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分类号：R587.1密级：不保密UDC：610学校代码：11065硕士专业学位论文2型糖尿病炎症因子与HP感染的关系研究王宇指导教师王颜刚教授学位类别临床医学硕士专业领域内分泌与代谢病答辩日期2016年11月25日 摘要目的探讨2型糖尿病（T2DM）患者幽门螺杆菌（HP）感染的炎症因子水平、调控因子活性及胰岛素抵抗指数（IRI）的变化，为T2DM合并HP感染的发病机制的深入研究和其相关治疗药物的开发提供新的思路；探讨HP感染与T2DM患者的血脂、外周血炎症反应标志物及常见并发症之间的关系。方法按照随机数表法，选取我院2015年1月-2016年3月内分泌科和消化内科住院患者共260例，根据是否感染HP分为非糖尿病慢性浅表性胃炎HP感染组（65例）、2型糖尿病无HP感染组（65例）、2型糖尿病合并HP感染组（65例），另选在此期间与之年龄、性别等相匹配的65例非糖尿病、非胃病患者为对照组；采用免疫荧光分析法检测血清超敏C反应蛋白（hs-CRP）含量，采用ELISA法检测血清白介素6（IL-6）、白介素１β(IL-1β)、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平；采用免疫组织化学法检测外周血内源性核因子-κB（NF-κB）活性；采用氧化酶法检测各小组空腹血糖(FPG)水平，放射免疫法检测空腹胰岛素（FINS）；13C气试验测定检测HP。留取患者静脉血抗凝血浆冷冻保存，拟待检测抗HP抗体、纤维蛋白原和C反应蛋白，而后对临床资料进行回顾性分析。详细记载糖尿病病程、吸烟、饮酒、居住环境、体重、身高、静息状态下血压及冠心病、脑血管病等常见并发症情况，统计常规生化指标。将糖尿病患者按是否合并HP感染分成两组进行对照研究。结果（1）2型糖尿病合并HP感染组血清hs-CRP（12.25±2.37）mg/L、IL-6（22.39±3.50）ng/L、TNF-α（34.73±5.16）ng/L水平均显著高于其他3组，且差异有统计学意义(P＜0.05）；2型糖尿病合并HP感染组外周血NF-κB（129.26±10.83）pg/mL以及IRI（14.75±4.14）活性也显著高于其他3组，差异有统计学意义（P<0.05）；但与非糖尿病慢性浅表性胃炎HP感染组的（9.47±1.08）ng/L和2型糖尿病无HP感染组的（9.39±1.14）ng/L比较，其IL-1β水平（10.52±2.87）ng/L差异无统计学意义（P>0.05）。（2）糖尿病合并HP感染组血清甘油三酯的水平显著高于糖尿病未合并HP感染组（P<0.05）；血清高密度脂蛋白胆固醇的水平低于糖尿病未合并HP感染组，两组间比较，（P<0.05和P<0.05）；两组间外周血中白细胞、血小板、纤维蛋白原、C反应蛋白等炎症反应标志物的水平无明显差异（P>0.05）；合并HP感染的糖尿病患者冠心病、脑血管病的发病率高于未合并HP感染的糖尿病患者，两组比较有显著性差异(P<0.05），两组间其他几项并发症的发生率无明显差异（P>0.05）。结论（1）在高血糖和HP共同作用下，炎症因子水平升高，可以激活NF-κB，诱 导产生胰岛素抵抗，引起和加速2型糖尿病患者幽门螺杆菌感染的发生和发展；因此，NF-κB可作为2型糖尿病合并幽门螺杆菌感染患者抗炎治疗中新型的抗炎靶点。（2）HP感染可能是糖尿病患者并发冠心病、脑血管病的诱发因素之一。HP感染诱发心、脑血管疾病的机制可能与其对血清脂质代谢的影响有一定关系。HP感染对糖尿病患者外周血炎症反应标志物水平影响不大。硕士研究生王宇（内分泌与代谢病）指导教师王颜刚教授关键词：糖尿病；幽门螺杆菌；炎症因子；调控因子；幽门螺杆菌；糖尿病；并发症 ABSTRACTObjective:Toexplorethechangesofinflammatorycytokineslevels,activiesofregulators,andinsulinresistanceindex(IRI)ofthetype2diabetspatientswithHelicobaterpyloriinfectionsoastoopenupnewideasforfurtherstudyofpathogenesisofH.pyloriinfectioninthetype2diabetspatients.Toinvestigatetheprevalenceofhelicobacterpylori(HP)intypetwodiabetics,andtherelationsofinfectionwithuppergastrointestinaltractsymptomsandendoscopicfeactures,observeefficacyoftripletherapy.Methods:FromMarch2010toJun2011,totally260patientswhowerehospitalizedinthedepartmentofendocrinologyanddepartmentofgastroenterologywereenrolledinthestudyanddividedintothenon-diabeteschronicsuperficialgastritisH.pyloriinfectiongroup,thetype2diabteswithoutH.pyloriinfectiongroup,andthetype2diabetescomplicatedwithH.pyloriinfectiongroupaccordingtothestatusofH.pyloriinflection,with65caseineach,meanwhile65patientswithoutdiabetesorstomachillnessthatmatchedwiththe260casesinageandgenderwerechosenasthecontrolgroup,thentheserumhighsensitiveC-reactiveprotein(hS-CRP)wastestedbymeansofimmunofluorescenceassay,thelevelsofseruminterleukin-6(IL-6),interleukin-1β(IL-1β),andturornecrosisfactor-α(TNF-α)weredeterminedwiththeuseofELISAmethod,theactivityoftheendogenousnuclearfactor-κB(NF-κB)inperipheralbloodwastestdbymeansofimmunohistichemistrymethod;thefastingplasmaglucoselevelwastestedbyusingtheoxidasemethod;thefastinginsulinlevealwastestedwiththeuseofradioimmunoassay,andtheH.pyloriwasdetectedbymeansof13Cbreathtest.Aparallel-controlledstudywasconductedbetween125type2diabeticsand125nondiabeticswithoutgastricdiseaseindigestclinic.Allthepatientshaddyspepticsymptomsandgastroscopy,serumantibody、rapidureasetestand14C-UBTexaminationwereperformedtodiagnoseHPinfection,uppergastrointestinalsymptomsanddiabeticdurationwerenotedindetail,uppergastrointestinaltractperspectiveafterbariumstripbymouthwasneededtodiagnosegastroparesisindiabetics.AllpatientsaffectedbyHPreceivedthesametripletherapyfor1week,4weekslateraftertherapy,recheck14C-UBTtoinvestigatetheeradicationratesofHP.Results:(1)Thelevelsofserumhs-CRP,IL-6,andTNF-αofthetype2diabetespatients