《孕中后期妇女血清25-羟维生素D浓度与妊娠期糖尿病、子代巨大儿及其他妊娠结局发生的关联研究》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。
分类号：Ｒ７２：０３单位代码１１２密级：学号：２０１５３２９９＿南京｜种ｆ博士学位论文（专业学位）－题目：孕中后期妇女血清２５羟维生素Ｄ浓度与妊娠期糖尿病、子代巨大儿及其他妊娠结局发生的关联研究研究生：蔡志勇指导教师：郭锡熔教授学科专业：儿科学学院名称：南京医科大学第四临床医学院二零一八年九月：完成时间 分类号：R72单位代码：10312密级：学号：20153299博士学位论文（专业学位）题目：孕中后期妇女血清25-羟维生素D浓度与妊娠期糖尿病、子代巨大儿及其他妊娠结局发生的关联研究研究生：蔡志勇指导教师：郭锡熔教授学科专业：儿科学学院名称：南京医科大学第四临床医学院完成时间：二零一八年九月 南京医科大学学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的论文是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果，。除了文中特别加以标注引用的内容外本论文不包含任何其他个人或集体己经发表或撰写的成果作品。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均己在文中以明确方式标明。。本人完全意识到本声明的法律后果由本人承担＾ＩＩ作者签名：ｉ日期：年月日导师签名日期学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权南京医科大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。“”本学位论文属于（请在以下相应方框内打Ｖ）：１、保密□，在年解密后适用本授权书。＿２、不保密分多作者签名：：日期年＾Ｂ＾＇１导师签名：日期：年月日 南京医科大学博士学位论文目录中文摘要………………………………………………………………………1英文摘要………………………………………………………………………4第一部分孕中后期妇女血清25-羟维生素D浓度与妊娠糖尿病及其他妊娠结局发生风险的相关性分析引言………………………………………………………………………7材料和方法………………………………………………………………9结果………………………………………………………………………12讨论………………………………………………………………………26第二部分孕中后期妇女血清25-羟维生素D浓度与子代巨大儿发生的巢式病例对照研究引言………………………………………………………………………29材料和方法………………………………………………………………31结果………………………………………………………………………33讨论………………………………………………………………………41参考文献……………………………………………………………………43缩略语………………………………………………………………………50综述…………………………………………………………………………51附录…………………………………………………………………………70致谢…………………………………………………………………………72 南京医科大学博士学位论文孕中后期妇女血清25-羟维生素D浓度与妊娠糖尿病、子代巨大儿及其他妊娠结局发生的关联研究中文摘要由于孕期胎儿生长需要，加上维生素D摄入及阳光照射的不足，维生素D缺乏的现象在孕妇中非常常见，并已成为一个全球性且逐步严重的问题。维生素D是人体不可缺少的一种脂溶性维生素，活性维生素D的主要作用是增加肠钙的吸收，调节骨细胞的功能，影响骨代谢，对维持各年龄段骨骼健康都起着非常重要的作用，对于胎儿骨骼生长发育和母体钙平衡的维持也至关重要。25-羟维生素D[25(OH)D]是维生素D的储存形式，也是反映体内维生素D状况的重要指标。近年来，研究者发现维生素D还具有一系列的非-趋钙功能。研究表明，妊娠阶段维生素D可刺激促甲状腺激素和胰岛素分泌、促进细胞分化及调节免疫功能，在成功着床和抗炎抗菌中发挥重要作用。因此，妊娠阶段维生素D缺乏可能具有一系列的效应。有研究报道，孕期血清维生素D水平在孕中期翻倍，并在孕晚期达到高峰，即孕妇从孕中期开始处于较高的维生素D水平，同样提示维生素D水平在妊娠结局的发生中发挥重要作用。因此，我们开展了一项大型巢式病例对照研究来测定孕中晚期妇女血清25(OH)D浓度，并评估其与妊娠期糖尿病、子代巨大儿和一系列其他妊娠结局（包括孕产妇健康、胎儿或新生儿健康和分娩方式）发生风险的关系。第一部分孕中后期妇女血清25-羟维生素D浓度与妊娠糖尿病及其他妊娠结局发生风险的相关性分析目的：评估孕中后期妇女血清25-羟维生素D[25(OH)D]浓度与妊娠糖尿病及其他妊娠结局发生风险的相关性。1 南京医科大学博士学位论文方法：运用巢式病例对照研究，在南京市妇幼保健院行孕中晚期产检的4718名孕妇中，采用酶联免疫法检测血清25(OH)D浓度，通过电子病历采集孕妇相关信息，并提取其妊娠结局、分娩结局。通过logistic回归分析评估25(OH)D浓度与妊娠糖尿病和其他妊娠结局的关系，并推导出受试者特征曲线。结果：在全部人群中，25(OH)D的中位数（四分位间距）浓度为43.7（35.5～57.9）nmol/L，63.1%的孕妇25(OH)D浓度小于50.0nmol/L。对于患有妊娠糖尿病的孕妇，其25(OH)D浓度显著低于对照组。此外，在调整混杂因素之后，孕妇低25(OH)D水平可显著增加妊娠糖尿病和其他一些不良妊娠结局（如贫血、巨大儿、羊水异常、流产或死产）的发生风险。同时，我们还发现孕中后期妇女发生妊娠糖尿病的25(OH)D阈值浓度为50nmol/L；包含孕期血清25(OH)D水平的模型具有良好的预测价值，其预测妊娠糖尿病的曲线下面积为0.625。结论：妊娠期血清25(OH)D浓度小于50.0nmol/L与妊娠糖尿病发生风险显著相关，可作为监测高危孕妇的生物标志物。第二部分孕中后期妇女血清25-羟维生素D浓度与子代巨大儿发生的巢式病例对照研究目的：评估孕中后期妇女血清25-羟维生素D浓度与子代巨大儿发生风险的相关性。方法：运用巢式病例对照研究，在545名分娩巨大儿的孕妇和1090名分娩正常体重婴儿的孕妇中，采用酶免疫分析法测定血清25(OH)D浓度。采用Logistic回归分析评价25(OH)D浓度与巨大儿发生风险的关系，并采用受试者特征曲线和列线图评估孕期25(OH)D浓度对巨大儿发生的预测价值。结果：分娩巨大儿的孕妇血清25(OH)D浓度相比对照组显著降低。相比25(OH)D浓度为（50.0～74.9）nmol/L的孕妇，25(OH)D浓度小于50.0nmol/L的孕妇分娩巨大儿的风险增加了33%（95%CI=1.01～1.74）。随着孕妇血清25(OH)D浓度的下降，其巨大儿发生的风险亦随之逐渐增加，两者存在一定的剂2 南京医科大学博士学位论文量依赖关系（P=0.001）。有趣的是，血清25(OH)D浓度小于50.0nmol/L增加巨大儿发生的效应在男胎中更为显著，进一步的交互作用显示孕妇血清25(OH)D水平与胎儿性别在巨大儿发生中存在显著的相乘交互作用（P=0.031）。我们还发现，孕妇分娩巨大儿的25(OH)D阈值浓度为50.0nmol/L；受试者特征曲线发现，包含孕期血清25(OH)D水平的模型具有良好的预测价值，其预测巨大儿发生的曲线下面积为0.712。结论：孕妇血清25(OH)D浓度小于50.0nmol/L可能是其分娩巨大儿的独立危险因素，高危孕妇应予以监测。关键词：25-羟维生素D；妊娠糖尿病；巨大儿；妊娠并发症3 南京医科大学博士学位论文Associationsofmaternalserum25-hydroxyvitaminDconcentrationsinsecondandthirdtrimesterwithriskofgestationaldiabetes,macrosomiaandotherpregnancyoutcomesAbstractMaternalvitaminDdeficiencyiscommoninpregnancyduetothecombinedeffectsofadditionalgrowthneedsofthefetus,inadequateintakeandlimitedsunlightexposure,whichhasbecomeasignificantpublichealthproblemglobally.ThemostimportantroleofvitaminDistomaintaincalciumandphosphatelevelsforboneformationbypromotingtheabsorptionofcalciuminintestinesandenhancingcalciummobilizationfromtheskeleton,whichwascriticalforfetalskeletalgrowthanddevelopmentandmaternalcalciumhomeostasis.25-HydroxyvitaminD[25(OH)D],thestorageformofvitaminD,isanindicatorofvitaminDlevels.IthasbeenwidelyacceptedthatvitaminDalsohasmultiplenon-calcitropicfunctions.Ithasbeenshowntostimulatethyroid-stimulatinghormonesecretionandinsulinproduction,promotecelldifferentiation,andregulateimmunefunctionduringpregnancythatenablessuccessfulimplantationandpromotesantibacterialandanti-inflammatoryactions.Therefore,anyvitaminDeffectsonpregnancymayhaveawiderangeofconsequences.ItisreportedthatthematernalserumvitaminDlevelsdoubledstartingatthesecondtrimesterandreachedamaximuminthethirdtrimester.ThepregnantwomenmayhaveahighcellularexposuretovitaminDstartingatthesecondtrimester,alsosuggestingaroleforvitaminDinpregnancyoutcomes.Therefore,weperformedalargenestedcase-controlstudytodescribeserum.25(OH)Dconcentrationsinsecond-andthird-trimesterandevaluateitsassociationswithrisksofgestationaldiabetes,macrosomiaandaseriesofotherpregnancyoutcomes(maternalhealth,fetalorneonatalhealthanddeliverymode).4 南京医科大学博士学位论文PartⅠAssociationsofmaternalserum25-hydroxyvitaminDconcentrationsinsecondandthirdtrimesterwithriskofgestationaldiabetesandotherpregnancyoutcomesObjectives:Toevaluatethematernalserum25(OH)Dconcentrationsanditsassociationwithgestationaldiabetesandotherpregnancyoutcomes.Methods:Inournestedcase-controlstudy,4718pregnancywomenwereincluded,whowereattendingsecond-andthird-trimesterscreeninginNanjing,China.Serum25(OH)Dweretestedbyenzyme-linkedimmunoassay,andthepregnancyandbirthoutcomeswereobtainedviaelectronicmedicalrecordcollectionandinformationextraction.Theassociationsof25(OH)Dconcentrationswithgestationaldiabetesandotherpregnancyoutcomeswereassessedbylogisticregressionanalysis.Andreceiver-operatorcharacteristiccurveanalysiswasalsoconducted.Results:Forthetotalpopulation,themedian(IQR)concentrationsof25(OH)Dwas43.7(35.5-57.9)nmol/L,and63.1%ofwomenhadconcentrations<50.0nmol/L.The25(OH)Dconcentrationswassignificantloweringestationaldiabetespatientsthancontrols.Moreover,afteradjustmentforconfounders,womenwithlow25(OH)Dconcentrationshadsignificantlyincreasedrisksofgestationaldiabetesandsomeadversepregnancyoutcomes(anemia,macrosomia,abnormalamnioticfluid,andmiscarriageorstillbirth).Wealsoobservedathresholdfor25(OH)Dof50.0nmol/Lforgestationaldiabetesandanicepredictiveaccuracyofthe25(OH)Dconcentrationsincludedpanel,withanareaunderthecurve(AUC)of0.625forgestationaldiabetes.Conclusions:Low25(OH)Dconcentrations(<50.0nmol/L)inpregnancywassignificantlyassociatedwithgestationaldiabetesrisk,anditmayserveasbiomarkersforthesurveillanceofhigh-riskpregnantwomen.5 