细胞内外渗透失衡，从而引起透析失衡综合征有关[36,37]。透析失衡综合征的主要影像表征即为间质性脑水肿，在Chen等[7]研究中已得到证实，Galons及其团队则发现尿素梯度的改变可能是导致间质性23 大连医科大学硕士学位论文脑水肿的原因[38]。间质性脑水肿的出现提示颅内压升高，进而引起眼压升高，后者再导致视乳头充血水肿，在一定程度上可引起视觉障碍。笔者也在临床上观察到部分透析后患者出现视觉模糊的情况。由于枕叶是视觉高级中枢，颞叶参与组成视觉网络，故笔者推测MHD患者透析后1h双侧枕叶、右侧颞叶脑区局部神经元活动的减弱可能与间质性脑水肿所导致的视觉障碍有关，而透析后24h患者视觉功能的回复可能与间质性脑水肿的吸收有关；但遗憾的是本研究受试者未进行视觉测试，尚不能直接印证ReHo值差异的脑区与视觉变化的关联性，有待于今后进一步研究证实。本组中MHDT1、MHDT2与ReHo组间比较发现，MHDT2较MHDT1组在右侧颞叶及右侧枕叶部分脑区的ReHo值显著升高（P＜0.05），其峰值脑区位于右侧颞中回，该结果表明透析后24h较透析后1h时的右侧颞中回与相邻脑区间神经元活动时间一致性增强。而颞中回属于Brodmann37脑区[39]，主要与视觉、语言及执行等功能相关，许多研究证实颞中回是认知相关的重要脑区。如Peng等[40]研究显示，T2DM患者颞中回的ReHo值与TMT_B评分呈显著负相关，提示T2DM患者颞中回ReHo值改变与执行能力、注意力及精神运动速度等认知损伤有关。基于感兴趣区的脑功能连接研究[41-43]也证实，T2DM患者颞中回脑网络损伤，最终可导致语言、执行等多项认知功能损伤。国内马晓芬[44]等对无明显认知障碍ESRD患者ReHo研究发现，其右侧颞中回ReHo值显著减低，而左侧额叶内侧回及双侧颞上回ReHo值代偿性增高，这与Li等[35]关于MHD患者ReHo研究及孔祥等[9]基于ALFF算法对血透患者研究结论基本相似。本研究还发现，MHD患者在透析后24h较透析后1h出现了右侧颞中回ReHo值代偿性增高，提示透析后1h右侧颞中回的损伤较透析后24h更为严重。综合上述多项研究和本研究的结果推测，MHD患者明确的右侧颞中回相关的认知损伤可能由于血液透析及其继发性反应所造成。综上所述，本研究中MHD患者血透后主要表现为DMN相关脑区的认知损伤；相对于透析后24h来说，在透析后1h的右侧颞叶、双侧枕叶等脑区的损伤相对更加严重（尤其右侧颞中回），血液透析及透析后继发反应系该损伤的重要影响因素。2.2MHD患者ALFF值变化及其意义本研究显示，MHDT1组较HC组右侧舌回、右侧中央前回及左侧中央后回的ALFF值显著性减低，提示局部脑神经元自发性活动减低；而左侧小脑8区则出现24 大连医科大学硕士学位论文ALFF值显著升高，提示局部神经元活动可能存在代偿性升高。人脑的右侧舌回[45]位于Brodmann18区，属于高级视觉皮层，主要负责综合视觉信息并形成有意识的知觉；中央前回为皮质运动中枢，主要控制肢体随意运动，中央后回则为躯体感觉中枢，而小脑不仅参与运动功能，还与某些认知功能有关。Marklund等[46]发现小脑与额顶叶皮层投射纤维存在联系，共同参与执行功能为主的高级认知功能执行过程。由此推测，当大脑某些认知功能相关脑区出现损伤时，小脑部分脑区可出现脑网络的代偿效应，且这种代偿机制可能在一段时间内维持相对正常的认知水平，而当代偿机制消失时，MHD患者可能出现某些方面的认知功能受损。本研究中MHDT2组与HC组的组间分析显示，仅在右侧距状裂周围皮层（Brodmann18区）ALFF值显著减低，左侧小脑8区仍出现ALFF值代偿性升高，提示透析后24h较透析后1h同样存在部分脑区的自发性神经元活动改变，间接表明了透析后1h较透析后24h部分脑区的内源性损伤更为严重。