complicatedwithH.pyloriinflectionwererespectively(12.25±2.37)mg/L,(22.39±3.50)ng/L,and(34.73±5.16)ng/L,significantlyhigherthanthoseofotherthreegroups,thedifferencesweresignificant(P<0.05).TheactivityofNF-κBintheperipheralbloodofthetype2diabetespatientscomplicatedwithH.pyloriinflectionwas(129.26±10.83)pg/mL,theIFI14.75±4.14,significantlyhigherthanthoseofotherthreegroups(P<0.05).TheIL-1βlevelwas(10.52±2.87)ng/Linthetype2diabetscomplicatedwithH.(9.39±1.14)ng/Linthetype2diabeteswithoutH.pyloriinflectiongroup,thedifferentwasnotsignificant.(2)ThedifferenceofH.pyloriprevalencebetweendiabeticsandcontrolswasnotsignificant(p>0.05),butthediabeticswithgastroparesishadahigherincidenceofHPthanthosewithoutgastroparesisandcontrols,thedifferencewassignificant(p<0.05)；Theinfectionratehadanincreasedtendencywithdiabeticduration；Theincidenceofearlysatiety、nausea、distention、superiorbellypainwerehigherindiabeticsaffectedbyHPthanthosewerenotaffected(p<0.05)；TheincidenceofearlysatietyanddistentionwashigherindiabeticswithgastroparesisandHPinfectionthanothergroups(p<0.01)；TheeradicationrateofHPindiabeticswaslowerthanincontrols,therewasasignificantdifferencebetweenthetwogroups(p<0.05).Conclusion:(1)ThelevelsoftheinflammatorycytokinesareelevatedunderthejointactionofhyperglycemiaandH.pylori,whichcanactivatetheNF-κB,inducetheinsulinresistance,andleadtooracceleratetheemergenceanddevelopmentofH.pyloriinflection,consequently,theNF-κBcanbeusedasanoveldrugtargetforanti-inflammationtherapyforpatientswithH.pyloriinflection.(2)TheinfectionofHPmaybeassociatedwithgastroparesisindiabetics.Theinfectionratehadanincreasedtendencywithdiabeticduration.UppergastrointestinaltractsymptomsindiabeticsmaybeassociatedwithHPinfection,eradicationofHPmaybehelpfultoimprovethesesymptoms,buttheeradicationrateofH.pyloriislowerindiabeticsthaninnondiabetics.Postgraduatestudent:YuWang(Endocrinology)Directedby:Prof.YangangWangKeywords:H.pylori；Diabetesmellitus；Epidemiologicsurvey. 英文缩略词英文缩写英文全称中文对照H.pyloriHelicobacterpylori幽门螺杆菌HDL-Chighdensitylipoprotein-cholesterol高密度脂蛋白胆固醇LDL-Clowdensitylipoprotein-cholesterol低密度脂蛋白胆固醇TCtotalcholesterol总胆固醇TGtriglyeride甘油三酯ILinterleukin白介素TNFtumornecrosisfactor肿瘤坏死因子CRPCreactiveproteinC反应蛋白WBCwhitebloodcell白细胞PLTplatelet血小板Fgfibrinogen纤维蛋白原 目录引言………………………………………………………………………………………1第一章研究对象与方法………………………………………………………………41.1研究对象………………………………………………………………………………41.2诊断标准………………………………………………………………………………51.2.1慢性胃炎诊断标准…………………………………………………………………51.2.2糖尿病及常见并发症的确定……………………………………………………61.2.3病例纳入标准………………………………………………………………………61.2.4病例排除标准……………………………………………………………………71.3方法……………………………………………………………………………………71.3.1各炎性细胞因子,NF－κB活性和IRI的检测……………………………………71.3.2HP感染的确定……………………………………………………………………71.4.