南京医科大学博士学位论文PartⅡAssociationofmaternalserum25-hydroxyvitaminDconcentrationsinsecondandthirdtrimesterwithriskofmacrosomiaObjectives:Toevaluatetheassociationofmaternalserum25-hydroxyvitaminD[25(OH)D]concentrationswithriskofmacrosomia.Methods:Inthisnestedcase-controlstudy(545womensubsequentlydeliveredmacrosomiaand1090controls),wemeasuredserum25(OH)Dconcentrationsbyenzymeimmunoassay.Logisticregressionanalysiswasconductedtoassesstheassociationof25(OH)Dconcentrationswithmacrosomiarisk.Andreceiver-operatorcharacteristiccurveanalysisandgraphicalnomogramwerealsoused.Results:The25(OH)Dconcentrationswassignificantlylowerinwomendeliveredmacrosomiathanincontrols.Forwomenwithconcentrations<50.0nmol/L,theyhada33%increaseinmacrosomiarisk(95%CI=1.01-1.74),whencomparedwithwomenwith25(OH)Dfrom50.0to74.9nmol/L.Theriskofmacrosomiawassignificantlyincreasedwiththedecreasingconcentrationsoftheserum25(OH)Dinadose-dependentmanner(Pfortrend=0.001).Interestingly,theriskeffectondeliveringmacrosomiawasmoreprominentamongpregnantwomanwithamalefetus.Furtherinteractiveanalysisdetectedasignificantlymultiplicativeinteractionbetweenserum25(OH)Dconcentrationsandfetusgenderonmacrosomiarisk(P=0.031).Wealsoobservedathresholdfor25(OH)Dof50.0nmol/Lfordeliveringmacrosomiaandanicepredictiveaccuracyofthe25(OH)Dconcentrationsincludedpanel,withanareaunderthecurveof0.712fordeliveringmacrosomia.Conclusions:Maternalserum25(OH)D<50.0nmol/Lmaybeanindependentriskfactorfordeliveringmacrosomia,anditshouldbemonitoredforthehigh-riskpregnantwomen.Keywords:25(OH)D;gestationaldiabetes;macrosomia;pregnancyoutcomes6 南京医科大学博士学位论文第一部分孕中后期妇女血清25-羟维生素D浓度与妊娠糖尿病及其他妊娠结局发生风险的相关性分析引言由于孕期胎儿生长需要，加上维生素D摄入及阳光照射的不足，维生素D缺乏的现象在孕妇中非常常见，并已成为一个全球性且逐步严重的问题。维生素D是人体不可缺少的一种脂溶性维生素，活性维生素D的主要作用是增加肠钙的吸收，调节骨细胞的功能，影响骨代谢，对维持各年龄段骨骼健康都起着非常重要的作用[1,2]，对于胎儿骨骼生长发育和母体钙平衡的维持也至关重要。近年来，研究者发现维生素D还具有一系列的非-趋钙功能。研究表明，妊娠阶段维生素D可刺激促甲状腺激素和胰岛素分泌[2]、促进细胞分化及调节免疫功能，在成功着床和抗炎抗菌中发挥重要作用[3]。因此，妊娠阶段维生素D缺乏可能具有一系列的效应。有研究报道，孕期血清维生素D水平在孕中期翻倍，并在孕晚期达到高峰[4]，即孕妇从孕中期开始处于较高的维生素D水平[4]，同样提示维生素D水平在妊娠结局的发生中发挥重要作用。25羟维生素D【25-hydroxyvitaminD，25(OH)D】是维生素D的储存形式，是反应人体维生素D状况的重要指标[5]。尽管维生素D缺乏已严重影响到人类的健康，但如何定义孕期维生素D缺乏和不足，学术界尚存争议。《国家卫生和临床杰出指南》（NationalInstituteforHealthandClinicalExcellenceguidelines）将维生素D不足定义为血清25(OH)D<25.0nmol/L[6]；《内分泌学会临床实践指南》（EndocrineSocietyClinicalPracticeGuideline）将维生素D缺乏和不足分别定义为血清25(OH)D<50.0nmol/L和（52.5～72.5）nmol/L[7]；美国国家医学院（TheInstituteofMedicine）将普通人群和孕妇人群维生素D缺乏均定义为25(OH)D<50.0nmol/L[8]，然而大多数学者认为血清25(OH)D>80.0nmol/L为最理想浓度，该浓度可达到较高的骨密度和较好的钙吸收，并认为25(OH)D<37.5nmol/L可增加骨折和低骨密度的风险[9]。但这一诊断标准是否适合孕妇，目前尚不清楚。7 南京医科大学博士学位论文由于孕期胎儿生长额外需要，加上25(OH)D水平在地域和种族上的差异[10]，我们迫切需要建立当地孕期血清25(OH)D水平的正常范围。孕妇血清25(OH)D浓度与随后妊娠结局的关系，如最常见的妊娠糖尿病、婴儿出生体重、先兆子痫、早产等，学者们已做了一些观察性研究[11-13]和随机临床试验[14,15]。然而，相关研究结果还存在较大分歧。一部分研究认为孕期低25(OH)D水平与妊娠糖尿病[16,17]、先兆子痫[18,19]、小于胎龄儿[20,21]和流产[22]风险增加显著相关，而另一些研究则认为无显著关联[13,22-25]。这些矛盾的结果可能是由于研究设计不同所致，包括样本大小，不同地域人群的研究，应答率，取样孕周，25(OH)D量化方法，混杂因素调整以及妊娠结局变量等等。目前，大多数研究评估的均是孕早期母体25(OH)D浓度与妊娠结局的关系。据查阅文献资料所知，目前尚无大型的巢式病例对照研究评估妊娠中后期母体血清25(OH)D浓度与多种妊娠结局的关系。因此，我们开展了一个大型巢式病例对照研究来测定孕中后期妇女血清25(OH)D浓度，并评估其与妊娠糖尿病和一系列其他妊娠结局（包括孕产妇健康、胎儿或新生儿健康和分娩方式）发生风险的关系。此外，我们对并发妊娠糖尿病的孕期血清25(OH)D浓度阈值进行了分析，并对血清低25(OH)D浓度在预测妊娠糖尿病中的作用进行了初步评估。8 南京医科大学博士学位论文材料与方法本研究已获南京医科大学附属妇产医院（南京市妇幼保健院）伦理委员会审批，且试验方法严格按照相关实验规定。临床试验注册号为NCT02236221（ClinicalTrials.gov）。一、研究对象本研究中受试者均来自2012年3月至2015年2月在南京医科大学附属妇产医院（南京市妇幼保健院）进行孕中后期产检的8万名孕妇人群，参加第一次产检时签署知情同意书一份。相关信息来源于血清样本检测、流行病学调查及常规电子病历收集。采集每位研究对象外周血5ml，血清经南京市妇幼保健院研究中心低温离心分离，按照收集时间，依次归档存放于100孔盒中，并保存于-80°C冰箱中。采用随机数字表法，在总孕妇人群中随机选择100孔盒，所选择的样本盒中待研究的妊娠结局（包括妊娠糖尿病、先兆子痫、贫血、出生体重、巨大儿等）为病例组，该盒中其他的受试者皆纳入对照组。由技术熟练且训练有素的实验室技术人员双盲分析全盒标本中的相关实验室检测指标。最终，5406名孕妇同意参与本研究。血清25(OH)D在孕妇第一次产检时检测，待研究的妊娠结局在后续的产检中或胎儿出生后记录。二、血清25(OH)D测定血清样本融解后，采用酶联免疫法（25羟基维生素D试剂盒，IDSLtd，Boldon，英国）测定25(OH)D浓度。批间变异系数和批内变异系数分别为4.6%和5.3%，可测定范围为（6.8～380）nmol/L。所有样本均由受过严格训练的实验人员检测，且实验人员对样本来源并不知晓。定义25(OH)D缺乏和不足的界值常设定于25.0，37.5，50.0以及75.0nmol/L[7,13]。三、信息收集从实验室数据库中获得母体血清信息，并通过电子病历系统采集信息，摘录相关妊娠结局。研究的妊娠结局包括妊娠期糖尿病（空腹血糖浓度≥5.5mmol/L或餐后2小时血糖浓度≥8mmol/L）[26]、先兆子痫（妊娠20周后合并高血压或蛋白尿）、贫血（血红蛋白＜100g/L或红细胞压积＜0.33）、产后出血9 南京医科大学博士学位论文（失血量≥500ml）、产时发热（产时温度＞38℃）、肝脏相关疾病（胆汁淤积、肝炎等）、甲状腺相关疾病（甲亢、甲状腺功能减退、甲状腺炎等）、出生体重、巨大儿（出生体重＞4000g）、早产（孕周＜37）、脐带缠绕、胎儿窘迫、新生儿窒息、羊水量异常（孕后期＞2000毫升或＜300毫升）、羊水污染、流产或死胎和剖宫产等。对照组是无相关妊娠结局的孕妇。分析中潜在的混杂因素包括孕妇年龄（岁）、产次（初产妇或经产妇）、分娩时的身体质量指数（bodymassindex，BMI，kg/m2）、出生地（江苏省或其他省市）、月经初潮年龄（岁）、月经周期（21～35天、≥36天或不规则）、采样期（孕中期或孕晚期）、采样季节（春季、夏季、秋季或者冬季）、既往诊断的糖尿病（孕前或孕后）、高血压（慢性高血压或妊娠期高血压）、糖尿病或高血压家族史、异常妊娠史（流产或死胎）和子宫肌瘤史等。按照分娩时的体重和身高所计算出的产时BMI，可综合反映妇女的产前BMI和孕期体重增加情况。标本采集季节（北半球）定义为春季：3～5月、夏季：6～8月、秋季：9～11月、冬季：12～2月。本研究中缺失数据较少：孕妇年龄缺失87例（1.8%）、产次数据缺失42例（0.9%）、产时BMI缺失114例（2.4%）、出生地缺失88例（1.9%）、月经初潮年龄缺失88例（1.9%）、月经周期缺失89例（1.9%），其余所有数据均能按要求提供。四、统计学分析所有现场调查资料和实验数据经复查核对后，采用EpiData3.02软件双轨录入导出并建立数据库。采用百分位数描述25(OH)D浓度在总孕妇人群及各亚组人群中的分布；采用Kruskal-Wallis或Mann-Whitney检验分析25(OH)D水平在各亚组人群中的分布差异；采用t检验、卡方检验或Mann-Whitney检验比较病例对照组间人口学特征、25(OH)D水平的分布；利用Spearman系数分析25(OH)D浓度与产时BMI的相关性。采用单因素和多因素Logistic回归分析计算25(OH)D水平（＜25.0,25.0～37.4,37.5～49.9,＜50.0,＞75.0vs.50.0～74.9nmol/L）与不良妊娠结局发生的关联强度ORs（oddsratios，ORs）值及其95%可信区间（confidenceintervals，CIs）。应用一般和多元线性回归模型，通过计算β及其95%CIs，评估25(OH)D浓度与出生体重的线性关系。在多元回归分析10 南京医科大学博士学位论文中，考虑关键的潜在混杂因素，包括孕妇年龄、胎次、产时BMI、出生地、月经初潮年龄、月经周期、取样孕期、取样季节、糖尿病或高血压既往史、糖尿病或高血压家族史、异常妊娠史或子宫肌瘤。采用平滑曲线探索25(OH)D浓度与妊娠糖尿病发生风险的关系。按照以下步骤对妊娠糖尿病和对照组构建风险预测模型[28]：（1）预测因子选择：通过逐步logistic回归分析选择潜在的预测因子：孕妇年龄、产次、产时BMI、出生地、月经初潮年龄、月经周期、采样季节、异常妊娠史、子宫肌瘤史、25(OH)D缺乏（＜50.0nmol/L）。（2）风险模型的构建：纳入逐步回归结果中的变量，采用logistic回归模型构建风险预测模型。（3）风险模型评估：采用受试者特征曲线（receiver-operatorcharacteristic，ROC）及曲线下面积（areaunderthecurve，AUC）评估模型的预测精度，采用Hosmer-Lemeshowχ2检验评估模型的拟合度。采用DeLong’s检验评价两组AUC的差异。使用R2.13.0软件进行统计分析，统计检验均为双侧检验，假设检验水准α等于0.05。11 南京医科大学博士学位论文结果1、不同孕妇特征的血清25(OH)D浓度本研究中，5406名孕妇接受了血清25(OH)D的检测，其中5103（94.4%）名孕妇具有详尽的基本信息；此外，我们排除了385名人工流产、多胎、采用辅助生殖技术或25(OH)D浓度超出试验检测限值的孕妇。最终，共计4718名孕妇纳入研究分析。不同孕妇特征的血清25(OH)D水平详见表1.1。在总孕妇人群中，25(OH)D水平的中位数及四分位间距为43.7（35.5～57.9）nmol/L；其中2977（63.1%）名孕妇的25(OH)D<50.0nmol/L；1199（25.4%）名孕妇的25(OH)D为（50.0～74.9）nmol/L；542（11.5%）名孕妇的25(OH)D>75.0nmol/L。年龄小于30岁的孕妇，其血清25(OH)D水平均相对较低（P=0.002），并且我们发现产时BMI与血清25(OH)D浓度呈现显著的负相关（r=-0.04，P=0.013）。此外，在不同季节检测的血清样品，25(OH)D浓度也具有较大差异（P<0.001），其中夏秋季检测的25(OH)D水平相对较高[夏季中位数及四分位间距为45.8（36.9～59.4）nmol/L，秋季中位数及四分位间距为45.2（36.6～61.1）nmol/L]，而春冬季相对较低[春季中位数及四分位间距为40.5（33.0～54.1）nmol/L，冬季中位数及四分位间距为42.7（35.4～55.8）nmol/L]（图1.1），提示维生素D浓度与阳光照射有密切关系。然而，在其他亚组（出生地、产次、月经初潮年龄、月经周期、取样孕期和异常孕产史）中，均未发现25(OH)D浓度存在显著差异（P值均大于0.05）（见表1.1）。