在MHDT1组与MHDT2组的ALFF组间比较分析显示，虽然ALFF未发现显著统计学差异的活动脑区（可能与样本量较小有关），但MHDT2组较MHDT1组在右侧颞叶及右侧枕叶可见ALFF值明显升高的脑区（体素体积＝384），其峰值脑区则位于右侧梭状回，而右侧梭状回与右侧颞中回同属于Brodmann37区，两者位置邻近，提示MHD主要影响Brodmann37区相关脑区，在一定程度上支持了本实验ReHo算法中关于右侧颞中相关认知损伤可能由于血液透析及其继发性反应所造成这一研究结果。虽然本研究的MHD与HC组间的ALFF差异较ReHo组间差异峰值脑区存在一定不同，但整体而言，大部分异常激活脑区的范围还是较为相似和吻合的，主要位于DMN，在一定程度上印证ReHo算法中关于MHD患者血透后主要表现为DMN相关脑区的认知损伤这一研究结果。本组出现ALFF与ReHo值部分脑区有所差异的可能原因与它们算法间的差异有关，同时样本量较小亦可能是其影响因素。同时，MHD与HC组间的ALFF差异脑区与前期同模态的研究结果亦有所不同，如孔祥等[41]研究结果表明双侧楔前叶、额叶、颞中回及右侧顶下小叶等DMN脑区均有ALFF减低，其原因可能与样本量差异、扫描时期差异、校正所用P值差异等因素有关；尚有待于进一步研究而明确。3.MHD患者ReHo值及ALFF值与临床指标相关性分析提取差异脑ReHo值与所收集的实验室指标及认知评分进行的相关分析显示均25 大连医科大学硕士学位论文无相关性，该结果与前期多项同模态fMRI研究基本一致。值得一提的是，本研究中MHDT1组差异脑区所提取的ReHo值与TMT_A评分存在负性相关（r=-0.312，p=0.168），且包括本研究在内的多项基于认知评分测试量表的相关研究表明，MHD患者透析后24h较透析后1hTMT_A认知评分显著降低，提示透析后24h患者视觉及执行功能明显好转，而右侧颞中回又被证明是与视觉、语言及执行功能认知相关的脑区，因此推测TMT_A认知评分的改变除学习效应的影响外，还与差异性脑区认知功能代偿性的增高有关，这也为前期多项关于透析患者短期认知波动的认知评分量表研究提供可能的影像学依据。MHDT1组全脑ReHo、ALFF值与实验室指标及认知评分相关分析结果主要存在以下特点：①由于算法原理的不同及本研究样本量较小，各项实验室指标及临床认知评分与MHDT1组的ReHo、ALFF值存在显著相关的峰值脑区位置有所差异，但整体位置邻近，主要位于DMN。值得注意的是，尿素与MHDT1组ReHo、ALFF同一脑区存在相关性。尿素与MHDT1组ReHo、ALFF右侧枕中回均呈负相关、左侧角回均呈正相关。众所周知，人脑的枕叶、角回被认为是视觉处理的关键脑区，枕中回是视觉中枢中背侧通路的其中一部分，角回是视觉性语言中枢。因而提示尿素水平可能与MHD视觉记忆等认知障碍有关。②TMT_A评分与MHDT1组的左侧枕中回、左侧距状裂周围皮层ReHo值呈负相关；与左侧楔叶、右侧顶下缘角回ALFF值呈负相关。距状裂周围皮层、楔叶同属于Brodmann18区，属于高级视觉皮层；枕中回是视觉中枢；顶下缘角回参与视觉形成，因此提示TMT_A分值主要与MHD患者的视觉相关脑区有关，进而推测透析后24hTMT_A评分的好转可能与视觉相关脑区神经元活动增强有关。③同一脑区可与多个临床指标相关，而同一临床指标也可影响多个脑区，提示MHD血透患者的认知功能损伤机制十分复杂，可能并非受单一因素的影响。4.本研究不足本研究也存在以下方面的不足：①由于时间与条件关系，本研究样本量相对较小，得出的结果只能代表一种趋势，不能完全代表整体MHD的变化规律。②由于患者配合度及可操作性问题，未能收集透析后67h资料（文献报道此时患者体内毒素积累最多，相当下次透析前1h），将在后续研究中进一步完善。③本研究收集实验室指标较少，仅在透析后1h采集实验室指标，缺少透析后24h指标。④本26 大连医科大学硕士学位论文研究仅从局部分析脑功能活动异常，尚缺乏全脑功能连接分析，有待于今后完善。27 大连医科大学硕士学位论文结论本研究采用rs-fMRI技术的ReHo与ALFF算法探讨了静息状态下ESRD行MHD患者在透析后1h、24h时间节点的上述两个参数值异常变化的脑区，并与HC组进行对比分析；还采集了主要的实验室指标及多项认知评分进行统计分析，并与MHD患者ReHo、ALFF值进行相关性分析，初步得出结论如下:1.ESRD行MHD患者在透析后24h较透析后1h存在以执行功能改善为主的认知波动及相关脑区（主要为右侧颞中回）神经元活动局部一致性（ReHo）的增强。