统计学分析…………………………………………………………………………8第二章研究结果………………………………………………………………………92.14组炎症因子水平比较……………………………………………………………92.24组NF-κB活性与IRI的比较……………………………………………………92.3HP感染与糖尿病患者血脂水平的关系分析……………………………………102.4HP感染与糖尿病患者外周血炎症反应标志物关系分析……………………102.5HP感染与糖尿病患者常见并发症关系分析……………………………………11第三章讨论……………………………………………………………………………123.12型糖尿病患者幽门螺杆菌感染炎症因子水平及调控因子活性的变化………123.2幽门螺杆菌感染与2型糖尿病患者血脂、外周血炎症反应标志物水平及常见并发症关系分析…………………………………………………………………………14结论……………………………………………………………………………………16参考文献………………………………………………………………………………17综述……………………………………………………………………………………23攻读学位期间的研究成果……………………………………………………………37致谢……………………………………………………………………………………38学位论文独创性声明、学位论文知识产权权属声明…………………………………39 引言引言随着社会经济的不断发展和人们生活水平的不断提高，慢性胃炎、糖尿病、高脂血症的患者愈来愈多。胃炎，因其预后差，发作强，死亡率高，已经严重的危害人类的生活健康，其中胃炎合并2型糖尿病患者居首要地位。幽门螺杆菌（HP）感染为慢性胃炎特别是慢性糜烂性胃炎的最主要的病因，有人将其称为幽门螺杆菌相关性胃炎，同时幽门螺杆菌与糖尿病等消化道以外疾病相关。胃肠道可分泌多种肠道激素，如GIP、GLP-1等，可通过增加胰岛素合成与分泌、抑制β细胞凋亡、抑制胰高血糖素的分泌、降低胃排空速率及抑制食欲等机制，调节血糖代谢。HP感染除通过诱发机体慢性非特异性炎性反应，导致胰岛素分泌减少或胰岛素抵抗。HP感染者的胃肠激素水平有明显改变，HP感染还可能影响GIP、GLP-1等肠促胰素水平，而影响胰岛功能。HP感染可能通过慢性炎性反应和影响胃肠道激素对胰岛素的调节作用,而导致胰岛素分泌减少或胰岛素抵抗。幽门螺旋杆菌（HP）是定植于胃黏膜表面与黏膜层之间的微需氧菌，与慢性胃炎、胃癌等密切相关，HP阳性的糖尿病患者胃黏膜病变的发生率明显增高，胃黏膜病变的范围及程度均比HP阴性者更重。HP感染可产生局部或者全身炎症，炎症因子影响胰岛素作用，HP阳性的糖尿病患者胃黏膜病变严重，影响肠促胰素的作用。胰岛细胞调亡是造成胰岛细胞分泌能力绝对下降的重要因素，在2型糖尿病的发病机制中起了重要的作用[1]。慢性高血糖带来的“糖毒性”对细胞的损伤是导致细胞功能缺陷的重要原因之一，还可降低胰岛素基因表达，细胞调亡增加。“糖毒性”还可以通过抑制糖原合成酶活性及葡萄糖转运因子的活性使糖原合成障碍、葡萄糖利用率下降，加重胰岛素作用的缺陷，加剧胰岛素抵抗。患者常合并脂代谢紊乱，导致血浆游离脂肪酸升高。慢性高血浆游离脂肪酸血症可显著影响胰岛细胞分泌功能，导致胰岛素释放减少，β细胞凋亡增加，即“脂毒性作用”[2]。IR又称作胰岛素敏感性降低，是指各种原因导致胰岛素介导的机体对葡萄糖利用率降低。主要发生在肌肉、脂肪组织和肝脏，在骨豁肌、脂肪组织中可表现为两者对胰岛素促进葡萄糖摄取及利用或储存的能力减弱，在肝脏中表现为胰岛素对肝糖输出的抑制能力下降[3-4]。起始阶段可引起高胰岛素血症，当IR进一步加重，导致T2DM的发生与进展[5]。近年来流行病学调查显示，我国约有100万成人糖尿病患者，其中男性约70万，女性约30万[6-8]。糖尿病患病率的增加不仅给国家增加了巨大的经济负担，而且其多种慢性并发症的产生更严重影响了患者的生活质量[9]。1 青岛大学硕士学位论文英国前瞻性糖尿病研究表明，糖尿病诊断初始胰岛细胞功能就已经降低了，而且之后无论采取何种治疗手段，胰岛细胞分泌功能逐渐减退[10-11]。短期胰岛素泵强化治疗（Continuoussubcutaneousinsulininfusion,CSII），迅速解除新诊断T2DM患者“糖毒性作用”，使得T2DM患者在短期内获得良好的血糖控制。并且可明显改善胰岛细胞功能，在停止治疗后，可较长时间内不应用任何降糖药物的情况下维持良好的血糖控制[12]。迅速解除“糖毒性作用”，最大限度地恢复胰岛细胞的功能，改善、恢复胰岛素分泌第一时相，可能是初诊患者经强化治疗后能得到长时间血糖良好控制的主要机制之一[13-15]。胰岛B细胞功能明显降低以及胰岛素分泌质量下降是新诊断的中青年患者胰岛细胞功能受损主要表现，CSII可以在短时间内恢复新诊断的患者胰岛细胞的部分功能，明显改善[16]。有研究提示糖尿病患者与HP感染关系密切[17-20]。目前众多研究结果证实HP是引起慢性活动性胃炎、胃、十二指肠溃疡的主要原因。也有研究显示HP感染与胃癌、MATL淋巴瘤、胆囊结石、特发性胰腺炎等有关[21]。同时幽门螺杆菌可能与某些消化道以外疾病的发病相关，因此糖尿病又增加了新的研究热点，所以对糖尿病HP严重感染者要尽力根治，以避免因幽门螺杆菌相关性消化系统疾病而可能产生的糖代谢或其他并发症的加重[22]。目前有研究显示，幽门螺杆菌感染可能与2型糖尿病及其并发症的发生、发展有关。研究发现HP感染者中也存在着自身免疫反应，其血清抗体能与宿主的胃粘膜上皮起交叉反应，据此我们推论以胰岛细胞免疫性炎性反应和选择性胰岛B细胞损伤为特征的糖尿病可能与HP感染自身免疫反应有一定相关性[23-24]。因有关HP感染与代谢性疾病的相关性研究已引起国内外学者的关注。HP感染为慢性过程，不仅对胃粘膜局部有致病作用，还可以引起炎性物质的缓慢释放，部分细胞因子表达上调，通过激活自身免疫反应，破坏自身免疫稳定功能状态，最终会对整个机体造成影响,其中HP对血脂、炎症反应标志物水平的影响是其引发心、脑血管疾病的重要致病机制。HP感染可能通过影响脂质代谢而增加动脉硬化的危险性，是冠心病的独立危险因素[25-26]。HP可能通过改变血清Fg水平促使动脉硬化、冠心病的发生[25-27]。但也有学者认为HP根除治疗前后血脂、凝血指标(组织型纤溶酶原激活剂、纤溶酶原激活剂抑制因子1、Fg、D二聚体)没有变化[29]。我们就以上存在的不同观点设计了本试验，通过留取在内分泌科住院的2型糖尿病患者的静脉血抗凝血浆并检测抗HP抗体，而后对临床资料进行回顾性分析，着重探讨HP感染与糖尿病患者血脂、外周血炎症反应标志物如CRP、Fg、白细胞（WBC）、血小板（PLT）水平及冠心病、脑血管病等常见并发症的关系[30]。希望通过上述研究能有助于揭示HP感染诱发糖尿病患者心[31]、脑血管病的机制[32]，并为合并HP2 引言感染的糖尿病患者心、脑血管病的治疗提供理论依据[33-35]。幽门螺杆菌（HP）是人类常见的致病菌，近年研究证实HP不仅可导致消化性溃疡，还参与糖尿病的发生，但其机制尚未阐明。本研究主要分析T2DM合并HP感染患者炎症因子水平、调控因子（NF-κB）活性及胰岛素抵抗指数（IRI）的变化，探讨T2DM合并HP感染的可能发病机制，并对慢性胃炎特别是慢性糜烂性胃炎的相关机制与糖代谢异常在机能作用关系中的相关性影响，增加对慢性胃炎人群中糖脂代谢异常的认识，寻求对生命造成严重影响疾病如心脑血管疾病、糖尿病等的早期防控节点，以提出前瞻性的医疗保健建议。3 青岛大学硕士学位论文第一章研究对象与方法1.1研究对象按照随机数表法，选取我院2015年1月-2016年3月内分泌科和消化内科住院患者共260例，根据是否感染HP分为非糖尿病慢性浅表性胃炎HP感染组（65例）、2型糖尿病无HP感染组（65例）、2型糖尿病合并HP感染组（65例），另选在此期间与之年龄、性别等相匹配的65例非糖尿病、非胃病患者为对照组；留取患者入院次日空腹时肘静脉血抗凝血浆冷冻保存，拟待检测抗HP抗体、Fg和CRP，而后对临床资料进行回顾性分析。