12 南京医科大学博士学位论文表1.1不同孕妇特征的血清25(OH)D浓度25(OH)D百分位数母体特征n(%)P15th10th25th50th75th90th95thnmol/L所有妇女4718(100)26.929.835.543.757.978.096.8-妊娠年龄（year）0.002<25291(6.3)25.228.533.942.155.078.9100.425~2423(52.3)26.829.535.343.156.475.591.730~1593(34.4)27.230.536.145.060.581.5101.635~283(6.1)26.430.536.244.256.681.1102.440~41(0.9)24.828.334.046.361.170.2100.8产时BMI（kg/m2）0.016<251291(28.0)27.030.135.644.959.681.898.325~2584(56.1)27.229.835.643.457.577.595.330~653(14.2)26.029.135.243.154.975.695.035~76(1.7)25.428.733.842.051.471.783.3出生地0.938江苏省4455(96.2)26.829.835.543.757.977.796.8其他省市175(3.8)27.429.335.042.961.088.0105.7产次0.131初产妇4344(92.9)27.029.835.643.858.178.496.9经产妇332(7.1)26.729.934.842.356.171.787.4月经初潮年龄（year）0.341<13676(14.6)26.730.135.744.460.879.499.513~3075(66.4)27.129.935.643.657.478.196.815~879(19.0)26.229.135.243.457.976.991.6月经周期（day）0.54821~4138(89.4)26.929.835.643.857.978.597.136~345(7.5)26.729.634.642.456.873.986.9不规则146(3.2)24.930.336.743.458.775.489.3孕期0.157孕中期1924(40.8)26.629.535.243.456.977.094.9孕晚期2794(59.2)27.230.135.643.858.479.198.3异常妊娠史0.117无3980(84.4)27.029.735.443.457.678.097.0有738(15.6)26.730.136.244.758.978.493.31P值来源于Kruskal-Wallis或Mann-Whitney检验；25(OH)D，25-羟-维生素D；BMI，体质指数。13 南京医科大学博士学位论文图1.1不同季节的孕期25(OH)D浓度（n=4718）黑线代表中位数总体变异的多元回归趋势，P<0.001（Kruskal-Wallis检验）。1中位数（四分位间距）（下同）；25(OH)D，25-羟-维生素D。14 南京医科大学博士学位论文2、妊娠糖尿病和正常对照孕妇的特征和血清25(OH)D浓度本研究中，我们分析了25(OH)D浓度与妊娠糖尿病的关系（表1.2和表1.3）。表1.2总结了1280名妊娠糖尿病妇女和3438名对照者的相关母体特征：妊娠糖尿病孕妇与对照组相比，年龄更大，产时BMI更高，经产妇相对较多，月经初潮年龄相对较早，异常妊娠史相对较多（所有P均＜0.05）。相比对照组，孕妇血清25(OH)D浓度在妊娠糖尿病妇女中更低[妊娠糖尿病孕妇和对照组25(OH)D浓度分别为：42.4（34.5～54.0）vs.44.3（36.0～58.8）nmol/L，P＜0.001]。70.0%的妊娠糖尿病孕妇25(OH)D浓度＜50.0nmol/L，而对照组60.5%的孕妇25(OH)D浓度＜50.0nmol/L。我们采用平滑曲线试着来探索孕妇血清25(OH)D水平与妊娠糖尿病发生之间的关系，发现两者间存在非线性关系，当25(OH)D大于50nmol/L，巨大儿发生风险的下降趋势逐渐平缓（图1.2）。3、孕期血清25(OH)D浓度与妊娠糖尿病发生的关联分析、亚组分析及交互作用分析Logistic回归分析显示：相对于25(OH)D浓度处于50.0至74.9nmol/L的孕妇，血清25(OH)D水平<25.0nmol/L、处于25.0至37.4nmol/L及处于37.5至49.9nmol/L的孕妇发生妊娠糖尿病的风险均显著增加（表1.3）。经混杂因素调整后，血清25(OH)D水平<50.0nmol/L的孕妇发生妊娠糖尿病的风险增加了59%（95%CI=1.34～1.87）。进而我们对产妇年龄、产时BMI、月经初潮年龄、月经周期、异常妊娠史、采样时孕期，采样季节进行亚组分析（表1.3），各亚组分析的结果与总孕妇人群的结果基本一致（异质性检验：P>0.05）。有趣的是，血清25(OH)D水平<50.0nmol/L增加妊娠糖尿病发生风险的效应在月经周期规则的孕妇中更为显著（月经周期规则的孕妇：调整OR=1.70，95%CI=1.42～2.03；月经周期长或不规则的孕妇：调整OR=0.97，95%CI=0.61～1.55；异质性检验：P=0.028）。15 南京医科大学博士学位论文表1.2妊娠糖尿病妇女与对照组母体特征及血清25(OH)D浓度比较妊娠糖尿病对照组母体特征P2(n=1280)(n=3438)妊娠年龄(year)130.2±3.728.8±3.3<0.001产时BMI(kg/m2)127.3±3.426.8±3.1<0.001出生地为江苏省[n(%)]1233(96.9)3222(96.0)0.161初产妇[n(%)]1139(89.0)3205(94.4)<0.001月经初潮年龄(year)113.6±1.313.7±1.20.034月经周期长(36~)或不规则[n(%)]150(11.8)341(10.2)0.104有异常妊娠史[n(%)]256(20.0)482(14.0)<0.001采样季节[n(%)]0.001春340(26.6)878(25.5)夏385(30.1)1093(31.8)秋328(25.6)723(21.0)冬227(17.7)744(21.6)25(OH)D(nmol/L)342.4(34.5,54.0)44.3(36.0,58.8)<0.00125(OH)D[n(%)]<0.001<25.0nmol/L38(3.0)84(2.4)25.0-37.4nmol/L432(33.8)945(27.5)37.5-49.9nmol/L426(33.3)1052(30.6)50.0-74.9nmol/L272(21.3)927(27.0)>75nmol/L112(8.8)430(12.5)1Mean±SD;2P<0.05（卡方检验，t检验或者Mann-Whitney检验）；3中位数(IQR);BMI（身体质量指数）：bodymassindex.16 南京医科大学博士学位论文图1.2孕妇血清25(OH)D浓度与妊娠期糖尿病的关系观察血清25(OH)D浓度与妊娠糖尿病之间的非线性关系。(A)孕中期妇女；(B)孕晚期妇女；(C)孕中期和孕晚期妇女。17 南京医科大学博士学位论文表1.3(1)25(OH)D浓度与妊娠糖尿病的相关性及分层分析（单因素）单因素Logistic回归分析妊娠糖尿病25(OH)D(nmol/L)(n=1280)<25.025.0-37.437.5-49.9<50.050.0-74.9>75.0所有孕妇1.54(1.03,2.32)1.56(1.31,1.86)1.38(1.16,1.65)1.47(1.26,1.72)1.0(ref)0.89(0.69,1.14)妊娠年龄（岁）<301.55(0.87,2.73)1.63(1.27,2.10)1.32(1.02,1.70)1.47(1.17,1.84)1.0(ref)0.97(0.68,1.40)30~1.74(0.95,3.18)1.69(1.31,2.19)1.54(1.20,1.98)1.61(1.29,2.02)1.0(ref)0.81(0.57,1.14)产时BMI(kg/m2)<301.53(0.95,2.46)1.59(1.31,1.94)1.35(1.11,1.64)1.47(1.23,1.75)1.0(ref)0.90(0.68,1.18)30~1.47(0.64,3.36)1.37(0.89,2.10)1.38(0.91,2.10)1.38(0.95,2.01)1.0(ref)0.94(0.51,1.72)月经初潮年龄(岁)<136.08(2.03,18.19)2.24(1.40,3.57)2.14(1.34,3.41)2.27(1.50,3.45)1.0(ref)1.06(0.56,2.03)13~1.14(0.67,1.94)1.43(1.15,1.78)1.27(1.03,1.58)1.34(1.10,1.62)1.0(ref)0.87(0.64,1.18)15~1.69(0.71,4.02)1.72(1.15,2.57)1.36(0.91,2.04)1.53(1.07,2.19)1.0(ref)0.92(0.52,1.64)月经周期(day)21~1.89(1.22,2.91)1.71(1.42,2.07)1.43(1.18,1.73)1.58(1.33,1.86)1.0(ref)0.97(0.75,1.26)36~or不规则0.46(0.13,1.68)0.9(0.54,1.51)1.16(0.71,1.9)0.99(0.64,1.53)1.0(ref)0.52(0.23,1.18)采样时孕期孕中期1.75(0.99,3.10)1.79(1.39,2.30)1.60(1.25,2.06)1.69(1.36,2.11)1.0(ref)0.84(0.59,1.20)孕晚期1.32(0.71,2.46)1.40(1.08,1.82)1.21(0.93,1.58)1.30(1.03,1.64)1.0(ref)0.98(0.69,1.40)异常妊娠史无1.48(0.93,2.35)1.56(1.28,1.90)1.47(1.21,1.79)1.51(1.27,1.80)1.0(ref)0.87(0.66,1.15)有1.82(0.76,4.35)1.82(1.22,2.73)1.14(0.76,1.71)1.45(1.03,2.05)1.0(ref)1.04(0.60,1.80)采样季节春1.01(0.53,1.92)1.71(1.21,2.41)1.45(1.01,2.08)1.54(1.12,2.11)1.0(ref)0.46(0.23,0.93)夏2.16(0.86,5.44)1.18(0.86,1.63)1.30(0.96,1.75)1.26(0.97,1.65)1.0(ref)0.97(0.65,1.44)秋3.10(0.87,11.04)1.80(1.24,2.61)1.60(1.11,2.29)1.70(1.23,2.36)1.0(ref)1.05(0.67,1.65)冬2.53(1.08,5.91)1.76(1.16,2.67)1.24(0.81,1.89)1.51(1.04,2.20)1.0(ref)0.85(0.45,1.60)所有的值均为OR(95%Cls)。使用Logistic回归确定统计值。25(OH)D：25-羟维生素D。18 南京医科大学博士学位论文表1.3(2)25(OH)D浓度与妊娠期糖尿病的相关性及分层分析（多因素）多因素Logistic回归分析妊娠糖尿病25(OH)D(nmol/L)(n=1280)<25.025.0-37.437.5-49.9<50.050.0-74.9>75.0所有孕妇1.60(1.04,2.47)1.73(1.43,2.08)1.45(1.20,1.74)1.59(1.34,1.87)1.0(ref)0.95(0.73,1.23)妊娠年龄<301.56(0.86,2.83)1.70(1.31,2.20)1.34(1.03,1.74)1.51(1.20,1.91)1.0(ref)1.00(0.69,1.46)30~1.55(0.83,2.89)1.67(1.27,2.19)1.54(1.18,2.00)1.61(1.27,2.04)1.0(ref)0.89(0.62,1.27)产时BMI(kg/m2)<301.66(1.00,2.74)1.79(1.46,2.20)1.44(1.18,1.77)1.61(1.34,1.93)1.0(ref)0.93(0.70,1.24)30~1.32(0.54,3.22)1.48(0.93,2.35)1.44(0.91,2.26)1.48(0.98,2.23)1.0(ref)1.07(0.55,2.06)月经初潮年龄(岁)<135.44(1.70,17.39)2.50(1.51,4.12)2.17(1.32,3.56)2.52(1.61,3.94)1.0(ref)1.07(0.55,2.10)13~1.19(0.67,2.11)1.62(1.29,2.05)1.35(1.07,1.69)1.47(1.19,1.80)1.0(ref)0.96(0.70,1.32)15~1.57(0.63,3.93)1.68(1.09,2.58)1.31(0.85,2.02)1.51(1.03,2.22)1.0(ref)0.86(0.47,1.57)月经周期(day)21~1.90(1.20,3.02)1.89(1.54,2.31)1.51(1.23,1.84)1.70(1.42,2.03)1.0(ref)1.03(0.78,1.36)36~or不规则0.41(0.10,1.63)0.84(0.48,1.46)1.11(0.66,1.88)0.97(0.61,1.55)1.0(ref)0.51(0.22,1.19)采样时孕期孕中期1.79(0.99,3.23)1.93(1.49,2.51)1.69(1.30,2.19)1.82(1.45,2.29)1.0(ref)0.87(0.60,1.26)孕晚期1.43(0.76,2.72)1.54(1.18,2.02)1.24(0.95,1.63)1.39(1.09,1.76)1.0(ref)1.02(0.71,1.47)异常妊娠史无1.52(0.93,2.50)1.70(1.37,2.09)1.50(1.22,1.85)1.60(1.33,1.93)1.0(ref)0.91(0.68,1.22)有1.79(0.72,4.48)1.90(1.24,2.93)1.18(0.76,1.81)1.51(1.04,2.18)1.0(ref)1.21(0.67,2.16)采样季节春1.00(0.50,1.99)2.00(1.37,2.93)1.58(1.07,2.34)1.71(1.22,2.41)1.0(ref)0.55(0.27,1.12)夏3.20(1.18,8.68)1.41(1.01,1.99)1.41(1.02,1.94)1.47(1.10,1.96)1.0(ref)1.03(0.67,1.57)秋2.43(0.62,9.44)2.06(1.38,3.08)1.76(1.19,2.60)1.93(1.35,2.76)1.0(ref)1.06(0.66,1.72)冬3.19(1.27,8.02)1.92(1.23,2.99)1.31(0.83,2.05)1.62(1.09,2.41)1.0(ref)1.03(0.53,2.03)所有的值均为OR(95%Cls)。使用Logistic回归确定统计值。调整因素包括孕母年龄、胎次、产时BMI、出生地、月经初潮年龄、月经周期、取样孕期、取样季节、糖尿病或高血压既往史、糖尿病或高血压家族史、异常妊娠史或子宫肌瘤（亚组分析中排除分层因素）。25(OH)D：25-羟维生素D。19 南京医科大学博士学位论文4、妊娠糖尿病发生的模型构建及预测能力评估我们进一步构建了妊娠糖尿病的预测模型。