2.MHD患者主要出现以颞叶、额叶、顶叶等DMN为主的认知损伤脑区，其中右侧颞叶、双侧枕叶等脑区在透析后1h比透析后24h损伤相对严重；血液透析及透析后继发反应可能导致其损伤的主要因素。3.利用rs-fMRI技术的ReHo、ALFF算法有助于检测与评价MHD患者血透后短期的自发性脑神经元活动及认知功能受损的波动性改变。28 大连医科大学硕士学位论文参考文献[1]FreseniusMedicalCareDeutschland.ESRDpatientsin2012aglobalerspective-VisionFMC.[2017-8-10].http://www.docin.com/p-1433279823.html[2]中国医院协会血液净化中心管理分会血液透析登记组.我国面临快速增长的终末期肾病治疗负担.中国血液净化,2010,9(1):47-49.[3]TamuraMK,YaffeK.DementiaandcognitiveimpairmentinESRD:diagnosticandtherapeuticstrategies.KidneyInternational,2011,79(1):14-22.[4]梁雪,张龙江,卢光明.终末期肾病的脑MRI研究与进展.国际医学放射学杂志,2014(3):231-234.[5]BrounsR,DeDeynPP.Neurologicalcomplicationsinrenalfailure:areview.Clinicalneurologyandneurosurgery,2004,107(1):1-16.[6]BarkhofF,HallerS,RomboutsSA.Resting-statefunctionalMRimaging:anewwindowtothebrain.Radiology,2014,272(1):29-49.[7]ChenHJ,QiR,KongX,etal.Theimpactofhemodialysisoncognitivedysfunctioninpatientswithend-stagerenaldisease:aresting-statefunctionalMRIstudy.MetabolicBrainDisease,2015,30(5):1247-1256.[8]LiangX,WenJ,NiL,etal.Alteredpatternofspontaneousbrainactivityinthepatientswithend-stagerenaldisease:aresting-statefunctionalMRIstudywithregionalhomogeneityanalysis.PlosOne,2013,8(8):e71507.[9]孔祥.基于低频振荡振幅算法静息态功能MRI研究终末期肾病血液透析患者的脑活动.中华放射学杂志,2014,48(10):827-831.[10]ZhengG,WenJ,ZhangL,etal.Alteredbrainfunctionalconnectivityinhemodialysispatientswithend-stagerenaldisease:aresting-statefunctionalMRimagingstudy.Metabolicbraindisease,2014,29(3):777-86.[11]MaX,JiangG,LiS,etal.Aberrantfunctionalconnectomeinneurologicallyasymptomaticpatientswithend-stagerenaldisease.PloSone,2015,10(3):e0121085.