详细记载糖尿病病程、吸烟、饮酒及居住环境，记录体重、身高、静息状态下血压，统计血常规、肝功、肾功、血脂、24小时尿微量白蛋白定量等生化指标。排除不符合要求的病例后，其中合并冠心病19例、脑血管病17例（脑出血或脑梗塞）、下肢血管病变15例、周围神经病变24例、肾病22例，视网膜病变27例。按是否合并HP感染将病例分成糖尿病合并HP感染组及糖尿病未合并HP感染组，两组资料的一般特征见表1，组间可比性较好。表1糖尿病合并HP感染组及糖尿病未合并HP感染组基本资料的比较糖尿病合并HP感染组糖尿病未合并HP感染组特征n=52(44.53%)n=52(44.53%)平均年龄（year）49.6±12.152.6±9.4性别（M/F）29/2336/28体重指数（kg/m2）24.1±1.924.5±2.6城市、农村32/2037/27吸烟28(53.85%)39(60.94%)饮酒21(40.38%)27(42.19)糖尿病病程（year）8.1±2.37.8±1.8收缩压（mmHg）128.5±19.8132.4±21.7舒张压（mmHg）84.5±9.482.6±7.54 第一章研究对象与方法胃炎4倍胃炎20倍幽门型粘膜腺体间见淋巴细胞、中性粒细胞侵润，部分腺体呈大肠上皮化生HP感染2倍HP感染40倍胃体型粘膜腺体间见大量淋巴细胞侵润伴生发中心形成，上皮凹内见幽门螺杆菌1.2诊断标准1.2.1慢性胃炎诊断标准参照2010年5月的全国慢性胃炎研讨会共识意见中将HPAG的诊断标准规定如下：(1)证实有现症感染组织学，尿素酶，细菌培养，13C或14C尿素试验任一项阳性;(2)病理切片检查有慢性胃炎的组织学改变。内镜下慢性胃炎分为浅表性胃炎(或称非萎缩性胃炎)和萎缩性胃炎。隆起靡烂或胆汁返流，诊断为浅表性或萎缩性5 青岛大学硕士学位论文胃炎伴糜烂或伴胆汁返流诊断依据：浅表性胃炎:红斑(点，片状，条状)，粘膜粗糙不平，出血点/斑。萎缩性胃炎：粘膜呈颗粒状,粘膜血管显露，色泽灰暗，皱翼细小。诊断时除表明胃炎类型、分布范围(胃窦、胃体、全胃)外，对病因也尽可能加以描述。举例说明：浅表性胃炎伴糜烂，胃窦为主，HP阳性。1.2.2糖尿病及常见并发症的确定糖尿病的诊断：根据美国糖尿病协会（ADA）1997年提出的诊断标准，即症状+空腹血浆葡萄糖≥7.0mmol/L，或随机血糖≥11.1mmol/L，或口服葡萄糖耐量试验2小时血糖≥11.1mmol/L。以下糖尿病各项并发症的诊断均参考全国高等医学院校8年制统编《内科学》中记载的相应标准。糖尿病外周神经病变：患者有肢体麻木、灼热感、肢端疼痛等感觉异常症状，或有神经肌肉传导速度减慢等辅助检查证据者确诊为外周神经病变。病例中没有单一神经病变患者。糖尿病肾病：通过尿微量白蛋白测定，超过300mg/24h确定为糖尿病肾病，对肾病未进行详细分期。糖尿病视网膜病：眼底镜检查发现视网膜有微血管瘤形成、棉絮样渗出、视网膜出血、新生血管生成等改变即确定为糖尿病视网膜病，对视网膜病变未进行详细分期。下肢血管病变:病人有间歇性跛行，足背动脉搏动减弱或消失，经血管彩超检查发现血管内粥样斑块形成，并有管腔狭窄者确定为下肢血管病变。入选病例除下肢以外没有其它外周部位血管病变患者。冠状动脉性心脏病:既往有明确的心绞痛、心肌梗塞病史，或有心悸、胸闷等非特异性循环系统症状，结合心电图、心彩超、心肌酶等项目确诊。脑血管病：既往有脑梗塞或脑出血病史，结合头颅CT检查及病人定位体征确诊。1.2.3病例纳入标准(1)符合慢性胃炎胃镜诊断者；(2)符合糖尿病诊断者；(3)年龄在18-75岁者；(4)进行1分钟快速尿素酶试验检测阳性；6 第一章研究对象与方法(5)病例资料完整准确且调查合作者；1.2.4病例排除标准(1)年龄在18岁以下或75岁以上者；(2)合并消化性溃疡，胃食管反流病，胃息肉，病理诊断疑有恶变者；(3)最近一个月内使用过抑制HP、铋剂等药物者；(4)合并心、脑、肝、肾和造血系统等严重疾病者；(5)合并严重精神疾病者；(6)对自我症状叙述不清或调查不合作者；(7)妊娠或哺乳期妇女；(8)快速尿素酶试验HP阴性者。1.3方法1.3.1各炎性细胞因子,NF－κB活性和IRI的检测(1)禁食12h，次晨采静脉血5ml，离心取上清液，-20℃保存。ELISA法测定炎症因子水平，包括白介素6（IL-6）、白介素1β（IL-1β）肿瘤坏死因子-α（TNF-α），试剂盒购自武汉博士德公司；血清超敏C-反应蛋白（hs-CRP）采用乳胶增强免疫（超敏）比浊法，试剂盒购自武汉博士德公司。(2)外周血NF-κB活性采用免疫组织化学法检测，SABC试剂盒购自武汉博士德公司。(3)另取管采血分别测空腹血糖（FPG），空腹胰岛素（FINS），根据自我平衡模型分析法（HOMA）计算胰岛素抵抗指数（IRI）＝FINS×FPG/22.5。(4)13C尿素呼气试验试剂盒购自广州华亘朗博药业有限公司。严格按照说明书。1.3.2HP感染的确定血清抗HP抗体阳性者定为存在HP感染。（1）试验材料：辣根过氧化物酶标记的鼠抗人IgG单克隆抗体（华美生物工程公司）、磷酸盐缓冲溶液（PBS液）、0.025mol/L的四甲基联苯胺及其硫酸盐溶液、1mol/L的H2SO4终止液、37℃温箱、包被反应板、酶标仪。7 青岛大学硕士学位论文（2）试验步骤：(1)稀释样品：用溶解好的PBS液将标本1：50稀释。(2)加样：包被反应板每孔加样品稀释液50ul。将上述稀释好的样品各50ul加入已有样品稀释液各孔中，设阴性对照二孔，阳性对照一孔。(3)温育：充分混匀，37℃温箱孵育30分钟。(4)洗板：甩去板中样品，拍干并加满PBS洗液，放置15-20秒后拍干，如此共洗5次。(5)加酶标：将辣根过氧化物酶（HRP）标记的鼠抗人IgG单克隆抗体50ul加入各孔。(6)温育：37℃温箱孵育30分钟。(7)洗板：同第4步操作。(8)显色：每孔分别入0.025mol/L的四甲基联苯胺及其硫酸盐溶液各50ul，轻轻振荡混匀，置37℃避光显色0分钟。(9)终止：每孔加入1mol/L的H2SO4终止液50ul，混匀终止反应。（3）结果判定：用酶标仪在波长450nm处对空白孔调零，对每孔进行比色，并记录其OD值，阴性对照OD平均值低于0.05按0.05计算，高于0.05按实际OD平均值计算。样品OD值≥2.1倍阴性对照OD平均值则该样品抗HP-IgG为阳性，反之阴性。本组试验的阴性对照OD平均值为0.12，故样品OD值超过0.252为阳性。（4）C反应蛋白(CRP)和纤维蛋白原(Fg)的测定：CRP采用免疫散射比浊法检测，仪器为美国库尔特贝克曼公司生产的Array360系统。Fg使用美国IL公司生产的ACL300全自动血凝分析仪，利用凝血活酶法检测。1.4统计学分析采用统计学软件SPSS19.0进行综合数据分析，全部的计数资料用率或者百分数表示，使用χ2检验，计量资料全部用（x±s）来表示，用t检验，P＜0.05表示差异具有统计学意义。8 第二章研究结果第二章研究结果2.14组炎症因子水平比较T2DM合并HP感染组的血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平不仅显著高于对照组和非糖尿病慢性浅表性胃炎HP感染组，且显著高于T2DM无HP感染组，差异均有统计学意义（P<0.05），但其IL-1β水平与T2DM无HP感染组比较，差异无统计学意义，见表2：表24组炎症因子水平（x±s）比较炎性因子对照组T2DM(-)+Hp(+)组T2DM+Hp(-)组T2DM+Hp(+)组hs-CRP（mg/L）1.03±0.215.36±1.02*5.41±1.15*12.25±2.37*#IL-6(ng/L)8.23±1.0613.84±2.28*13.75±2.04*22.33±3.50*#Il-1β(ng/L)5.11±0.439.47±1.08*9.39±1.14*10.52±2.87*#TNF-α(ng/L)9.35±1.2818.76±2.53*19.14±2.71*34.73±5.16*#注：与对照组相比，*P<0.05；与T2DM(-)+Hp(+)组和T2DM+Hp(-)组相比，#P<0.05。