逐步回归分析显示，对于所有孕中晚期的孕妇，孕妇年龄（30~vs.<30岁）、血清25(OH)D水平（<50vs.50~nmol/L）、产时BMI（30~vs.<30kg/m2）、产次（经产妇vs.未产妇）、采样季节（夏/秋vs.春/冬）和异常妊娠史（有vs.无）最终进入回归模型（表1.4）。进而我们采用ROC曲线分析来评估以上变量对于妊娠糖尿病发生的预测能力（图1.3）。对于包括孕妇年龄、产时BMI、采样季节、产次和异常妊娠史的模型，其曲线下面积为0.612。有趣的是，当将血清25(OH)D水平加入上述预测模型时，曲线下面积增加至0.625。增加“血清25(OH)D水平”前后的模型曲线下面积具有显著差异（Z=−2.69,P=0.007）。对于“血清25(OH)D水平”添加后的模型，Hosmer-Lemeshowχ2为3.86（P=0.869），提示该模型拟合或校准较好。5、孕期血清25(OH)D浓度与其他妊娠结局发生的关联分析及亚组分析我们进一步评估了25(OH)D浓度与其他妊娠期疾病（包括子痫前期、贫血、产后出血、产时发热、肝脏相关疾病和甲状腺相关疾病）、胎儿或新生儿疾病（包括早产、脐带缠绕、胎儿窘迫、新生儿窒息、羊水量异常、羊水污染、流产或死胎）以及生产方式（剖宫产、生理产）的相关性（表1.5）。单因素和多因素logistic回归分析均发现，相对于25(OH)D水平处于50.0至74.9nmol/L的孕妇，血清25(OH)D水平<25.0nmol/L、处于25.0至37.4nmol/L及处于37.5至49.9nmol/L的孕妇发生贫血的风险均显著增加。对于出生体重和巨大儿，线性回归分析提示血清25(OH)D水平<25.0nmol/L和处于25.0至37.4nmol/L的孕妇分娩出较高出生体重婴儿的可能性更大。经调整混杂因素后，发现25(OH)D浓度＜25.0nmol/L与出生体重显著相关（β=86.31，95%CI=5.93～166.68，P=0.035）。此外，血清25(OH)D水平<25.0nmol/L、处于25.0至37.4nmol/L及处于37.5至49.9nmol/L的孕妇分娩巨大儿的风险均显著增加。进一步研究发现，当孕妇血清25(OH)D浓度显著降低时（＜25.0nmol/L），其羊水量异常的风险增加（调整OR=2.04，95%CI=1.10～3.78），严重羊水污染的风险也增加（调整OR=1.95，95%CI=1.13～3.33）。当25(OH)D浓度处于25.0至37.4nmol/L时，流产或死胎20 南京医科大学博士学位论文的风险也增加。然而，本研究尚未发现低血清25(OH)D浓度与其他不良妊娠结局具有显著相关性。正如预期所料，高血清25(OH)D浓度对不良妊娠结局风险无显著影响。在高危孕妇组（孕妇年龄≥35岁或产时BMI≥30，n=977）中对这些关联进行评估时，25(OH)D缺乏（＜50.0nmol/L）与贫血风险增加密切相关（调整OR=1.75，95%CI=1.10～2.77，P=0.018），且分娩巨大儿（调整OR=1.44，95%CI=0.96～2.16，P=0.079）和剖宫产（调整OR=1.34，95%CI=0.98～1.84，P=0.068）的可能性增加，具有边缘统计学意义。21 南京医科大学博士学位论文表1.4妊娠期糖尿病全量模型的逐步回归分析变量SEZOR(95%CI)P孕中期25(OH)D浓度（<50.0vs.≥50.0nmol/L）0.206.071.88(1.53,2.31)<0.001妊娠年龄（≥30vs.<30岁）0.175.931.79(1.47,2.16)<0.001产时BMI（≥30vs.<30kg/m2）0.234.721.81(1.41,2.31)<0.001采样季节（夏/秋vs.春/冬）0.132.891.33(1.10,1.61)0.004孕晚期产次（经产妇vs.未产妇）0.395.512.43(1.77,3.33)<0.001妊娠年龄（≥30vs.<30岁）0.174.461.61(1.31,1.98)<0.00125(OH)D浓度（<50.0vs.≥50.0nmol/L）0.153.101.39(1.13,1.71)0.002采样季节（夏/秋vs.春/冬）0.132.291.26(1.03,1.54)0.022异常妊娠史（有vs.无）0.181.951.30(1.00,1.70)0.051孕中期和孕晚期妊娠年龄（≥30vs.<30岁）0.138.161.78(1.55,2.05)<0.00125(OH)D浓度（<50.0vs.≥50.0nmol/L）0.126.461.60(1.39,1.84)<0.001产时BMI（≥30vs.<30kg/m2）0.134.461.48(1.25,1.76)<0.001产次（经产妇vs.未产妇）0.193.681.57(1.23,1.99)<0.001采样季节（夏/秋vs.春/冬）0.083.061.23(1.08,1.41)0.002异常妊娠史（有vs.无）0.122.781.28(1.08,1.53)0.005SE（标准误）：standarderror；BMI（身体质量指数）：bodymassindex22 南京医科大学博士学位论文图1.3采用ROC曲线分析评价相关因素预测妊娠期糖尿病的价值(A)包括孕中期妇女25(OH)D浓度、孕妇年龄、产时BMI和采样季节；(B)包括孕晚期妇女孕妇年龄、25(OH)D浓度、采样季节、异常妊娠史和产次(C)蓝线：孕中期和孕晚期所有妇女孕妇年龄、产时BMI、采样季节、产次和异常妊娠史；红线：将25(OH)D浓度加入上述模型。ROC（受试者特征曲线）：receiver-operatorcharacteristic；BMI（身体质量指数）：bodymassindex。23 南京医科大学博士学位论文表1.5(1)血清25(OH)D浓度与其他妊娠结局的关系（单因素）单因素Logistic回归分析妊娠结局25(OH)D(nmol/L)<25.025.0-37.437.5-49.9<50.050.0-74.9>75.0孕产妇保健子痫前期(n=122)1.53(0.53,4.46)1.18(0.70,1.97)1.29(0.78,2.12)1.25(0.80,1.95)1.0(ref)1.37(0.73,2.58)贫血(n=775)2.13(1.34,3.39)1.90(1.52,2.36)1.59(1.28,1.99)1.75(1.44,2.14)1.0(ref)1.11(0.82,1.51)产后出血(n=942)1.04(0.65,1.66)1.11(0.91,1.34)1.08(0.89,1.31)1.09(0.92,1.29)1.0(ref)1.01(0.78,1.30)产时发热(n=338)0.75(0.34,1.66)0.92(0.69,1.25)0.89(0.67,1.20)0.90(0.70,1.17)1.0(ref)1.12(0.77,1.62)肝脏相关疾病(n=186)1.80(0.83,3.91)1.01(0.67,1.51)1.12(0.76,1.66)1.10(0.77,1.55)1.0(ref)0.93(0.54,1.61)甲状腺相关疾病(n=96)0.70(0.16,2.96)0.71(0.41,1.24)0.84(0.50,1.42)0.77(0.49,1.23)1.0(ref)1.11(0.58,2.12)胎儿或新生儿健康出生体重130.74(48.57,212.91)36.93(2.52,71.35)26.97(-7.25,61.20)35.79(5.64,65.95)0.0(ref)-13.11(-57.68,31.47)巨大儿(n=545)1.96(1.18,3.26)1.35(1.06,1.74)1.42(1.12,1.82)1.41(1.13,1.76)1.0(ref)0.79(0.55,1.15)早产(n=178)0.39(0.09,1.63)0.90(0.61,1.35)1.01(0.69,1.48)0.94(0.66,1.32)1.0(ref)0.67(0.37,1.20)脐带扭转(n=1440)0.78(0.52,1.20)1.05(0.89,1.24)0.88(0.74,1.03)0.95(0.82,1.10)1.0(ref)1.01(0.81,1.26)胎儿窘迫(n=272)1.19(0.56,2.53)1.10(0.79,1.53)1.01(0.72,1.40)1.06(0.79,1.41)1.0(ref)0.99(0.64,1.54)新生儿窒息(n=31)0.98(0.13,7.74)0.61(0.23,1.60)0.73(0.30,1.80)0.68(0.31,1.50)1.0(ref)0.88(0.28,2.83)羊水量异常(n=304)2.19(1.19,4.03)1.10(0.79,1.53)1.24(0.90,1.70)1.21(0.91,1.61)1.0(ref)1.27(0.84,1.92)羊水污染(III)(n=408)1.98(1.17,3.37)1.08(0.82,1.42)0.92(0.69,1.21)1.03(0.81,1.31)1.0(ref)0.97(0.68,1.41)流产或死产(n=46)3.98(0.76,20.74)3.34(1.24,8.98)2.12(0.75,5.96)2.76(1.08,7.07)1.0(ref)3.12(0.99,9.89)分娩方式剖腹产(n=1962)1.21(0.83,1.76)0.97(0.83,1.14)1.08(0.93,1.27)1.03(0.90,1.19)1.0(ref)0.95(0.78,1.17)除出生体重β（95%CI）外，所有的值均为OR（95%CIs）。使用Logistic回归确定统计值。25(OH)D（25-羟维生素D）：25-hydroxyvitaminD24 南京医科大学博士学位论文表1.5(2)血清25(OH)D浓度与其他妊娠结局的关系（多因素）多因素Logistic回归分析妊娠结局25(OH)D(nmol/L)<25.025.0-37.437.5-49.9<50.050.0-74.9>75.0孕产妇保健子痫前期(n=122)1.25(0.42,3.76)1.17(0.69,1.99)1.25(0.74,2.10)1.23(0.77,1.96)1.0(ref)1.48(0.77,2.85)贫血(n=775)2.05(1.28,3.28)1.86(1.49,2.33)1.56(1.25,1.96)1.72(1.41,2.11)1.0(ref)1.08(0.79,1.47)产后出血(n=942)1.01(0.62,1.64)1.15(0.94,1.41)1.11(0.91,1.35)1.14(0.95,1.36)1.0(ref)1.07(0.82,1.39)产时发热(n=338)0.74(0.33,1.64)0.93(0.69,1.26)0.90(0.66,1.21)0.90(0.69,1.17)1.0(ref)1.14(0.78,1.66)肝脏相关疾病(n=186)2.07(0.94,4.55)0.99(0.65,1.50)1.16(0.77,1.73)1.11(0.77,1.59)1.0(ref)0.93(0.53,1.62)甲状腺相关疾病(n=96)0.79(0.18,3.40)0.78(0.44,1.37)0.89(0.51,1.53)0.85(0.53,1.38)1.0(ref)1.11(0.57,2.16)胎儿或新生儿健康出生体重86.31(5.93,166.68)25.72(-7.95,59.38)14.18(-19.14,47.51)21.48(-7.92,50.89)0.0(ref)-8.64(-52.00,34.71)巨大儿(n=545)1.70(1.00,2.88)1.31(1.01,1.70)1.38(1.07,1.79)1.36(1.08,1.71)1.0(ref)0.81(0.55,1.19)早产(n=178)0.39(0.09,1.62)0.89(0.59,1.34)1.00(0.67,1.47)0.94(0.66,1.33)1.0(ref)0.69(0.39,1.25)脐带扭转(n=1440)0.83(0.54,1.27)1.09(0.92,1.29)0.90(0.76,1.07)0.98(0.84,1.13)1.0(ref)1.02(0.82,1.27)胎儿窘迫(n=272)1.11(0.51,2.38)1.07(0.77,1.50)1.02(0.73,1.42)1.05(0.79,1.41)1.0(ref)1.01(0.64,1.57)新生儿窒息(n=31)1.06(0.13,8.48)0.57(0.20,1.57)0.75(0.30,1.86)0.72(0.32,1.62)1.0(ref)0.93(0.29,2.99)羊水量异常(n=304)2.04(1.10,3.78)1.08(0.77,1.51)1.22(0.89,1.69)1.20(0.90,1.60)1.0(ref)1.31(0.87,1.98)羊水污染(III)(n=408)1.95(1.13,3.33)1.05(0.80,1.39)0.90(0.68,1.19)1.01(0.79,1.29)1.0(ref)0.94(0.65,1.36)流产或死产(n=46)4.26(0.81,22.35)3.28(1.22,8.83)2.11(0.75,5.94)2.73(1.07,7.02)1.0(ref)3.19(1.00,10.11)分娩方式剖腹产(n=1962)1.16(0.78,1.73)1.02(0.86,1.20)1.13(0.96,1.33)1.09(0.94,1.25)1.0(ref)1.03(0.83,1.27)除出生体重β（95%CI）外，所有的值均为OR（95%CIs）。使用Logistic回归确定统计值。调整因素包括孕妇年龄、产次、产时BMI、出生地、月经初潮年龄、月经周期、取样孕期、取样季节、糖尿病或高血压既往史、糖尿病或高血压家族史、异常妊娠史或子宫肌瘤（亚组分析中分层因素）。25(OH)D（25-羟维生素D）：25-hydroxyvitaminD25 南京医科大学博士学位论文讨论据我们所知，本研究是目前描述孕中后期妇女血清25(OH)D浓度并评估其与妊娠结局相关性的较大型的研究。我们发现63.1%的妊娠中后期妇女处于维生素D缺乏状态，其25(OH)D浓度＜50.0nmol/L。低25(OH)D浓度与妊娠糖尿病以及一些不良妊娠结局（包括贫血、巨大儿、羊水异常、流产或死胎）的发生风险增加显著相关。我们的研究结果表明，妊娠期低血清25(OH)D浓度可作为高危孕妇监测的生物标记物。妊娠期维生素D缺乏的流行和意义已引起全世界的广泛关注。与欧洲、北美和大洋州国家25(OH)D浓度的平均水平（约50.0nmol/L）相比［11-13］，中国更多孕妇缺乏维生素D［20,29］。例如，北京孕妇血清和脐带血25(OH)D平均浓度仅为28.64nmol/L和27.89nmol/L［29］；合肥孕妇脐带血25(OH)D平均浓度仅为39.43nmol/L；均低于本研究中所报道的南京孕妇血清25(OH)D平均浓度43.7nmol/L。最近的一次回顾性研究显示孕妇血清中25(OH)D浓度存在显著的地理和种族差异［10］。