[12]DrewDA,WeinerDE,TighiouartH,etal.CognitiveDeclineandItsRiskFactorsinPrevalentHemodialysisÂPatients.AmericanJournalofKidneyDiseases,2017,29 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大连医科大学硕士学位论文综述终末期肾病患者认知功能损伤及静息态磁共振研究进展谢青综述伍建林审校1.终末期肾病及其认知损伤概述终末期肾病(end-stagerenaldisease，ESRD)是肾脏各疾病的最后阶段，临床检查肾小球滤过率（GFR）＜15mL/(min·1.73m2)，或慢性肾衰竭发展至肾功能持续低于自身容量的10％即可确诊。据流行病学调查显示[1]，目前，全世界终末期肾病患者通过透析或者肾移植替代治疗的患病人数每年以7%的速度持续增长，超过世界人口一年增长率的1%。2012年一项超过230个国家的70亿人口的调查显示，有310万名ESRD患者正在接受肾脏代替治疗，其中进行肾透析治疗的患者有2358000人。中国自1999年开始进行ESRD患者资料登记，主要对象为血液透析患者和腹膜透析患者，至2008年底调查的报告[2]显示，我国ESRD患者有102863人，患病率百万人口79.1，较2007年底新增45432人，年增长率达52.9%。ESRD由于其病程长、费用高、预后差，已成为严重危害人类健康、加重经济负担的全球公共卫生问题。ESRD可合并全身多器官功能损伤，认知功能损伤在ESRD患者中发病率高，研究显示其认知损伤发生率约16％～38％[3]，是正常人群的3倍。透析治疗作为ESRD最常见的替代疗法可短期内快速清除体内代谢废物、改善体内尿毒症环境，因而被认为对ESRD多项并发症的发生有减缓作用。然而，多项研究[4-6]显示透析可加重ESRD患者的认知损伤，主要表现为执行功能、注意力、记忆力、信息处理速度及智能水平下降，严重者进一步发展为器质性病变，如肾性脑病、痴呆、渗透性髓鞘溶解及多动腿综合征等[6,7]。目前治疗ESRD主要的透析方式包括维持性血液透析（maintainedhemodialysis,MHD）和腹膜透析（peritonealdialysis,PD）。MHD通过合成的半透膜，在需要血管通路的体外循环中交换溶质，它是一种间歇性透析，通常每周3次，每次3小时。该透析方式能有效的清除如尿素等小分子物质。PD则使用人体自身的腹膜作为透析膜，并要求放置导管进入腹腔，通过灌入腹腔的透析液与腹膜另一侧的毛细血管内的血浆成分进行溶质和水分的交换，清除体内潴留的代谢产物和过多的水分，同时通过透析液补充机体所必需的物质，它是一种连续性的透析方式，通常每天三到四次。PD则能有效的清除大分子物质。关于不同透析方对认知功能影响的研究结果不一，但总体认为不管在MHD患者还是34 大连医科大学硕士学位论文在PD患者中，认知损伤的发病率均高。其中国外研究调查显示[5,8]，MHD患者、PD患者中认知功能损伤的发生率分别高达87％、75%。然而前期Williams等多位学者[9,10]对透析患者一次透析周期内不同时间段认知功能改变的研究中发现，不同透析方式对短期认知功能的影响不同。MHD患者在透析周期内存在认知功能波动，而PD患者则趋于平稳。相对于连续进行的PD，MHD更易导致短期内急剧的体液及电解质的改变，由此推测认知功能改变可能与短期内急剧的内环境稳态改变有关。认知功能损伤（cognitiveimpairment）是指在记忆力，执行力，注意力，定向力，视空间力，语言力等领域中，一项或多项认知能力受损，并影响个体的日常或社会能力。也可以被描述为教育程度与年龄不相符的认知功能的减退，或被称为认知功能障碍或者认知缺损等。认知功能损伤严重影响患者的生活质量，也给患者带来不良预后。Konstadina等研究[11]发现，MHD患者中存在认知功能损伤者7年生存率较无认知功能损伤者明显降低，并发现认知功能损伤是引起患者死亡的独立危险因素。因此，对于ESRD患者认知功能损伤，临床早期发现、及时干预，是提高患者生活质量、改善预后的主要保证。