2.24组NF-κB活性与IRI的比较T2DM合并HP感染组的NF-κB活性和IRI不仅显著高于对照组和非糖尿病慢性浅表性胃炎HP感染组，且显著高于T2DM无HP感染组，4组NF-κB活性和IR组和非糖尿病慢性浅表性胃炎HP感染组，且显著高于T2DM无HP感染组，4组NF-κB活性和IRI的比较见表3。1对照组2DM(-)+Hp(+)组3T2DM+Hp(-)组4T2DM+Hp(+)组图14组NF-κB蛋白表达量的比较图9 青岛大学硕士学位论文表34组NF-κB活性和IRI的比较（x±s）炎性因子对照组DM(-)+Hp(+)组T2DM+Hp(-)组T2DM+Hp(+)组NF-κB（pg/L）30.71±3.9274.29±8.16*73.35±7.45*129.26±10.83*#FPG(mmol/L)5.12±0.495.17±0.528.73±1.54*9.45±2.37*#FINS(mU/L)10.26±3.0110.93±2.9520.85±4.26*32.41±5.33*#HbA1C（%）4.42±0.585.41±0.425.45±0.617.43±0.35*#IRI2.42±0.272.44±0.308.23±2.77*14.75±4.16*#与对照组相比，*P<0.05；与T2DM(-)+Hp(+)组和T2DM+Hp(-)组相比，#P<0.05。2.3HP感染与糖尿病患者血脂水平的关系分析糖尿病合并HP感染组血清甘油三酯(TG)的水平显著高于糖尿病未合并HP感染组；血清HDL-C的水平低于糖尿病未合并HP感染组，两组间比较，p值分别<0.01和0.05。血清总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平在两组间无明显差异。上述结果提示HP感染与糖尿病患者脂质代谢异常有一定关系，见表4。表4HP感染与糖尿病患者血脂水平的关系分析糖尿病合并Hp感染组糖尿病未合并Hp感染组血脂及正常参考值(n=52)(n=64)HDL-C(0.80-1.52mmol/L)0.83±0.33**0.97±0.38LDL-C(2.70-3.10mmol/L)3.19±0.643.07±0.57TG(0.45-1.60mmol/L)2.09±0.35*1.94±0.21TC(3.23-5.82mmol/L)4.70±1.134.52±1.03注：**与糖尿病未合并HP感染组比较*p<0.05；*与糖尿病未合并HP感染组比较**p<0.01。2.4HP感染与糖尿病患者外周血炎症反应标志物关系分析比较糖尿病合并HP感染组和糖尿病未合并HP感染组外周血炎症反应标志物WBC、PLT、Fg、CRP的水平，发现两组间上述指标无明显差异。结果提示HP感染对糖尿病患者外周血炎症反应标志物水平影响不大，见表5。10 第二章研究结果表5HP感染与糖尿病患者外周血炎症反应标志物关系分析糖尿病合并Hp感染组糖尿病未合并Hp感染组项目及正常参考值(n=52)(n=64)WBC(4.0-10.0×109/L）6.05±2.216.34±2.42PLT(100-300×109/L)181.2±67.3194.1±59.8Fg(2.0-4.0g/L)4.49±0.874.08±0.72CRP(0-8mg/L)5.7±2.56.6±3.22.5HP感染与糖尿病患者常见并发症关系分析糖尿病合并HP感染组中有13例合并冠心病、12例合并脑血管病患者，糖尿病未合并HP感染组中有6例合并冠心病、5例合并脑血管病患者，两组冠心病的合并率分别为25.00%和9.38%，两组间有显著性差异，p<0.05；两组脑血管病的合并率分别是23.08%和7.81%，两组间比较p<0.05；两组间其他并发症的合并率均无显著差异。上述结果提示HP感染与糖尿病患者冠心病、脑血管病的发生有关，而与下肢血管病变、神经病变、肾病、视网膜病变等常见病发症的发生与否无明显关系，见表6。表6HP感染与糖尿病患者常见并发症关系分析糖尿病合并Hp感染组糖尿病未合并Hp感染组并发症(n=52)(n=64)冠心病13(25.00%)Δ6(9.38%)脑血管病12(23.08%)Δ5(7.81%)下肢血管病变9(17.31%)6(9.38%)外周神经病变13(25.00%)11(17.19%)糖尿病肾病12(23.08%)10(15.63%)糖尿病视网膜病13(25.00%)14(21.88%)注：与糖尿病未合并Hp感染组相比，ΔP<0.0511 青岛大学硕士学位论文第三章讨论3.12型糖尿病患者幽门螺杆菌感染炎症因子水平及调控因子活性的变化大量研究表明炎性反应在糖尿病发生、发展中发挥重要作用，糖尿病是炎症性疾病,２型糖尿病（T2DM）的病理生理基础是慢性亚临床炎症，以及炎症导致的胰岛素抵抗（IR）。幽门螺杆菌（HP）是人类常见的致病菌，近年研究证实HP不仅可导致消化性溃疡，还参与糖尿病的发生，但其机制尚未阐明。本研究主要分析T2DM合并HP感染患者炎症因子水平、调控因子（NF-κB）活性及胰岛素抵抗指数（IRI）的变化，探讨T2DM合并HP感染的可能发病机制，为临床诊治提供参考借鉴。中国现有糖尿病患者4000万，其中T2DM发病率约97.00％，由于T2DM并发症是患者致残和致死的主要原因，科学家一直致力于探索T2DM并发症的病机，寻找有效的防治方法。HP是人类常见的致病菌，在我国普通人群的感染率达50.00％～80.00％，并以每年1%~2%速度增加。2012年Joen等和Chen等分别在Di-abetesCare杂志杂志和JInfDis杂志上发表各自研究结果，均报道HP不仅可导致消化性溃疡，还参与糖尿病的发生。Joen研究表明加州拉丁裔成年人感染HP后，其患糖尿病风险增加２倍多。Chen博士结果表明HP和糖化血红蛋白水平的升高呈正相关，但具体机制尚未阐明。大量的流行病学资料、临床试验及基础研究均证实糖尿病及其并发症是一种慢性低度炎症性疾病，与炎症因子密切相关。血清hs-CRP是机体组织受到各种损伤或炎症刺激后由肝脏产生的一种急性期蛋白，具有免疫识别特性及免疫调节功能，是亚临床系统感染的一个敏感指标。IL-1β和IL-6均是多效性促炎细胞因子，是炎性介质网络的关键成份，在炎症反应中起重要作用。IL-6的作用与组织中的含量有关，正常水平对机体有利，产生过多会引起一系列炎性损害。TNF-α也是一种具有多种生物学效应的细胞因子，与其他细胞因子形成复杂的免疫网络，在炎症反应中起着重要作用。而NF-κB是炎症信号通路的关键因子，参与了多种炎症因子转录的调控。研究结果显示，T2DM合并HP感染组的血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平及外周血NF-κB活性和IRI显著高于其他3组。分析其原因可能如下：在高血糖和HP的共同作用下，机体脂肪细胞产生大量的细胞因子（包括CRP、IL-6、TNF-α等），12 第三章讨论这些细胞因子作用在肝脏和骨骼肌细胞，激活NF-κB，活化胰岛素受体底物的丝氨酸磷酸化激酶，使胰岛素受体底物307位丝氨酸磷酸化，导致正常的酪氨酸磷酸化受抑制，减少胰岛素受体底物与胰岛素受体的结合，干扰胰岛素信号经胰岛素受体底物/磷脂酰肌醇3激酶（IPS/PI3K）通路下传，产生IR，导致T2DM合并HP感染的发生发展。