然而，应该强调的是，25(OH)D定量方法和采样季节可能部分地导致此种明显差异的发生。25(OH)D浓度在夏季和秋季较高，春季和冬季较低。在澳大利亚、美国和印度的孕妇中也观察到25(OH)D状态的季节性变化［13,30,31］。本研究结果进一步证实了阳光照射在血清维生素D浓度中的重要作用，并建议孕妇在阳光下进行更多户外活动。文献报道中血清25(OH)D与妊娠糖尿病间的关联相互矛盾。一般来说，妊娠糖尿病孕妇的维生素D水平较低，维生素D补充后血糖和胰岛素水平均下降［32］。维生素D可能通过以下方面参与妊娠糖尿病的发生［33-37］：（1）通过导致胰腺钙池失调。维生素D缺乏可能通过胰岛β细胞中1,25(OH)D-维生素D受体结合来调节细胞内外平衡而促进妊娠糖尿病的发展。（2）通过影响胰岛素敏感组织。VD可通过刺激胰岛素受体表达和增强胰岛素对葡萄糖的反应性促进胰岛素敏感性增高。（3）通过遗传变异。维生素D和维生素D受体与胰岛素样生长因子的相互作用促进葡萄糖稳态。（4）通过感染，维生素D可能有助于降低妊娠糖尿病风险，其作用在于减轻感染及其相关副作用。（5）通过共同危险因子。维生素D缺乏症与其他常见的危险因子（如肥胖）密切相关，可以部分地解释其与妊娠26 南京医科大学博士学位论文糖尿病和其他相关妊娠并发症的关系。我们的研究结果也表明低25(OH)D浓度与妊娠糖尿病风险增加显著相关。妊娠贫血在发展中国家很普遍，可影响到57%以上的孕妇［38］。先前的研究发现维生素D缺乏症与多种疾病和健康人群的贫血均有关［39-41］，但怀孕妇女贫血与维生素D缺乏症的相关性却很少受到关注。本研究是发现该关联的早期研究之一，并证明了维生素D缺乏症可增加孕妇贫血风险，此关联需引起广泛关注。Bener［42］和Thomas［43］研究组都发现孕妇维生素D缺乏与贫血风险增加显著相关。有几种可能的机制来解释维生素D缺乏和贫血之间的关系。维生素D的活性形式骨化三醇可上调红细胞生成素受体在红系祖细胞中的表达，并可能对与促红细胞生成素协同的红系突起形成单位具有增殖作用。有数据表明维生素D缺乏导致骨髓中骨化三醇生成减少可能限制红细胞生成［44-46］。骨化三醇还通过抑制促炎性细胞因子释放，从而在免疫功能调节中发挥重要作用［47］。这种免疫调节作用可能是其预防贫血作用的中心。与其他贫血亚型和非贫血患者相比，Perlstein等［48］发现维生素D缺乏与炎症性贫血之间有很强的相关性。此外，肝素，一种全身性铁调节激素，被证明是由血红蛋白合成的红系前体的铁需求调节的，并且可能与贫血有关［49,50］。维生素D缺乏可能增加铁调节蛋白，从而促进血红蛋白的减少并导致贫血［51］。尽管大多数研究表明维生素D不足和缺乏与低出生体重有显著关联［20,52］，本研究结果却表明中国孕中晚期低25(OH)D浓度的妇女，其分娩高出生体重婴儿和巨大儿的风险显著增加。土耳其的Yilmaz等［53］在一项79名新生儿的观察性研究中表明，低25(OH)D浓度的孕妇分娩巨大儿的风险显著增加，作者同时发现其所分娩的巨大儿维生素D水平亦较低。此外，本研究亦提出低25(OH)D浓度与羊水量异常和羊水严重污染的风险增加有关。因此，还需更多的随机对照试验，在孕早期进行维生素D补充，以证明维生素D补充治疗有降低不良妊娠结局的作用。在本研究中，并未发现高25(OH)D浓度（＞75nmol/L）和任何不良妊娠结局之间的相关性，因此孕期补充维生素D可能比不补要好。本研究有四个优势。首先，本研究为前瞻性的数据收集，样本量相对较大，在统计分析中调整了混杂因素，提供了令人信服的数据。其次，我们的抽样方法保证了随机抽样和双盲分析，并提高了分析效率。第三，这是目前为止描述孕中27 南京医科大学博士学位论文后期妇女25(OH)D浓度最大型的研究，进一步证实了维生素D缺乏与妊娠期糖尿病和贫血的关系，并首次提出低25(OH)D浓度与羊水量异常的发生风险有关。第四，将25(OH)D缺乏和其他危险因素结合在一起，为区分妊娠糖尿病和对照提供了较高的特异性。当然，本研究也有局限性。尽管本研究中孕中后期的25(OH)D浓度更接近妊娠结局的效应浓度，然而却限制了其预测价值。由于产前体重难以获得，上述情况同样存在于产时BMI。对于血清25(OH)D的测定，液相色谱-串联质谱法通常被认为是最好的方法。然而，本研究使用了酶联免疫分析法。与液相色谱-串联质谱法相比，免疫分析法可能会导致一些维生素D缺乏的阴性偏倚和错误分类［54］，但它更易操作，并且仅需要小量样本，非常适合于测试［55］。此外，膳食摄入、维生素和矿物质补充、户外活动、环境因素和遗传变异等可能也是本研究中的混杂因素，然而这部分数据在本研究中缺失。第三，本研究只在南京一个城市进行，我们的研究结果如果推广应用到其他地区，还需注意到25(OH)D浓度的地理和种族差异。因此，后续多中心的、涉及上述潜在混杂因素的进一步研究是必要的。总之，我们的研究提供了强大的流行病学证据，表明孕中晚期低25(OH)D浓度与妊娠糖尿病以及一些不良妊娠结局（包括贫血、巨大儿、羊水异常、流产或死胎）的风险显著相关。研究结果表明，应鼓励孕妇孕期补充维生素D。当然，进一步的前瞻性研究，包括不同人群的长期影响和相关动物模型实验也是必要的，以验证和扩大我们的研究结果，以期望对公共卫生政策制订产生积极的影响。28 南京医科大学博士学位论文第二部分孕中后期妇女血清25-羟维生素D浓度与子代巨大儿发生的巢式病例对照研究引言出生体重（birthweight，BW）是新生儿营养和发育状况的重要指标，在婴幼儿生长发育和成人心脏代谢性疾病方面发挥重要作用［56］。出生体重异常可以分为两类，即低出生体重（lowbirthweight，LBW）（出生体重＜2.5kg）和巨大儿（出生体重＞4kg）,两者都与婴幼儿近期和长远期的发展以及相关健康问题密切相关［57,58］。低出生体重是新生儿和儿童死亡一个主要原因，其发病率为（6.1～11）%［59,60］。它还与生长迟缓、健康和疾病发育起源以及以后生活中的慢性疾病（如代谢紊乱和心脏病）的风险增加有关［61］。对低出生体重儿、小于胎龄儿（small-for-gestationalage，SGA）应着重关注其高患病率和相关的严重并发症［62-64］。而另一方面，近几十年来，巨大儿在世界范围内的发病率为4.7～13.1%［60,65］，巨大儿的特点是不对称的腹围增长和过度的脂肪堆积［66］。研究表明，巨大儿与剖宫产风险增加、分娩并发症和随后的肥胖、代谢性疾病和某些癌症相关［67］。因此，对新生儿体重异常及其危险因素的研究具有重要的公共卫生意义。研究表明，孕周、孕前体重质量指数（bodymassindex，BMI）、孕期体重增加、胎儿性别、出生季节、妊娠糖尿病和遗传因素都可能影响新生儿出生体重［68,69］。母体维生素D缺乏是否与子代婴儿体重有关，目前仍在争论中。由于胎儿发育需要，维生素D摄入不足，阳光照射有限，孕妇维生素D缺乏症非常普遍［70］。母体维生素D水平与胎儿生长发育的关系已经被大量的观察性研究和随机对照试验证实，但主要集中在低出生体重儿和SGA，关于巨大儿的报道很少［68,69,71-74］。25-羟基维生素[25-hydroxyvitaminD，25(OH)D]是反应体内维生素D水平的一个指标，在大多数研究中是从母体血清或脐带血中测定。一些研究表明，25(OH)D浓度与胎儿生长呈倒U型关系［69,71］，低25(OH)D浓度与SGA发病率29 南京医科大学博士学位论文增高有关［75,76］。然而，其他一些研究并没有发现两者之间任何有关联的证据［68,73］。亦有报告称孕妇血清25(OH)D浓度低时其分娩巨大儿的风险增加［74,77］。这些发现之间存在分歧，可能是由于研究设计的不同，包括样本量大小、种族、取样孕周、25(OH)D浓度的测量和定量方法、关键混杂因素的调整以及遗传因素等。在我们第一部分的大型队列研究中，线性回归模型中已发现孕妇25(OH)D浓度＜37.5nmol/l时，其新生儿的出生体重更重；孕妇25(OH)D浓度＜50nmol/L相比于孕妇25(OH)D浓度处于50～74.9nmol/L，其娩出巨大儿的风险增加［77］。为了进一步评估孕母维生素D缺乏和巨大儿发生风险的关系，我们以1:2的比例开展了一项巨大儿的巢式病例对照研究，包括545名分娩巨大儿的孕妇和1090名分娩正常体重儿的孕妇（作为对照），以期评估娩出巨大儿的孕妇血清25(OH)D的浓度阈值，以及孕妇低25(OH)D浓度预测其娩出巨大儿的准确性。30 南京医科大学博士学位论文材料与方法本项研究是由南京医科大学附属妇产医院（南京市妇幼保健院）伦理委员会审批，其试验方法严格按照相关实验规定。临床试验注册号为NCT02236221（ClinicalTrials.gov）。一、研究对象所有在2012年3月至2015年2月期间参加了孕中期和孕后期妊娠并发症筛查并随后在南京医科大学附属妇产医院（南京市妇幼保健院）分娩的妇女符合纳入条件。空腹采集血液标本，常规进行多指标检测后，将血清样本存储在-80℃冰箱。从实验室数据库中获取存档血清的母体信息，并通过电子病历系统收集和提取相应的分娩结果信息。提取的信息包括产妇年龄（岁）、出生地（江苏省或其他省市）、产时BMI、胎龄、胎儿性别、出生体重、妊娠期糖尿病（空腹血糖浓度≥5.5mmol/L或餐后2小时血糖浓度≥8mmol/L）、产次（初产妇或经产妇）、采样期（孕中期或孕后期）、异常妊娠史和出生季节。妊娠期高血压（先前诊断为慢性或妊娠期并发）、糖尿病（孕前）、肾脏疾病、子宫肌瘤、多胎妊娠以及其他存在任何严重的的慢性疾病均被排除在外。对符合纳入条件的共计4718名妊娠期妇女进行巢式病例对照研究。在4718名孕妇中，共有545名妇女分娩巨大儿（出生体重＞4000g）符合上述纳入和排除标。并使用相同的纳入和排除标准，以1:2的比例，按照孕母年龄和出生地（籍贯）相匹配的原则，随机生成一组包含1090名分娩正常体重儿（2500g≤出生体重≤4000g）的妇女，作为对照组。二、血清25(OH)D测定血清样本融解后，采用酶联免疫法（25羟基维生素D试剂盒，IDSLtd，Boldon，英国）测定25(OH)D浓度。批间变异系数和批内变异系数分别为4.6%和5.3%，可测定范围为（6.8～380）nmol/L。所有样本均由受过严格训练的实验人员检测，且实验人员对样本来源并不知晓。定义25(OH)D缺乏和不足的界值常设定于25.0，37.5，50.0以及75.0nmol/L。31 南京医科大学博士学位论文三、统计学分析所有现场调查资料和实验数据经复查核对后，采用EpiData3.02软件双轨录入导出并建立数据库。采用Kruskal-Wallis或Mann-Whitney检验分析25(OH)D水平在各亚组人群中的分布差异；采用t检验、卡方检验或Mann-Whitney检验比较病例对照组间人口学特征、25(OH)D水平的分布；采用单因素和多因素Logistic回归分析计算25(OH)D水平与巨大儿发生的关联强度ORs（oddsratios，ORs）值及其95%可信区间（confidenceintervals，CIs），调整因素包括孕妇年龄、产时BMI、出生地、产次、孕周、胎儿性别、妊娠糖尿病状态、采样时孕期（孕中期或孕晚期）、异常妊娠史及出生季节。采用平滑曲线探索25(OH)D水平与巨大儿发生风险的关系。按以下步骤建立孕妇分娩巨大儿风险预测模型［78］：（1）预测因子的选择：通过逐步logistic回归分析选择潜在的预测因子：产妇年龄、出生地（籍贯）、产时BMI、孕周、胎儿性别、妊娠期糖尿病、产次、采样期（孕中期或孕晚期）、异常妊娠史、出生季节、25(OH)D缺乏（血清浓度＜50.0nmol/L）。（2）风险模型构建：纳入逐步回归结果中的变量，采用logistic回归模型构建风险预测模型。（3）风险模型评估：利用受试者特征曲线（receiver-operatorcharacteristic，ROC）及曲线下面积（areaunderthecurve，AUC）评估预测模型的预测精度。采用Hosmer-Lemeshowχ2检验评估模型的拟合度。采用列线图来评估孕妇生产巨大儿的概率。使用R2.13.0软件进行统计分析，统计检验均为双侧检验，假设检验水准α等于0.05。32 南京医科大学博士学位论文结果1、生产巨大儿和正常体重胎儿孕妇的特征和血清25(OH)D浓度我们检测了全部1635个样本的血清25(OH)D浓度（545名分娩巨大儿孕妇和1090例对照组孕妇）。在产妇年龄和出生地（籍贯）方面两组间均无显著差异。在生产巨大儿的孕妇中，产时BMI相对较高、孕周相对较大、患有妊娠糖尿病比率相对较高、经产妇相对较多（P值均小于0.05）；此外，男胎的比例相对较高（P<0.001），提示高BMI、较大孕周、妊娠糖尿病、经产及男胎为生产巨大儿的危险因素（见表2.1）。在生产巨大儿的孕妇中，血清25(OH)D水平相对较低【中位数（四分位间距），生产巨大儿的孕妇vs.对照：41.4(34.3,52.5)vs.45.0(36.2,59.8)nmol/L,P<0.001】。在生产巨大儿的孕妇中，71.2%的孕妇血清25(OH)D水平小于50.0nmol/L，而在对照中，61.1%的孕妇血清25(OH)D水平小于50.0nmol/L（表2.1）。此外，胎儿出生体重与孕妇血清25(OH)D水平呈现显著的负相关（r=-0.071，P=0.004）。我们采用平滑曲线试着来探索孕妇血清25(OH)D水平与巨大儿发生之间的关系，发现两者间存在非线性关系，当25(OH)D大于50nmol/L，巨大儿发生风险的下降趋势逐渐平缓（图2.1）。2、孕期血清25(OH)D浓度与巨大儿发生的关联分析、亚组分析及交互作用分析Logistic回归分析显示（表2.2），相对于25(OH)D浓度处于50.0至74.9nmol/L的孕妇，血清25(OH)D水平<25.0nmol/L、处于25.0至37.4nmol/L及处于37.5至49.9nmol/L的孕妇生产巨大儿的风险均显著增加，且存在一定的剂量依赖关系（P=0.001）。经混杂因素调整后，血清25(OH)D水平<50.0nmol/L的孕妇生产巨大儿的风险增加了33%（95%CI=1.01～1.74）（表2.2）。进而我们对孕妇年龄、产时BMI、孕周、胎儿性别、妊娠糖尿病状态、产次、孕期（中期或后期）、异常妊娠史及出生季节进行亚组分析（表2.2），各亚组分析的结果与总孕妇人群的结果基本一致（异质性检验：P>0.05）。有趣的是，血清25(OH)D水平<50.0nmol/L增加巨大儿发生的效应在男胎中更为显著（男胎：调整OR=1.74,95%CI=1.21～2.49；女胎：调整OR=0.98,95%CI=0.65～1.48；异质性33 南京医科大学博士学位论文检验：P=0.040）。进一步的交互作用显示孕妇血清25(OH)D水平与胎儿性别在巨大儿发生中存在显著的相乘交互作用（P=0.031）（表2.3）。交叉表格分析显示，相对于血清25(OH)D水平≥50.0nmol/L且怀有女胎的孕妇，血清25(OH)D水平<50.0nmol/L且怀有男胎的孕妇生产巨大儿的风险显著增加（调整OR=2.23,95%CI=1.51～3.28,P<0.001）。