影像学检查尤其是功能磁共振技术的应用为早期诊断ESRD认知损伤提供了崭新的方法，并在科学研究和临床应用等方面发挥越来越重要的作用。2.ESRD认知损伤的病理机制导致ESRD患者认知损伤的因素十分复杂，确切病理机制尚不明确。目前的研究和观点认为可以与以下几种致病因素有关。2.1神经毒素作用ESRD患者长期处于体内代谢物堆积、中间代谢产物紊乱、水电解质失衡、激素紊乱及神经兴奋性和抑制性递质失衡等状态[6]。上述物质异常聚集可能作为神经毒素引起患者系列临床症状，如认知损伤、痴呆等。这些物质引起ESRD认知损伤的详细机制尚不明确，可能与下列因素有关:（1）胍基化合物激活中枢神经系统N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体（兴奋性神经递质谷氨酸的主要受体）及抑制r-氨基丁酸（GABA）神经能递质，致细胞外大量Ca+内流，从而引起细胞结构破坏或死亡[6]。（2）胍基琥珀酸对转酮酶（戊糖磷酸途径的硫胺素依赖性酶，起维护髓磷脂稳定的重要作用）的抑制作用，从而引起神经细胞脱髓鞘作用[6]。（3）细胞内Na+升高及甲胍对突触递质的抑制作用，致Na+/K+泵活性降低，从而引起细胞35 大连医科大学硕士学位论文能量的供给不足，继而引起脑功能损伤[12]。（4）激素紊乱，如甲状旁腺激素（PTH）水平升高，促进组织对Ca2+摄取，从而影响细胞内的代谢和酶促反应[6,13]。值得提出的是，ESRD是由多种混杂因素所导致，目前尚未发现确切致病的单一因素。2.2脑血管性病变ESRD患者尤其是透析患者中脑血管性病变（如梗死、粥样硬化、微出血、脑白质病变等）的发病率明显升高[14]，其原因可能与导致肾衰竭的基础病变有关，如糖尿病、高血压病等，也可能是与肾衰竭后的贫血状态、体内毒素堆积、代谢紊乱以及透析中电解质稳态的急剧变化有关。脑血管性病导致的痴呆被认为是正常老年人认知障碍的主要因素，尤其是ESRD患者，发病率可达4.2%[15]，且多为梗死型痴呆[16]，脑梗死后认知功能损伤发病率较前升高一倍[17]。2.3肾透析及肾移植尽管部分ESRD患者认知功能损伤经过透析或肾移植后可能得到缓解与好转，但仍有部分患者症状未得到改善，甚至可出现新的症状，如透析性痴呆或排斥性脑病等，已有研究显示[6,18-20]，肾透析会加重患者认知损伤，但导致其认知功能损伤详尽机制尚不清楚。3.ESRD认知功能损伤rs-fMRI研究静息态功能磁共振成像（resting-statefunctionalMRI,rs-fMRI）是血氧水平依赖成像（BOLD-fMRI）技术的一种，它是基于血流动力学变化引起的血红蛋白氧饱和度的改变而间接反映脑活动变化情况的一项技术，它可以间接反映神经元电活动。自1995年Biswal运用rs-fMRI研究运动网络的低频自发神经活动以来,这项技术经过多年的发展，已经被广泛用来研究各种疾病引起的脑功能异常。ESRD出现认知功能损害与脑功能活动异常密切相关。通常脑功能活动时局部神经元细胞耗氧增加，导致脱氧血红蛋白含量增加，但同时也会反射性引起局部脑血流量的增加，导致氧合血红蛋白含量增加，并且此过程强于耗氧产生脱氧血红蛋白过程，因此脑功能活动时综合效益为氧合血红蛋白/脱氧血红蛋白的比值升高。氧合血红蛋白结合氧分子无不成对电子，属于抗磁性物质，不会对质子的弛豫时间产生影响；脱氧血红蛋白未结合氧分子而含4对不成对电子，属于顺磁性物质，可以缩短横向弛豫时间（T2），从而削弱T2加权像的信号。因此，氧合血红蛋白/脱氧血红蛋白的比值升高时，引起局部磁场性质改变，综合效益表现为T2的弛豫时间的延长，36 大连医科大学硕士学位论文即T2加权像的信号增强。故当ESRD患者某一或多个脑区认知功能发生异常改变时，rs-fMRI即能够敏感发现和检出其在静息状态下的异常活动脑区，从而有助于临床早期诊断和治疗。rs-fMRI研究和计算的方法主要分为功能分离和功能整合两大类，前者主要研究单个体素或局部区域信号的特点，反映局部脑区神经活动的强度及与其他脑区的同步性，包括局域一致性(regionalhomogeneity，ReHo)、低频振幅（amplitudeoflowfrequencyfluctuation，ALFF）以及比率低频振幅法(fractionalamplitudeoflowfrequencyfluctuation，fALFF)等。