临床上常有相当一部分糖尿病患者合并有上消化道症状，其中部分患者可能合并慢性胃炎或消化性溃疡，但也有部分患者上消化道钡透及胃镜等检查均无异常发现。若对此类患者进行上消化道动力分析，常常可发现患者存在胃轻瘫等动力学异常的表现，近年来还有人通过流行病学调查发现HP感染与糖尿病患者的上述现象密切相关。Guvener等发现胃轻瘫会促使HP在胃肠道内过渡繁殖，通过胃镜下组织病理学检查发现2型糖尿病患者HP相关性胃炎发生率显著高于非糖尿病人群。HP感染是否参与了糖尿病患者上消化道症状的产生尚不十分清楚，结论也不尽一致。Gulcelik等对78名2型糖尿病患者和71名非糖尿病患者进行临床研究，发现糖尿病患者HP感染率较高，与非糖尿病患者比较，差异有显著性；有消化不良症状的2型糖尿病患者HP的感染率更高。结论认为HP感染与糖尿病患者消化不良症状有关、有消化道症状的糖尿病患者更应该注意HP的感染并进行根除治疗。但同样有研究者认为糖尿病患者HP感染率与非糖尿病人群相似，HP感染与糖尿病患者上消化道症状无关。就上述在国际范围内尚存在的争议问题，我们设计了如下试验，调查了2型糖尿病患者的HP感染情况，HP感染与糖尿病患者年龄、糖尿病病程、上消化道症状的关系，最后对合并HP感染的患者进行根除治疗，调查糖尿病患者的根除率。希望通过上述研究能有助于揭示糖尿病合并上消化道症状的机制，并为治疗糖尿病患者的上消化道症状提供理论依据。随着人们生活水平的提高、饮食结构及生活方式的改变，胃炎合并2型糖尿病患者越来越多。特别是胃炎往往因为无明显临床症状而不为人们所关注，但是疾病如果继续发展，可导致严重的预后。到目前为止，胃炎合并2型糖尿病仍无法治愈，但通过疾病监测、依从治疗方案、维持健康行为等自我管理措施可以控制疾病。在发病机制上，由于2型糖尿病患者体内长期高血糖水平，无氧酵解增强，可诱导内皮细胞通透性改变，也使得患者体内免疫功能遭到不同程度的破坏，免疫功能受损，造成相关疾病的发生。而糖尿病患者体内微量元素失衡，如铬、锌、锰、硒、镁、铁等的异常，这些异常在一定程度上可以促进消化道疾病的发生和发展。幽门螺旋杆菌是定植于胃黏膜表面与黏膜层之间的微需氧菌，与慢性胃炎、胃癌等密切相关。幽门螺旋杆菌阳性的糖尿病患者胃黏膜病变的发生率明显增高，胃黏膜病变的范围13 青岛大学硕士学位论文及程度均比幽门螺旋杆菌阴性者更重。其临床主要表现为轻微口渴、多饮、多食，伴有反复发作的腹胀、腹痛。在干预中，需要积极进行综合治疗，而患者心理的自我调节，日常行为生活方式的有效控制，有效减少危险因素，从而改善预后。比如服药期间忌食生冷、过烫、辛辣等刺激性食物，保持精神愉快。本组资料中所有患者经过治疗后，总有效率为96.7%，治疗后患者的空腹血糖与餐后2h血糖值明显下降，与治疗前对比差异有统计学意义(P<0.05)。3.2幽门螺杆菌感染与2型糖尿病患者血脂、外周血炎症反应标志物水平及常见并发症关系分析由于糖、蛋白质、脂代谢异常等诸多原因使得糖尿病患者极易合并大血管、微血管并发症，大血管并发症以动脉粥样硬化、冠心病、脑梗塞等多见。已知糖尿病患者冠心病及动脉粥样硬化的发生与很多因素有关，如血液动力学异常、血脂代谢异常、血管内皮受损、血小板聚集、胰岛素抵抗等，而长期慢性炎症刺激与血管壁的硬化亦有很大关系[36-39]。而HP作为人群当中普遍存在的慢性传染性病原也可以导致胃肠道以外其它部位的损伤，导致动脉血管慢性炎症。Kowalski等在46名因严重冠心病行冠状动脉旁路移植手术患者的动脉粥样硬化斑块中检测HP-DNA，发现有22例斑块HP-DNA为阳性；在19名无冠心病的冠状动脉尸检标本中未发现HP-DNA，提示HP与冠心病的发生有关[40-43]。Masoud等通过检测缺血性脑血管休克患者和普通人群血清抗Hp-IgG,发现休克组抗Hp-IgG阳性率和平均抗Hp-IgG浓度显著增高，认为HP与脑血管病发生有关[29-31]。Kanbay和Torgan等研究结果提示HP感染对血脂、外周血炎症反应标志物的水平有影响[44-46]。而糖尿病大血管并发症的发生也与脂质代谢异常、炎症刺激等因素有关，因此HP感染可能会加重糖尿病患者血脂代谢紊乱、改变炎症反应标志物的水平，进而影响糖尿病患者大血管病变的发生。本研究将2型糖尿病患者按是否合并HP感染分成两组进行对照研究，探讨了HP感染与2型糖尿病患者血脂、外周血炎症反应标志物及常见并发症的关系。HP感染与血脂、外周血炎症反应标志物的关系，发现与糖尿病未合并HP感染组比较，糖尿病合并HP感染组TG(p<0.01)的水平显著升高，HDL-C(p<0.05)水平降低，两组间有显著性差异，而两组间LDL-C、TC水平无明显差异[47-50]；两组间血液中WBC、PLT、Fg、CRP等炎症反应物的水平无明显差异。提示HP感染与糖尿病患者脂质代谢异常有一定关系，而HP感染对糖尿病患者外周血炎症反应标志物水平影响不大。Scragg等采用横断面研究方法,调查了40～60岁的5677名志愿者,发现在HP感染的人群中,其HDL-C水平比无感染人群明显降低,而14 第三章讨论TC,TG没有明显差异。Yusuf等对40名年龄在65岁以上的老年缺血性心脏病和21名年龄相当的人群进行对照研究，结果发现两组Fg水平无统计学差异。我处研究结果与上述试验不完全一致，可能与人群特点、入选标准不同有关，有待于扩大样本量后进一步研究[51-55]。排除了影响指征判定的干扰因素后，发现合并HP感染的糖尿病患者冠心病和脑血管病的发生率高于未合并HP感染的糖尿病患者，两组比较有显著性差异，而两组间其他并发症的发病率无明显差异，提示HP感染诱发糖尿病患者心、脑血管疾病的机制可能与其对血清脂质代谢的影响有一定关系。研究中我们还发现，糖尿病合并HP感染组空腹血糖和空腹胰岛素水平轻度高于糖尿病未合并HP感染组，但差异无显著性[57-60]。分析糖尿病合并HP感染组胰岛素水平升高的原因可能是由于HP感染后血清和胃窦部胃泌素分泌增多，生长抑素分泌下降，进而对胰岛素分泌的抑制作用减低所致[61-66]。由于糖尿病患者的血糖水平受饮食、运动、情绪等诸多因素的影响，本试验在探讨HP感染对血糖的影响时存在一定的局限性和不可靠性，有待于排除上述干扰因素后作进一步研究。HP是通过何种机制导致了心、脑血管病尚不十分清楚，现有研究认为HP可能通过改变血脂水平、影响凝血因素、导致动脉壁慢性炎症等方面起作用[67-69]。HP感染后胃粘膜局部和血清中的细胞因子如白细胞介素(IL)、肿瘤坏死因子(TNF)等增多，IL-6能增加肝糖元和TG的合成，TNF-α能抑制脂蛋白酶的活性，刺激肝糖元合成，改变血脂水平；菌体本身可以产生脂多糖，能诱导超氧阴离子，促使LDL-C转化为氧化型低密度脂蛋白，破坏血管内皮细胞，改变血脂水平[70-72]；通过IL-6和TNF-α的介导会使血中白细胞总数升高，白细胞产生组织样生长因子增多，进而使纤维蛋白原转换为纤维蛋白，在血栓的形成过程中起重要作用[73-77]；另外，HP还可通过影响叶酸和维生素B12的吸收，降低血中叶酸和维生素B12含量，增加血中同型半胱氨酸浓度，同型半胱氨酸通过产生超氧化物及过氧化物损伤血管内皮细胞，直接诱导血管平滑肌细胞增殖并通过信号传导方式干扰血管平滑肌细胞的正常功能，改变凝血因子功能促进血小板粘附和聚集；促进脂质沉积于动脉壁，改变动脉壁糖蛋白分子纤维化从而加快斑块钙化[78]。如上所述，HP通过改变糖尿病患者已知或可疑的心、脑血管病危险因素而增加心、脑血管病的发病率。据UKPDS的经验，LDL-C下降1mmol/L，冠心病的危险性会下降57%；HDL-C增高0.1mmol/L,冠心病的危险性会下降15%。因此，应该对合并HP感染的糖尿病患者进行根除治疗，有望能减低心、脑血管病的危险因素，降低心脑血管并发症的发生。