表2.1生产巨大儿和正常体重胎儿孕妇的特征和血清25(OH)D水平生产巨大儿生产正常体重胎儿孕妇特征的孕妇的孕妇P2(n=545)(n=1090)孕妇年龄（岁）128.8±3.429.2±9.10.277籍贯为江苏省[n(%)]525(96.3)1038(95.2)0.353产时BMI（kg/m2）129.0±3.426.7±3.0<0.001孕周139.5±1.039.1±1.1<0.001胎儿性别（男）[n(%)]362(66.4)534(49.0)<0.001出生体重（克）14142.8±187.23362.8±321.2<0.001有妊娠糖尿病[n(%)]169(31.0)286(26.2)0.042未产妇[n(%)]497(91.2)1029(94.4)0.014有不良孕产史[n(%)]88(16.1)178(16.3)0.925出生季节[n(%)]0.919春季140(25.7)282(25.9)夏季166(30.5)337(30.9)秋季126(23.1)236(21.7)冬季113(20.7)235(21.6)25(OH)D(nmol/L)341.4(34.3,52.5)45.0(36.2,59.8)<0.00125(OH)D[n(%)]0.001<25.0nmol/L21(3.9)27(2.5)25.0-37.4nmol/L173(31.7)291(26.7)37.5-49.9nmol/L194(35.6)348(31.9)50.0-74.9nmol/L115(21.1)281(25.8)>75nmol/L42(7.7)143(13.1)1平均数±标准差；2P值来源于t检验、卡方检验或Mann-Whitney检验；3中位数（四分位间距）；25(OH)D，25-羟-维生素D；BMI，体质指数。34 南京医科大学博士学位论文图2.1孕妇血清25(OH)D水平与巨大儿发生的非线性关系35 南京医科大学博士学位论文表2.2(1)孕妇血清25(OH)D浓度与巨大儿风险的相关性及分层分析（单因素）单因素Logistic回归分析变量25(OH)D(nmol/L)<25.025.0-37.437.5-49.9<50.050.0-74.9>75所有孕妇1.90(1.03-3.50)1.45(1.09-1.94)1.36(1.03-1.80)1.42(1.11-1.83)1.00(ref)0.72(0.48-1.08)妊娠年龄（岁）<301.98(0.93-4.24)1.44(1.00-2.08)1.41(0.99-2.01)1.45(1.05-1.99)1.00(ref)0.87(0.52-1.46)30~1.76(0.63-4.92)1.48(0.92-2.36)1.32(0.84-2.09)1.41(0.93-2.12)1.00(ref)0.53(0.27-1.03)产时BMI(kg/m2)<301.57(0.73-3.38)1.52(1.09-2.13)1.31(0.94-1.83)1.42(1.05-1.90)1.00(ref)0.79(0.50-1.27)30~1.72(0.53-5.58)1.09(0.58-2.05)1.26(0.69-2.30)1.21(0.70-2.09)1.00(ref)0.45(0.18-1.12)胎龄（周）<401.87(0.79-4.44)1.51(1.00-2.27)1.39(0.93-2.06)1.46(1.02-2.08)1.00(ref)0.69(0.38-1.26)40~1.89(0.77-4.64)1.36(0.90-2.05)1.38(0.92-2.08)1.39(0.97-2.00)1.00(ref)0.72(0.41-1.27)胎儿性别男3.94(1.74-8.94)1.57(1.07-2.30)1.62(1.12-2.35)1.67(1.19-2.33)1.00(ref)0.99(0.60-1.65)女0.35(0.08-1.56)1.28(0.82-2.00)1.03(0.66-1.59)1.10(0.75-1.62)1.00(ref)0.36(0.17-0.77)妊娠期糖尿病无1.90(0.91-3.98)1.29(0.92-1.80)1.38(1.00-1.90)1.36(1.02-1.81)1.00(ref)0.59(0.36-0.94)有1.91(0.64-5.72)1.87(1.05-3.33)1.34(0.76-2.36)1.58(0.94-2.67)1.00(ref)1.45(0.63-3.34)产次初产妇2.01(1.07-3.77)1.44(1.07-1.94)1.35(1.01-1.80)1.41(1.09-1.83)1.00(ref)0.71(0.47-1.08)经产妇0.83(0.07-10.55)1.49(0.52-4.28)1.50(0.53-4.26)1.46(0.57-3.75)1.00(ref)1.00(0.19-5.22)孕期孕中期1.50(0.54-4.22)2.00(1.26-3.17)2.05(1.30-3.22)2.00(1.33-3.01)1.00(ref)1.22(0.64-2.34)孕晚期2.17(1.00-4.73)1.18(0.81-1.70)1.04(0.73-1.49)1.14(0.83-1.57)1.00(ref)0.51(0.30-0.87)异常妊娠史无2.51(1.27-4.96)1.50(1.09-2.06)1.44(1.06-1.95)1.50(1.14-1.98)1.00(ref)0.63(0.39-1.00)有0.54(0.11-2.76)1.26(0.63-2.54)1.05(0.53-2.07)1.10(0.61-1.99)1.00(ref)1.13(0.48-2.67)出生季节春/冬2.32(1.10-4.89)1.31(0.87-1.98)1.10(0.72-1.67)1.26(0.87-1.82)1.00(ref)0.67(0.35-1.29)夏/秋1.02(0.31-3.37)1.61(1.08-2.39)1.62(1.11-2.36)1.60(1.13-2.25)1.00(ref)0.76(0.45-1.27)所有值均为OR（95%Cls）。使用Logistic回归确定统计值。25(OH)D（25-hydroxyvitaminD）：25-羟维生素D36 南京医科大学博士学位论文表2.2(1)孕妇血清25(OH)D浓度与巨大儿风险的相关性及分层分析（多因素）多因素Logistic回归分析变量25(OH)D(nmol/L)<25.025.0-37.437.5-49.9<50.050.0-74.9>75所有孕妇1.59(0.82-3.08)1.36(1.00-1.85)1.27(0.94-1.72)1.33(1.01-1.74)1.00(ref)0.66(0.43-1.03)妊娠年龄（岁）<301.63(0.71-3.75)1.32(0.90-1.95)1.34(0.92-1.96)1.34(0.95-1.89)1.00(ref)0.82(0.47-1.43)30~1.40(0.46-4.31)1.46(0.87-2.43)1.16(0.70-1.91)1.31(0.84-2.05)1.00(ref)0.44(0.21-0.92)产时BMI(kg/m2)<301.53(0.69-3.42)1.43(1.01-2.03)1.28(0.91-1.80)1.36(1.00-1.85)1.00(ref)0.77(0.47-1.25)30~1.49(0.43-5.20)1.12(0.57-2.22)1.18(0.62-2.26)1.16(0.64-2.09)1.00(ref)0.38(0.14-1.01)胎龄（周）<401.54(0.61-3.91)1.43(0.93-2.21)1.26(0.83-1.92)1.36(0.93-1.99)1.00(ref)0.65(0.34-1.25)40~1.47(0.55-3.89)1.27(0.82-1.98)1.25(0.81-1.93)1.27(0.86-1.88)1.00(ref)0.63(0.34-1.14)胎儿性别男3.62(1.51-8.69)1.64(1.09-2.48)1.69(1.14-2.52)1.74(1.21-2.49)1.00(ref)0.97(0.56-1.67)女0.27(0.05-1.30)1.11(0.69-1.78)0.91(0.57-1.45)0.98(0.65-1.48)1.00(ref)0.36(0.16-0.80)妊娠期糖尿病无1.53(0.69-3.40)1.17(0.82-1.68)1.22(0.86-1.72)1.21(0.89-1.65)1.00(ref)0.53(0.32-0.88)有1.81(0.53-6.20)2.11(1.12-3.95)1.54(0.83-2.88)1.79(1.01-3.17)1.00(ref)1.38(0.55-3.44)产次初产妇1.76(0.89-3.48)1.37(0.99-1.88)1.26(0.92-1.72)1.33(1.00-1.75)1.00(ref)0.66(0.42-1.03)经产妇0.36(0.02-6.57)1.34(0.39-4.60)1.65(0.47-5.83)1.40(0.46-4.31)1.00(ref)0.59(0.09-4.06)孕期孕中期1.40(0.47-4.22)2.08(1.27-3.42)2.12(1.30-3.45)2.08(1.34-3.22)1.00(ref)1.27(0.63-2.56)孕晚期1.62(0.68-3.83)1.06(0.71-1.58)0.94(0.63-1.39)1.01(0.71-1.44)1.00(ref)0.45(0.25-0.79)异常妊娠史无2.03(0.97-4.25)1.43(1.02-2.01)1.35(0.97-1.87)1.41(1.04-1.90)1.00(ref)0.55(0.33-0.91)有0.48(0.08-2.86)1.06(0.49-2.27)0.94(0.44-2.02)1.02(0.53-1.99)1.00(ref)1.03(0.41-2.63)出生季节春/冬1.85(0.82-4.18)1.16(0.74-1.83)0.98(0.62-1.55)1.10(0.74-1.65)1.00(ref)0.71(0.35-1.44)夏/秋0.76(0.21-2.75)1.56(1.02-2.38)1.56(1.04-2.33)1.54(1.07-2.23)1.00(ref)0.66(0.38-1.16)所有值均为OR（95%Cls）。使用Logistic回归确定统计值。调整因素包括孕母年龄、出生地、产时BMI、胎龄、胎儿性别、妊娠期糖尿病、产次、取样孕期、异常妊娠史或出生季节（亚组分析中排除分层因素）。25(OH)D（25-hydroxyvitaminD）：25-羟维生素D37 南京医科大学博士学位论文表2.3孕妇血清25(OH)D水平与胎儿性别在巨大儿发生中的交互作用分析血清25(OH)D生产巨大儿生产正常体重胎儿性别OR(95%CI)P水平的孕妇胎儿的孕妇50~nmol/L女48(9.5)142(15.0)1.00<50nmol/L女126(25.1)339(35.8)0.94(0.62-1.41)0.75650~nmol/L男67(13.3)139(14.7)1.31(0.82-2.08)0.257<50nmol/L男262(52.1)326(34.5)2.23(1.51-3.28)<0.001交互作用P1=0.031Logistic回归分析调整因素包括孕妇年龄、产时BMI、籍贯、产次、孕周、妊娠糖尿病状态、孕期、不良孕产史及出生季节；1相乘交互作用P值；25(OH)D，25-羟-维生素D。3、巨大儿发生的模型构建及预测能力评估我们进一步构建了孕妇生产巨大儿的预测模型。逐步回归分析显示，对于所有孕中后期的孕妇，产时BMI（30~vs.<30kg/m2）、孕周、胎儿性别（男vs.女）、产次（经产妇vs.未产妇）和血清25(OH)D水平（<50vs.50~nmol/L）最终进入回归模型（表2.4），提示血清25(OH)D水平<50.0nmol/L是孕妇生产巨大儿的独立危险因素（OR=1.36,95%CI=1.04～1.78,P=0.023）。进而我们采用ROC曲线分析来评估以上变量对于巨大儿发生的预测能力（图2.2）。对于包括产时BMI、孕周、胎儿性别、产次和血清25(OH)D水平的模型，我们发现其具有较好的巨大儿发生预测精度（灵敏度=62.4%，特异度=70.5%），曲线下面积（AUC）为0.712。Hosmer-Lemeshowχ2值为10.29（P=0.173），提示该模型拟合或校准较好。根据该模型构建的列线图如图2.3所示。孕妇的每一项特征对齐最上面的分数，当所有特征考虑完后，使用者将所有分数加和并对应于总分数，即可计算出巨大儿发生的概率。表2.4采用逐步回归分析预测的巨大儿发生的模型变量变量SEZOR(95%CI)P产时BMI（30~vs.<30kg/m2）0.528.983.61(2.73-4.78)<0.001孕周0.107.981.62(1.44-1.82)<0.001胎儿性别（男vs.女）0.266.052.09(1.65-2.66)<0.001产次（经产妇vs.未产妇）0.432.801.89(1.21-2.95)0.005血清25(OH)D（<50vs.50~nmol/L）0.192.271.36(1.04-1.78)0.023SE，标准误；Z，Z值；25(OH)D，25-羟-维生素D；BMI，体质指数。38 南京医科大学博士学位论文图2.2采用ROC曲线分析所构模型预测巨大儿发生的能力模型变量包括产时BMI、孕周、胎儿性别、产次及血清25(OH)D水平；25(OH)D，25-羟-维生素D；BMI，体质指数。39 南京医科大学博士学位论文图2.3预测巨大儿发生的列线条25(OH)D，25-羟-维生素D；BMI，体质指数。40 南京医科大学博士学位论文讨论在该项巢式病例对照研究中，我们发现相比对照组，生产巨大儿的孕妇的血清25(OH)D浓度相对较低。相对于25(OH)D浓度处于50.0至74.9nmol/L的孕妇，血清25(OH)D浓度<50.0nmol/L的孕妇生产巨大儿的风险增加了33%。此外，我们发现孕妇血清25(OH)D浓度与巨大儿发生之间存在非线性关系，当25(OH)D大于50nmol/L，巨大儿发生风险的下降趋势逐渐平缓。对于我们所构建的模型（包括产时BMI、孕周、胎儿性别、产次和血清25(OH)D浓度），我们发现其具有较好的巨大儿发生预测精度，当然还需要进一步的研究来进行必要的验证和扩展。总的来说，孕妇血清25(OH)D＜50nmol/L可能是其分娩巨大儿的独立危险因素，应对高危孕妇进行监测。现在已知VD具有很强的抗增殖特性，VD的存在诱导细胞通过分化退出细胞周期从而抑制细胞增殖，在某些情况下直接诱导细胞凋亡［79,80］。因此，VD在产前的缺失可影响子代的大小。动物实验证明，这些机制确实对胎儿生长产生影响。例如，缺乏VD从而正常钙化受影响的大鼠新生子代比对照组重［81］。暴露于低水平VD的豚鼠胎儿在其长骨中可促进骨骺板的生长［82］。如果在人群中有相同的机制，VD缺乏症的新生儿应具有更重的体重（由于细胞数量的增加）和更长的身长（由于下肢骨的骨骺板较宽）。有研究发现，肥胖时白色脂肪组织（whiteadiposetissue，WAT）的扩张和生长是由脂肪细胞增生和肥大引起的［83］，其依赖于新生血管的形成和毛细血管的扩张［83,84］。