后者关注不同脑区之间的关联性，通过研究多个时间序列信号之间的相互关联反映不同脑区之间的相互作用，从而反映病理或生理情况下脑网络连接的情况，包括功能连接分析法则主要包含线性相关分析（linearcorrelationanalysis）、独立成分分析（independentcomponentanalysis,ICA）和图论法（graphtheory）[21,22]。3.1rs-fMRI研究的功能分离及应用ReHo、ALFF是脑内自发神经元活动的指标，由我国臧玉峰教授等[23,24]提出。ReHo研究的是同一时序中既定体素与相邻体素间BOLD信号的同步程度。ALFF研究的是既定体素神经元自发活动的强弱。前期多数基于ReHo、ALFF算法对ERSD患者的研究发现，较健康对照组，ESRD患者双侧额顶颞叶ReHo、ALFF值显著减低，提示ESRD患者大脑默认网络（defaultmodenetwork,DMN）存在异常脑活动。其中Liang等[25]的研究还发现，伴有轻度认知障碍ESRD患者较无认知障碍者右侧顶下小叶、内侧额叶及左侧楔前叶ReHo值进一步降低，表明DMN某些异常活动脑区与认知障碍程度存在相关性。此外，Chen等[26]针对血透组及非透析组的差异性分析中发现，血透患者较非透析者在DMN区域的ReHo下降更为明显，提示血透可能是加重脑功能损伤不可忽视的因素。而Luo等[19]针对腹膜透析的ESRD患者研究发现与健康对照比较，无论是腹透组还是未腹透组的ALLF值在DMN区域均广泛降低，且腹透组在楔前叶及顶下小叶ALFF值进一步降低，该结果也进一步证实或提示腹膜透析也可能是加重ESRD患者脑认知功能障碍的重要因素。孔祥等[27]关于ESRD患者ALFF算法的研究中则显示，病程与左右楔前叶、左侧缘上回及额内侧回的ALFF值呈负相关，说明透析病程可能影响某些认知功能。37 大连医科大学硕士学位论文2008年Zou等[23]提出fALFF方法，将其定义为特定频段与整个频段上ALFF值的比值。该算法改善了ALFF算法受噪声影响等不足，并在影响脑神经元自发性活动一些疾病如糖尿病、阻塞性睡眠呼吸障碍综合征等广泛运用。然目前尚未见fALFF算法应用于ESRD患者研究的报道。但基于ALFF存在的不足和fALFF显示出的优势，可以预测后者将在ESRD患者认知功能障碍的详尽病理机制的研究中发挥重要的作用。3.2rs-fMRI研究的功能整合及应用目前应用于ESRD患者研究的功能整合方法主要包括线性相关、ICA及图论。线性相关（linearcorrelationanalysis）是目前使用最广泛的分析方法，主要包括基于种子点相关和感兴趣区（regionofinterest，ROI）相关两种方法。该方法具有目标明确、方法简单、灵敏且易于解释等优点，但高度依赖于种子点的选取，选择不同的种子点即得到不同的功能连接，且无法得到多个系统的脑功能图，故其分[28]，[29]析结果具有局限性。有学者分别对ESRD患者及行血透患者进行全脑功能连接分析，发现ESRD患者主要表现为功能连接下降，尤其在额叶某些脑区，并与神经心理学测验结果、焦虑及血细胞比容、血红蛋白水平密切相关，表明焦虑、血细胞比容下降及血红蛋白水平可能成为影响ESRD患者脑功能连接和认知功能障碍的危险因素。近年来，ESRD患者伴发的焦虑及郁抑等症状受到临床越来越多的关注。Chen等[30]研究伴有抑郁症的ESRD(HD)患者的杏仁核功能连接模式，选取双侧杏仁核为种子点，并最终建立双侧杏仁核的全脑功能连接图，结果发现该类患者的杏仁核-前额叶PCC-边缘神经回路的功能连接受损；且随着病情和抑郁程度的加重，前联合（ACC）的功能连接也出现相应下降，表明ACC可能在以杏仁核为基础的情绪调节回路中扮演重要角色。同样在重度抑郁症患者的研究中[31]也进一步证实前叶皮质与杏仁体的功能连接性降低。