15 青岛大学硕士学位论文结论（1）在高血糖和HP共同作用下，炎症因子水平升高，可以激活NF-κB，诱导产生胰岛素抵抗，引起和加速２型糖尿病患者幽门螺杆菌感染的发生和发展；因此，NF-κB可作为２型糖尿病合并幽门螺杆菌感染患者抗炎治疗中新型的抗炎靶点。（2）HP感染可能是糖尿病患者并发冠心病、脑血管病的诱发因素之一；HP感染诱发心、脑血管疾病的机制可能与其对血清脂质代谢的影响有一定关系；HP感染对糖尿病患者外周血炎症反应标志物水平影响不大。16 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青岛大学硕士学位论文综述:重视糖尿病人的幽门螺杆菌感染摘要糖尿病人易合并多种感染，但糖尿病人与幽门螺杆菌感染(H.pylori)的关系报道很少，而且还尚未引起医务人员的重视。现有的报道已经表明合并HP感染的糖尿病患者往往具有较重的临床症状，血糖不易被控制，心脑血管并发症多，治疗效果不佳。关键词：糖尿病幽门螺杆菌1幽门螺杆菌相关性慢性胃炎的研究现状1.1HP感染是慢性胃炎主要致病菌幽门螺杆菌(H.pylori，HP)自1983年发现以来，研究者们对其与消化系统疾病的关系进行了大量研究。HP是引起胃炎、消化性溃疡、胃癌和胃粘膜组织样淋巴瘤的主要原因[1-4]。研究表明[5]80%~95%的慢性活动性胃炎患者胃粘膜中存在HP感染，HP感染是慢性活动性胃炎的主要病因，长期感染后，部分患者可发生胃粘膜萎缩和肠化，根除HP可使胃粘膜炎症消退，慢性炎症程度减轻，成为治疗慢性胃炎的关键环节之一。慢性胃炎是一种常见病、多发病，是指由多种原因引起的胃粘膜炎性反应状态。本病发生于各年龄段，十分常见，约占接受胃镜检查病人的80%-90%，男性多于女性，随年龄增长发病率逐渐增高。现已经明确幽门螺杆菌(HP)感染为慢性胃炎特别［6］是慢性糜烂性胃炎的最主要的病因，有人将其称为幽门螺杆菌相关性胃炎。但其他物理性、化学性及生物性有害因素长期反复作用于易感人体也可引起本病。随着糖尿病病程的延长，慢性胃炎(特别是慢性糜烂性胃炎)、十二指肠炎等的患病率也［7］逐渐升高，并证实与HP感染相关。目前普遍认为HP感染是慢性胃炎最常见和重要的病因，HP相关胃炎的胃内HP分布与炎症一致，长期HP感染可使部分患者发生胃粘膜萎缩和肠化，根除HP可使胃粘膜炎症消退。宿主(如白细胞介素-IB等细胞因子基因多态性)、环境和幽门螺杆菌因素(毒力基因)的协同作用决定了幽门螺杆菌感染相关胃炎的类型和萎缩/肠化的发生及发展。1.2HP相关性慢性胃炎的病理1.2.1HP与慢性胃炎病理表现22 综述有学者将[8-15]124例胃镜确诊为慢性胃炎的患者，探讨了其发病与幽门螺杆菌感染的关系，结果显示，HP阳性率67.75%，其中，慢性萎缩性胃炎患者32例，29例HP感染(阳性率90.63%)，慢性糜烂性胃炎36例，25例HP感染(阳性率69.44%);慢性浅表性胃炎33例，22例HP感染(阳性率66.67%)，胆汁返流性胃炎23例，8例HP感染(阳性率34.78%)。慢性萎缩性胃炎阳性率最高，与其他类型相比，差异显著。慢性糜烂性胃炎与慢性浅表性胃炎二者HP感染差异无统计学意义。说明在不同的胃粘膜环境中，HP感染率不同;还探讨了粘膜病理与HP关系，糜烂(阳性率86.21%)>肠化生(阳性率61.11%)>萎缩(阳性率57.14%)>充血水肿(阳性率24.29%)，证实HP感染与慢性胃炎的病理损害程度具有相关性。1.2.2HP感染对慢性胃炎萎缩、肠化及胃癌的影响有研究证实[16]根除HP可使胃粘膜活动性炎症消失，慢性炎症程度减轻，防止胃粘膜萎缩及肠化进一步发展，但粘膜萎缩和肠化能否逆转，结论不一，尚需进一步研究证实。43例HP感染患者进行了1年随访，结果显示，HP根除组的患者胃粘膜腺体萎缩和肠化程度不变。Satoh[17]等对HP感染根除后患者随访1.5年，其萎缩与肠化未见明显改善。有学者[18-22]对16例HP感染根除患者及28例持续HP感染患者进行了5年的随访，结果显示，治疗组根除HP者肠化未见加重;对照组持续HP感染患者中，43-57%出现肠化加重。136例HP感染根除患者和130例持续HP感染患者进行了3年的随访[23]，结果显示，3年后治疗组肠化生、萎缩性胃炎好转，对照组肠化生、萎缩性胃炎增加，与治疗前相比，差异有统计学意义(p<0.01)，HP感染持续存在时，胃粘膜肠化发生率明显增加，而治疗组根除HP感染的患者，3年后虽肠化检出率有所增加，但中、重度肠化减少，组间比较，差异有统计学意义(p<0.01)，此研究表明，根除HP在阻止肠化、萎缩中有重要作用。102例CAG并HP感染患者HP感染、肠上皮化生(IM)、异型增生(Dys)进行了10年随访，在随访期间对所有患者行根除HP治疗[24]，结果显示，随访结束时HP感染者82例，占45.11%，随访前后差异有统计学意义(p<0.05);异型增生疗前19例，抗HP治疗后消失16例，2例无变化，差异有统计学意义(p<0.01)，HP感染与粘膜萎缩、肠上皮化生、异型增生之间的关系差异有统计学意义(p<0.01)。而CAG伴肠上皮化生的80例HP感染者，只有2例HP根除，表明HP不易根除，肠上皮化生有不同程度的减轻或保持不变，难以逆转[25-30]，这与吴燕敏等报道结果一致。研究证实，HP可促进萎缩性胃炎向胃癌发展。根除HP可明显减缓癌前病变的进展，并可能减少发生胃癌的危23 青岛大学硕士学位论文险[31-35]。1.2.3HP相关性慢性胃炎的发病机制HP的致病机制与多种因素有关。目前研究认为主要致病机制包括：HP的定植、毒素引起的胃粘膜损害、宿主的免疫应答介导的胃粘膜损伤以及HP感染后胃泌素和生长抑素调节失衡所致的胃酸分泌异常等[36-40]，涉及炎症、免疫、泌酸、氧化等多方面，有毒力因子、细胞因子、自由基、毒力基因等多种HP致病因子参与[41-47]。2幽门螺杆菌相关性2型糖尿病患者的研究现状2.12型糖尿病患者的发病机制随着现代经济水平的提高及现代生活方式的改变，我国糖尿病患者也日趋增多，其中多数为2型糖尿病患者，我国目前已经成为全世界糖尿病发病率增长最快的国家之一[48]。糖尿病对健康的主要危害在于该疾病可能导致多种慢性并发症(视网膜、肾脏、周围神经及外周血管病变)的发生。糖尿病是一种多病因的代谢性疾病，其特点是慢性高血糖，是由胰岛素分泌和(或)作用缺陷所引起的糖、脂肪、蛋白质的代谢紊乱。随着对糖尿病的病因及发病机制的深入研究，发现肠促胰岛素也与T2DM关系密切[49-53]。肠促胰岛素包括GIP和GLP-1。GLP-1被认为是促胰岛素作用最强的肠促胰岛素，最早是在对胰高血糖素原基因进行研究时发现的。GLP-1主要在小肠L细胞表达，根据血糖水平的不同，对胰岛素起调节作用[54-59]，其机制是结合胰岛B细胞G蛋白偶联受体，使细胞内cAMP水平升高，增加细胞Ca2+的水平，从而增加胞吐的作用，并且GLP-1还能通过cAMP增加细胞内胰岛素mRNA，从而增加胰岛素的合成[60]。GIP与受体结合后可以激活腺苷酸环化酶而提高细胞内cAMP的水平，从而促进胰岛素释放和增加胰岛素的合成。胰高血糖素是体内重要的升糖激素，胰高血糖素的分泌受多种因素调节，胰高血糖素绝对或相对过多，也是造成糖尿病高血糖的重要因素。胰岛素和胰高血糖素的分泌异常共同导致餐后高血糖的发生[61-65]，而这两种激素的分泌异常甚至在糖耐量受损时即已经出现[66-67]，但其潜在原因目前尚未完全清楚。有研究发现T2DM患者早期即有GLP-1分泌受损，输入外源性GLP-1能明显增加胰岛素分泌，但是随着血糖水平进一步下降，GLP-1促进胰岛素作用减弱，继续注射GLP-1，血糖不会进一步下降[68]，提示糖尿病患者GLP-1作用未受影响，主要是分泌受损。