因此，肥厚的脂肪细胞通常处于微环境缺氧的低氧状态［85］。与肿瘤生长方式相似，抑制脂肪组织血管再生可抑制WAT的生长，最终可抑制肥胖的发生。许多研究已发现在动物模型中，1,25(OH)D具有抑制内皮细胞增殖和抗血管生成的作用［86,87］，其还可以干扰血管生成因子白细胞介素-8（interleukin-8，IL-8）的信号传导，导致内皮细胞迁移和血管形成受抑制［88］。由此可推测巨大儿可能与VD的低水平及其抗血管生成作用有关。在本研究中，前瞻性的数据收集，相对较大的样本量，随机抽样和双盲分析，以及我们在研究中的统计调整展现了足够的统计把握度并提供了令人信服的数41 南京医科大学博士学位论文据。我们得出结论，妊娠期低25(OH)D浓度与巨大儿发生风险增加有关，这与大多数先前研究的结论相反。2015年，朱鹏等人在安徽1491名新生儿中探讨了脐带血维生素D水平与出生体重及低孕龄儿发生风险的关联。结果显示，相对于第10分位数的维生素D水平，位于第40～70分位数维生素D水平的新生儿的出生体重显著增加，发生低孕龄儿的风险显著下降，峰值稍低于40nmol/L［69］。2010年，Lisa等人在美国273名白人和139名黑人孕妇中探讨了孕期维生素D水平与低孕龄儿发生风险的关联。结果显示，白人中，维生素D水平较低或较高均可增加低孕龄儿的发生风险，趋势呈U型，峰值位于（60～80）nmol/L之间，而在黑人中无显著关联［71］。2013年，Alison等人在美国12个医疗中心2146名孕妇中探讨了孕期维生素D水平与出生体重、胎盘体重、头围及低孕龄儿发生风险的关联。结果显示，孕期维生素D水平与出生体重及头围呈非线性关系，维生素D水平较高的孕妇，婴儿出生体重及头围也相对较大，在37.5nmol/L处存在拐点［72］。然而一项澳大利亚的巢式病例对照研究，包括5109名孕妇，提示孕早期低维生素D水平与不利妊娠结局（包括低孕龄儿）无显著关联［68］；西班牙的一项包括2382名孕妇的队列研究结果显示，孕期维生素D水平与出生体重及低孕龄儿的发生风险无显著关联［73］；2015年，Yi等人在79名巨大儿和正常体重的新生儿中检测了脐带血25(OH)D水平，发现巨大儿的维生素D水平相对较低[74,78]。因此，还需在多中心和足够样本量的随机对照试验中进行精心设计的孕产妇维生素D补充试验。在本研究中，由于产前体重的数据难以获得，统计分析时调整的是产时BMI。虽然产时BMI与婴儿出生体重密切相关，然而产时BMI对巨大儿发生的预测价值有限。此外，户外活动、饮食摄入、妊娠体重增加和遗传因素均能影响婴儿出生体重，可能也是本研究中的混杂因素，然而这部分数据在本研究中缺失。进一步的前瞻性研究，需考虑到上述潜在的混杂因素，并应考虑孕期维生素D缺乏的长期效应，这将对公共卫生政策的制定具有重要意义。尽管如此，我们的研究仍提供了强有力的流行病学证据，血清低25(OH)D孕妇显著增加了其巨大儿发生的风险。研究结果表明，应该鼓励孕期补充维生素D来预防巨大儿。42 南京医科大学博士学位论文参考文献1.BellTD,DemayMB,Burnett-BowieSA.ThebiologyandpathologyofvitaminDcontrolinbone.JCellBiochem.2010,111:7-13.2.PonsonbyAL,LucasRM,LewisS,HallidayJ.VitaminDstatusduringpregnancyandaspectsofoffspringhealth.Nutrients.2010,2:389-407.3.LiuNQ,HewisonM.VitaminD,theplacentaandpregnancy.ArchBiochemBiophys.2012,523:37-47.4.BrannonPM,PiccianoMF.VitaminDinpregnancyandlactationinhumans.AnnuRevNutr.2011,31:89-115.5.PracticeACoO.ACOGCommitteeOpinionNo.495:VitaminD:screeningandSupplemetationduringpregnancy.ObstetGynecol.2011,118:197-198.6.NationalCollaboratingCentreforWomen'sandChildren'sHealth(UK).AntenatalCare:RoutineCarefortheHealthyPregnantWoman.RCOGPress:London.2008.7.HolickMF,BinkleyNC,Bischoff-FerrariHA,GordonCM,HanleyDA,HeaneyRP,etal.Evaluation,treatment,andpreventionofvitaminDdeficiency:anEndocrineSocietyClinicalPracticeGuideline.JClinEndocrinolMetab.2011,96:1911-1930.8.InstituteofMedicine(US)CommitteetoReviewDietaryReferenceIntakesforVitaminDandCalcium.In:RossAC,TaylorCL,YaktineAL,DelValleHB(eds).DietaryReferenceIntakesforCalciumandVitaminD.NationalAcademiesPress:Washington,DC,USA,2011.9.HollisBW.Circulating25-hydroxyvitaminDlevelsindicativeofvitaminDsufficiency:implicationsforestablishinganeweffectivedietaryintakerecommendationforvitaminD.JNutr.2005,135:317-322.10.NassarN,HalliganGH,RobertsCL,MorrisJM,AshtonAW.Systematicreviewoffirst-trimestervitaminDnormativelevelsandoutcomesofpregnancy.AmJObstetGynecol.2011,205(208):e1-e7.11.BurrisHH,Rifas-ShimanSL,CamargoJrCA,LitonjuaAA,HuhSY,Rich-EdwardsJW,etal.Plasma25-hydroxyvitaminDduringpregnancyandsmall-for-gestationalageinblackandwhiteinfants.AnnEpidemiol.2012,22:581-586.12.GernandAD,SimhanHN,KlebanoffMA,BodnarLM.Maternalserum25-hydroxyvitaminDandmeasuresofnewbornandplacentalweightinaUSMulticentercohortstudy.JClinEndocrinolMetab.2013,98:398-404.13.SchneuerFJ,RobertsCL,GuilbertC,SimpsonJM,AlgertCS,KhambaliaAZetal.Effectsofmaternalserum25-hydroxyvitaminDconcentrationsinthefirsttrimesteronsubsequent43 南京医科大学博士学位论文pregnancyoutcomesinanAustralianpopulation.AmJClinNutr.2014,99:287-295.14.HossainN,KananiFH,RamzanS,KausarR,AyazS,KhananiRetal.ObstetricandneonataloutcomesofmaternalvitaminDsupplementation:resultsofanopenlabel,randomizedcontrolledtrialofantenatalvitaminDsupplementationinPakistaniwomen.JClinEndocrinolMetab.2014,99:2448-2455.15.De-RegilLM,PalaciosC,LombardoLK,Pena-RosasJP.VitaminDsupplementationforwomenduringpregnancy.CochraneDatabaseSystRev.2016,1:CD008873.16.ZhangMX,PanGT,GuoJF,LiBY,QinLQ,ZhangZL.VitaminDdeficiencyicreasestheriskofgestationaldiabetesmellitus:ameta-analysisofobservationalstudies.Nutrients.2015,7:8366-8375.17.LuM,XuY,LvL,ZhangM.AssociationbetweenvitaminDstatusandtheriskofgestationaldiabetesmellitus:ameta-analysis.ArchGynecolObstet.2016,293:959-966.18.HypponenE,CavadinoA,WilliamsD,FraserA,VereczkeyA,FraserWDetal.VitaminDandpre-eclampsia:originaldata,systematicreviewandmeta-analysis.AnnNutrMetab.2013,63:331-340.19.TabeshM,Salehi-AbargoueiA,TabeshM,EsmaillzadehA.MaternalvitaminDstatusandriskofpre-eclampsia:asystematicreviewandmeta-analysis.JClinEndocrinolMetab.2013,98:3165-3173.20.ZhuP,TongSL,HuWB,HaoJH,TaoRX,HuangKetal.Cordblood25-hydroxyvitaminDandfetalgrowthintheChina-AnhuiBirthCohortStudy.SciRep.2015,5:14930.21.AghajafariF,NagulesapillaiT,RonksleyPE,ToughSC,O'BeirneM,RabiDM.Associationbetweenmaternalserum25-hydroxyvitaminDlevelandpregnancyandneonataloutcomes:systematicreviewandmeta-analysisofobservationalstudies.BMJ.2013,346:f1169.22.MollerUK,StreymS,HeickendorffL,MosekildeL,RejnmarkL.Effectsof25OHDconcentrationsonchancesofpregnancyandpregnancyoutcomes:acohortstudyinhealthyDanishwomen.EurJClinNutr.2012,66:862-868.23.Fernandez-AlonsoAM,Dionis-SanchezEC,ChedrauiP,Gonzalez-SalmeronMD,Perez-LopezFR.TheSpanishVitaminDandWomen'sHealthResearchGroupFirst-trimestermaternalserum25-hydroxyvitaminD(3)statusandpregnancyoutcome.IntJGynaecolObstet.2012,116:6-9.24.YuCK,ErtlR,SkyftaE,AkolekarR,NicolaidesKH.MaternalserumvitaminDlevelsat11-13weeksofgestationinpreeclampsia.JHumHypertens.2013,27:115-118.25.BakerAM,HaeriS,CamargoJrCA,StuebeAM,BoggessKA.First-trimestermaternalvitaminDstatusandriskforgestationaldiabetes(GDM)anestedcasecontrolstudy.DiabetesMetabResRev.2012,28:164-168.26.HoffmanL,NolanC,WilsonJD,OatsJJ,SimmonsD.Gestationaldiabetesmellitus—managementguidelines.TheAustralasianDiabetesinPregnancySociety.MedJ44 