从而表明，前额叶皮质与杏仁核间的异常功能连接可能是ESRD伴发抑郁症的重要病理生理学机制。ICA是用于静息态脑功能连接网络分析的强大数据分析工具，其优点是纯数据驱动，无需自定义ROI，可有效克服线性相关功能连接的缺点，有效去除噪声干扰；但ICA也存在局限性，其前提假设是各脑功能网络相互独立，实际上人脑网络是极其复杂的，存在某些重叠，故无法实现真正意义上的完全独立与分离[32]。NiLing等[33]采用ICA方法分析ESRD患者DMN的异常功能连接及与认知损伤的相关性，发38 大连医科大学硕士学位论文现其内侧前额叶皮层（MPFC）、楔前叶、后扣带回皮层（PCC）连接明显减弱，其中MPFC脑区功能连接与DST神经测试量表分数呈正相关；且ESRD伴有认知损伤者较无损伤者MPFC功能连接进一步减弱；提示DMN可能是评估ESRD病情的敏感生物学标记；同时发现ESRD患者的血清肌酐水平显著高于正常人，其楔前叶、PCC功能连接与血清肌酐呈负相关，表明血清肌酐水平可能与MHD损伤有关。尽管ICA在ESRD患者脑网络研究与分析中可能存在一定局限性，但在以往的DMN有关研究中已证明其相对的稳定性[34,35]；同时他们还进行了分半分析，进一步证明该实验结果具有高度重复性。综上所述，ICA适用于评估ESRD患者DMN中的功能连接性。图论主要用于评估患者全脑网络拓扑（Topological）特性。大量研究表明，正常人脑是具有小世界属性的复杂网络，具有较高的网络效率、优化的连接结构以及较高的拓扑稳定性等特征[21,22,36]，而疾病状态下人脑网络属性改变，使网络效率和代价减低或升高[37]。Zhang等[38]首次采用图论分析法研究ESRD患者，发现其在DMN及双侧额顶叶远、近脑功能连接明显减弱，且轻微认知障碍组较无认知障碍组在双侧MPFC、ACC远、近程功能连接及在左侧额前回的远程功能连接进一步减弱，提示ESRD患者脑信息处理网络确实存在异常，并与其认知功能障碍具有关联性；同时还发现血清肌酐和尿素可能在此进程中扮演重要角色。由于图论法可以检查人脑整个系统属性，对基于ROI和ICA的分析方法可起到很好的补充完善作用，系今后ESRD患者rs-fMRI研究的重要方向。综上所述，ESRD患者的认知障碍与多因素有关，及时诊断和准确评估具有重大临床意义。目前，基于多模态的rs-fMRI研究发现该类患者同时存在功能分离和整合方面的脑功能异常，异常脑区主要位于DMN，该网络与情景记忆提取、大脑维持对内外环境的监测和自省功能有重要贡献，认知功能与该区关系十分密切；此外，楔前叶、额叶、颞叶也是DMN的重要组成部分；楔前叶主要负责高度整合任务，额叶主要负责思维、计划并与情感相关，颞中回与记忆和情感有关；这些脑区神经元活动及脑网络连接的异常均可能与ESRD患者出现的痴呆、抑郁、焦虑等存在关联性。但目前基于rs-fMRI对ESRD认知损伤病理机制研究多侧重于功能分离方法进行分析；有关其脑复杂网络方面的研究较少，且多为横断面研究，缺少纵向性研究，有待于今后进一步开展多中心、多维度的系列研究，以更加精准解39 大连医科大学硕士学位论文读ESRD患者伴认知障碍的病理机制以及探寻早期诊断和有效预防的生物学标志物。40 大连医科大学硕士学位论文参考文献[1]FreseniusMedicalCareDeutschland.ESRDpatientsin2012aglobalerspective-VisionFMC.[2017-8-10].http://www.docin.com/p-1433279823.html[2]中国医院协会血液净化中心管理分会血液透析登记组.我国面临快速增长的终末期肾病治疗负担.中国血液净化,2010,9(1):47-49.[3]KurellaTamuraM,YaffeK.DementiaandcognitiveimpairmentinESRD:diagnosticandtherapeuticstrategies.Kidneyinternational,2011,79(1):14-22.