有研究观察到T2DM患者GIP分泌无明显变化，而无论输注GIP的剂量如何都无对葡萄糖的晚期胰岛素反应[69]，可能与糖尿病患者存在GIP受体减少及作用缺陷有关。对于饮食和磺脲类药物不能良好控制的T2DM患者，GLP-1可以使空24 综述腹血糖水平达到参考值，GLP-1可以促进胰岛B细胞分化与增殖，在链脲佐菌素处理的糖尿病新生鼠，GLP-1能刺激B细胞增生[70]，保护胰岛B细胞的功能，其机制为：(1)直接刺激B细胞增殖，促进胰岛细胞团增加[71]，敲除GLP-1R基因小鼠的B细胞体积和数量虽与正常小鼠无差别，但其中小胰岛数量增多，大胰岛数量却显著减少。(2)诱导B细胞再生，有研究发现GLP-1能促使胰腺导管内皮细胞转分化为胰岛素样细胞，而永久性胰腺上皮细胞(IMPE)被给予GLP-1和腺病毒介导的PDX-1基因转导后，能促使胰岛素分泌的增加，即GLP-1同PDX-1一样，是胰腺内分泌分化的决定因素。(3)抑制胰岛细胞凋亡。有学者发现[72]发现GLP-1能延迟培养的人胰岛B细胞形态学改变，更长时间保持其三维结构，并明显降低其凋亡率。GLP-1可以改善胰岛素的敏感性，每4周给老鼠的皮下注射野生型GLP-1，其胰岛素敏感性增加88%，肌肉葡萄糖摄取也增加2~4倍，但是肝脏的葡萄糖摄取并未增加[73]。GLP-1还可作用于胰岛A细胞，或通过刺激生长抑素和胰岛素的分泌，抑制胰岛A细胞释放胰高血糖素，从而减少糖异生和糖原分解而降血糖[74]。近年来多项研究显示，在失明、慢性肾功能衰竭、心脑血管疾病的基础病因中，糖尿病分别占40%、30%、及50%。糖尿病及其并发症的治疗带来了巨大的医疗支出，其中并发症治疗费用占治疗总费用的80%。众多循证医学结果表明，遏制并发症发生发展的最有效手段为早期检出糖尿病，及时进行并发症筛查，以及良好的血糖及代谢控制[75]。然而，随着糖尿病病情恶化，空腹高血糖的影响将逐渐占主导地位，此时则应加强对空腹及餐后血糖的双重控制。此外，餐后血糖的恶化速率在三餐后血糖上的表现有差异，莫尼尔(Moneir)等研究发现[76]，2型糖尿病患者空腹及餐后高血糖对总体血糖升高的作用呈进行性变化，即早期以餐后血糖升高为主，而晚期为空腹及餐后血糖均升高。通常早餐后血糖最先受累，其原因除这一时间段位皮质醇等升糖激素的作用高峰外，还与中国人的饮食结构和习惯有关。研究表明，糖脂代谢紊乱在糖尿病发生、发展过程中起着重要的作用[77]。而糖和脂肪的摄取、吸收和利用主要是通过胃肠道完成的，胃肠道低运动控制着糖脂类的摄人量[78]。2.2HP相关性慢性胃炎的发病机制有研究提示糖尿病患者与HP感染关系密切。目前众多研究结果证实HP是引起慢性活动性胃炎、胃、十二指肠溃疡的主要原因。也有研究显示HP感染与胃癌、MATL淋巴瘤、胆囊结石、特发性胰腺炎等有关。同时幽门螺杆菌可能与某些消化道以外疾病的发病相关，因此糖尿病又增加了新的研究热点，所以对糖尿病HP严重感染者要尽力根治，以避免因幽门螺杆菌相关性消化系统疾病而可能产生的糖代谢或其他并发症的加重。目前有研究显示，幽门螺杆菌感染可能与2型糖尿病及其并发症的发25 青岛大学硕士学位论文生、发展有关[79-80]。研究发现HP感染者中也存在着自身免疫反应，其血清抗体能与宿主的胃粘膜上皮起交叉反应，据此我们推论以胰岛细胞免疫性炎性反应和选择性胰岛B细胞损伤为特征的糖尿病可能与HP感染自身免疫反应有一定相关性。近年来的研究发现，HP感染除了引起系统性炎性反应外，感染引起的脂质代谢异常在动脉粥样硬化的发生发展中起着重要作用。HP通过影响脂质代谢，加重了血管的炎性反应，因此在冠心病患者中，HP感染者有更高的心血管事件发生率。由于甘油三酯和总胆固醇水平升高，以及作为冠状动脉粥样硬化独立危险因素的低密度脂蛋白升高，而具有血管内膜保护作用的高密度脂蛋白水平下降，加速了血管内脂质沉积，使动脉粥样硬化的发生增加，从而导致心血管意外事件的发生率明显升高[81-82]。有研究表明幽门螺杆菌感染时脂质代谢恶化，发生炎性反应，冠状动脉危险因素作用增强，促使动脉硬化发生。英国医生发现，心肌梗死患者幽门螺杆菌(HP)感染率明显高于正常人群。2001年美国《心脏杂志》曾报道，感染幽门螺杆菌(HP)后可致冠状动脉狭窄，特别是糖尿病患者感染幽门螺杆菌(HP)后，并发冠心病的危险高于未感染者4倍以上，与吸烟、高脂血症等对冠心病有同样的影响。近年来有少数研究人员报道感染幽门螺杆菌(HP)后可使血压升高，经过除菌治疗后舒张压有所下降，但其相关原因还不清楚[83-84]。HP感染对糖脂代谢异常的作用，可能是通过导致机体的慢性非特异性炎性反应，使胰岛B细胞减少胰岛素的分泌或是引起胰岛素抵抗来完成的。在HP血清抗体阳性的2型糖尿病患者，HP感染可能通过自身免疫反应、炎性因子、纤维蛋白原等来引起胰岛B细胞损伤，胰岛素分泌减少;HP感染者的胃肠激素水平有明显改变，HP感染者血清胃泌素浓度明显升高，而生长抑素的浓度则降低，胃泌素能够增加进食后所刺激的胰岛素释放，生长抑素则具有抑制胰岛素释放的作用，调节胰岛素的分泌，通过负反馈调节导致胰岛素抵抗，上述提示幽门螺杆菌感染可能通过慢性炎性反应和影响胃肠道激素对胰岛素的调节作用，而导致胰岛素分泌减少或胰岛素抵抗[85]。De-LuLs等的研究发现HP感染可能影响了2型糖尿病患者的胰岛B细胞功能。有研究发现HP感染可能通过对HP表面抗原诱发IgG诱导的体液免疫反应，增加促炎性因子的释放，而引起胰岛B细胞的损伤，而发挥其在糖尿病患者中糖脂代谢控制作用，加重糖尿病、心脑血管病变的发生发展。HP也可能直接作用于血管壁，引起局部炎性反应，导致血管内皮细胞损伤或功能障碍，使血管平滑肌细胞增殖从而导致动脉粥样硬化形成。或者是通过间接慢性炎性反应，促进巨噬细胞吞噬低密度脂蛋白，使泡沫细胞形成增加，促使动脉粥样斑块或血栓形成[86]。HP感染有利于低密度脂蛋白的沉积，促进脂质过氧化，产生氧化型的低密度脂蛋白，而形成泡沫细胞，抑制内皮舒张因子，引起血管内皮功能障碍，导致动脉粥样硬化的病变形成和发展，从而加重患者的冠状动脉病变程度。HP感染还可以降低胃肠动力和抑制胃26 综述酸的分泌，引起消化功能障碍而导致维生素B6、维生素B12和叶酸的缺乏，这些物质缺乏会导致血清同型半胱氨酸水平升高，使高血压、心脑血管并发症的发生率明显增加[87-91]。综上所述，由于血糖、血脂水平异常、炎性反应增强等多种因素的综合作用，使得2型糖尿病患者大血管及微血管病变的并发症发生率明显升高，大血管并发症以动脉粥样硬化、冠心病、脑梗塞等常见，微血管以糖尿病肾病、视网膜病变等多见，现已明确2型糖尿病患者血管病变的发生、发展与多种因素有关，如血小板聚集、血管内皮损伤、血液粘稠度增高、高脂血症、胰岛素抵抗等，而长期慢性炎症刺激与血管壁的损伤、动脉硬化的发生也有很大关系。而幽门螺杆菌作为人群当中普遍存在的病原体也可以导致除胃肠道之外其他部位的非特异性损伤，HP感染在某些内分泌、代谢性疾病中所发挥的作用，是通过始动的作用还是协同作用影响疾病的发生发展，目前学术界尚没有定论，有待于我们进一步的研究和探索。27 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青岛大学硕士学位论文致谢光阴似箭，岁月如梭，研究生期间，在我漫长的人生旅途中是那么短暂，然而这短短的期间又是我人生中最关键的岁月。借此论文完成之际，我想对所有曾经给予过我关心和帮助的人们最真挚的感谢。衷心感谢青医附院内分泌科的老师对我的谆谆教诲,让我受益终生,老师们在工作中的帮助,我会永远记得,感谢你们。衷心感谢青岛大学及青医附院所有的老师对我的培养和教育。36 学位论文独创性声明、学位论文知识产权权属声明37