[4]DrewDA,WeinerDE,TighiouartH,etal.CognitiveDeclineandItsRiskFactorsinPrevalentHemodialysisPatients.Americanjournalofkidneydiseases:theofficialjournaloftheNationalKidneyFoundation,2017,69(6):780-787.[5]MurrayAM,TupperDE,KnopmanDS,etal.Cognitiveimpairmentinhemodialysispatientsiscommon.Neurology,2006,67(2):216-223.[6]BrounsR,DeDeynPP.Neurologicalcomplicationsinrenalfailure:areview.Clinicalneurologyandneurosurgery,2004,107(1):1-16.[7]梁雪,张龙江,卢光明.终末期肾病的脑MRI研究与进展.国际医学放射学杂志,2014(3):231-234.[8]CondeSA,FernandesN,SantosFR,etal.Cognitivedecline,depressionandqualityoflifeinpatientsatdifferentstagesofchronickidneydisease.Jornalbrasileirodenefrologia:'orgaooficialdeSociedadesBrasileiraeLatino-AmericanadeNefrologia,2010,32(3):242-248.[9]WillamsMA,SklarAH,BurrightRG,etal.TemporaleffectsofdialysisoncognitivefunctioninginpatientswithESRD.Americanjournalofkidneydiseases:theofficialjournaloftheNationalKidneyFoundation,2004,43(4):705-711.[10]GrivaK,NewmanSP,HarrisonMJ,etal.Acuteneuropsychologicalchangesinhemodialysisandperitonealdialysispatients.Healthpsychology:officialjournaloftheDivisionofHealthPsychology,AmericanPsychologicalAssociation,2003,22(6):570-578.41 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大连医科大学硕士学位论文攻读学位期间发表论文情况谢青,敬丽,伍建林.终末期肾病患者认知功能损伤的静息态fMRI研究进展.中国医学影像技术,2018,34(3):27～30.45 大连医科大学硕士学位论文致谢光阴似箭，时光如梭，转眼间我三年的硕士研究生生活即将结束。值此论文完成之际，衷心感谢我的恩师伍建林教授三年来在学习及生活上对我的关怀和教导。伍老师知识渊博、治学态度严谨，成为我以后工作学习的标杆，为我今后的医学之路指明了方向。衷心感谢大连大学附属中山医院影像科三年来对我的培养，感谢于晶主任及科室全体老师对我的帮助与指导。感谢张清、林琳等众位老师，感谢沈晶师姐，范鸿禹、赵世龙及吴昊师兄在此期间给予的指导和帮助。感谢吴华主任、王鑫主任等肾内科及血透室的各位老师及陈辰师姐在课题的帮助及支持。感谢蔡清、方玉果师姐、李坤华师兄在实验方面的指导。感谢同级敬丽、张谍师弟及陈影影师妹在实验进行中的合作愉快。同时感谢孙宇冰、赵娇、李凤、等在学习生活上的关心及照顾。能在这样一个和谐友爱的大家庭中中度过研究生生活，是我莫大的荣幸！特别感谢我的师父李巍老师三年来无微不至的关怀，让我在这遥远的北方感受到家温暖。最后向百忙之中抽出宝贵时间参与论文评审和答辩的各位专家教授们致予诚挚的感谢！46 臟涵辦肺