南京医科大学博士学位论文Aust1.98,169:93-97.27.AmericanCollegeofO,Gynecologists,TaskForceonHypertensioninP.Hypertensioninpregnancy.ReportoftheAmericanCollegeofObstetriciansandGynecologists'TaskForceonHypertensioninPregnancy.ObstetGynecol.2013,122:1122-1131.28.WenJ,SongC,JiangD,JinT,DaiJ,ZhuLetal.HepatitisBvirusgenotype,mutations,humanleukocyteantigenpolymorphismsandtheirinteractionsinhepatocellularcarcinoma:amulti-centrecase-controlstudy.SciRep.2015,5:16489.29.SongSJ,SiS,LiuJ,ChenX,ZhouL,JiaGetal.VitaminDstatusinChinesepregnantwomenandtheirnewbornsinBeijingandtheirrelationshipstobirthsize.PublicHealthNutr.2013,16:687-692.30.BodnarLM,SimhanHN,PowersRW,FrankMP,CoopersteinE,RobertsJM.HighprevalenceofvitaminDinsufficiencyinblackandwhitepregnantwomenresidinginthenorthernUnitedStatesandtheirneonates.JNutr.2007,137:447-452.31.MarwahaRK,TandonN,ChopraS,AgarwalN,GargMK,SharmaBetal.VitaminDstatusinpregnantIndianwomenacrosstrimestersanddifferentseasonsanditscorrelationwithneonatalserum25-hydroxyvitaminDlevels.BrJNutr.2011,106:1383-1389.32.RudnickiPM,Molsted-PedersenL.Effectof1,25-dihydroxycholecalciferolonglucosemetabolismingestationaldiabetesmellitus.Diabetologia.1997,40:40-44.33.SentiJ,ThieleDK,AndersonCM.MaternalvitaminDstatusasacriticaldeterminantingestationaldiabetes.JObstetGynecolNeonatalNurs.2012.41:328-338.34.HolickMF.VitaminDdeficiency.NEnglJMed.2007.357:266-281.35.HypponenE,LaaraE,ReunanenA,etal.IntakeofvitaminDandriskoftype1diabetes:abirth-cohortstudy.Lancet.2001.358:1500-1503.36.BourlonPM,BillaudelB,Faure-DussertA.InfluenceofvitaminD3deficiencyand1,25dihydroxyvitaminD3ondenovoinsulinbiosynthesisintheisletsoftheratendocrinepancreas.JEndocrinol.1999,160:87-95.37.CadeC,NormanAW.VitaminD3improvesimpairedglucosetoleranceandinsulinsecretioninthevitaminD-deficientratinvivo.Endocrinology.1986,119:84-90.38.McLeanE,CogswellM,EgliI,WojdylaD,deBenoistB.Worldwideprevalenceofanaemia,WHOVitaminandMineralNutritionInformationSystem,1993-2005.PublicHealthNutr.2009,12:444-454.39.MonlezunDJ,CamargoJrCA,MullenJT,QuraishiSA.VitaminDstatusandtheriskofanemiaincommunity-dwellingadults:resultsfromtheNationalHealthandNutritionExaminationSurvey2001-2006.Medicine(Baltimore).2015,94:e1799.40.AtkinsonMA,MelamedML,KumarJ,RoyCN,MillerERIII,FurthSLetal.VitaminD,race,andriskforanemiainchildren.JPediatr.2014,164:153–158e1.41.LeeJA,HwangJS,HwangIT,KimDH,SeoJH,LimJS.LowvitaminDlevelsare45 南京医科大学博士学位论文associatedwithbothirondeficiencyandanemiainchildrenandadolescents.PediatrHematolOncol.2015,32:99-108.42.ThomasCE,GuilletR,QueenanRA,etal.Vitamindstatusisinverselyassociatedwithanemiaandserumerythropoietinduringpregnancy.AmJClinNutr,2015,102:1088-1095.43.BenerA,Al-HamaqAO,SalehNM.Associationbetweenvitamindinsufficiencyandadversepregnancyoutcome:Globalcomparisons.IntJWomensHealth,2013,5:523-531.44.AlonDB,ChaimovitzC,DvilanskyA,etal.Novelroleof1,25(OH)2D3ininductionoferythroidprogenitorcellproliferation.ExpHematol,2002,30:403-409.45.AucellaF,ScalzulliRP,GattaG,etal.Calcitriolincreasesburst-formingunit-erythroidproliferationinchronicrenalfailure.Asynergisticeffectwithr-huepo.NephronClinPract,2003,95:c121-127.46.SaabG,YoungDO,GinchermanY,etal.Prevalenceofvitaminddeficiencyandthesafetyandeffectivenessofmonthlyergocalciferolinhemodialysispatients.NephronClinPract,2007,105:c132-138.47.BikleD.Nonclassicactionsofvitamind.JClinEndocrinolMetab,2009,94:26-34.48.PerlsteinTS,PandeR,BerlinerN,etal.Prevalenceof25-hydroxyvitaminddeficiencyinsubgroupsofelderlypersonswithanemia:Associationwithanemiaofinflammation.Blood,2011,117:2800-2806.49.ZaritskyJ,YoungB,WangHJ,etal.Hepcidin--apotentialnovelbiomarkerforironstatusinchronickidneydisease.ClinJAmSocNephrol,2009,4:1051-1056.50.GanzT,NemethE.Hepcidinandironhomeostasis.BiochimBiophysActa,2012,1823:1434-1443.51.CarvalhoC,IsakovaT,ColleroneG,etal.Hepcidinanddisorderedmineralmetabolisminchronickidneydisease.ClinNephrol,2011,76:90-98.52.NoblesCJ,MarkensonG,Chasan-TaberL.EarlypregnancyvitaminDstatusandriskforadversematernalandinfantoutcomesinabi-ethniccohort:theBehaviorsAffectingBabyandYou(B.A.B.Y.)Study.BrJNutr.2015,114:2116-2128.53.YilmazS,AktulayA,DemirtasC,Engin-UstunY.LowcordbloodserumlevelsofvitaminD:causeoreffectoffetalmacrosomia?ClinExpObstetGynecol.2015,42:501-504.54.HeCS,GleesonM,FraserWD.Measurementofcirculating25-hydroxyvitamindusingthreecommercialenzyme-linkedimmunosorbentassaykitswithcomparisontoliquidchromatography:tandemmassspectrometrymethod.ISRNNutr.2013,2013:723139.55.GalloS,ComeauK,AgellonS,VanstoneC,SharmaA,JonesGetal.Methodologicalissuesinassessingplasma25-hydroxyvitaminDconcentrationinnewborninfants.Bone.2014,61:186-190.56.GodfreyKM,BarkerDJ.Fetalnutritionandadultdisease.AmJClinNutr.2000,71:1344S-52S.46 南京医科大学博士学位论文57.BarkerDJ.Thedevelopmentaloriginsofadultdisease.JAmCollNutr.2004,23:588S-595S.58.MohammadK,KassabM,GambleJ,CreedyDK,FosterJ.FactorsassociatedwithbirthweightinequalitiesinJordan.IntNursRev.2014,61:435-40.59.BlencoweH,CousensS,OestergaardMZ,ChouD,MollerAB,NarwalR,etal.National,regional,andworldwideestimatesofpretermbirthratesintheyear2010withtimetrendssince1990forselectedcountries:asystematicanalysisandimplications.Lancet.2012,379:2162-72.60.YangS,PengA,WeiS,WuJ,ZhaoJ,ZhangY,etal.Pre-PregnancyBodyMassIndex,GestationalWeightGain,andBirthWeight:ACohortStudyinChina.PLoSOne.2015,10:e0130101.61.VictoraCG,AdairL,FallC,HallalPC,MartorellR,RichterL,etal.Maternalandchildundernutrition:consequencesforadulthealthandhumancapital.Lancet.2008,371:340-57.62.LeeAC,KatzJ,BlencoweH,CousensS,KozukiN,VogelJP,etal.Nationalandregionalestimatesoftermandpretermbabiesbornsmallforgestationalagein138low-incomeandmiddle-incomecountriesin2010.LancetGlobHealth.2013,1:e26-36.63.BlackRE.GlobalPrevalenceofSmallforGestationalAgeBirths.NestleNutrInstWorkshopSer.2015,81:1-7.64.RuizM,GoldblattP,MorrisonJ,KuklaL,SvancaraJ,Riitta-JarvelinM,etal.Mother'seducationandtheriskofpretermandsmallforgestationalagebirth:aDRIVERSmeta-analysisof12Europeancohorts.JEpidemiolCommunityHealth.2015,69:826-33.65.AsplundCA,SeehusenDA,CallahanTL,OlsenC.Percentagechangeinantenatalbodymassindexasapredictorofneonatalmacrosomia.AnnFamMed.2008,6:550-4.66.AraujoJuniorE,PeixotoAB,ZamarianAC,ElitoJuniorJ,TonniG.Macrosomia.BestPractResClinObstetGynaecol.2017,38:83-96.67.ShanX,ChenF,WangW,ZhaoJ,TengY,WuM,etal.SeculartrendsoflowbirthweightandmacrosomiaandrelatedmaternalfactorsinBeijing,China:alongitudinaltrendanalysis.BMCPregnancyChildbirth.2014,14:105.68.SchneuerFJ,RobertsCL,GuilbertC,SimpsonJM,AlgertCS,KhambaliaAZ,etal.Effectsofmaternalserum25-hydroxyvitaminDconcentrationsinthefirsttrimesteronsubsequentpregnancyoutcomesinanAustralianpopulation.AmJClinNutr.2014,99:287-95.69.ZhuP,TongSL,HuWB,HaoJH,TaoRX,HuangK,etal.CordBlood25-hydroxyvitaminDandFetalGrowthintheChina-AnhuiBirthCohortStudy.SciRep.2015,5:14930.70.CashmanKD,DowlingKG,SkrabakovaZ,Gonzalez-GrossM,ValtuenaJ,DeHenauwS,etal.VitaminDdeficiencyinEurope:pandemic?AmJClinNutr.2016,103:1033-44.71.BodnarLM,CatovJM,ZmudaJM,CooperME,ParrottMS,RobertsJM,etal.Maternalserum25-hydroxyvitaminDconcentrationsareassociatedwithsmall-for-gestationalagebirthsinwhitewomen.JNutr.2010,140:999-1006.47 南京医科大学博士学位论文72.GernandAD,SimhanHN,KlebanoffMA,BodnarLM.Maternalserum25-hydroxyvitaminDandmeasuresofnewbornandplacentalweightinaU.S.multicentercohortstudy.JClinEndocrinolMetab.2013,98:398-404.73.RodriguezA,Garcia-EstebanR,BasterretxeaM,LertxundiA,Rodriguez-BernalC,IniguezC,etal.Associationsofmaternalcirculating25-hydroxyvitaminD3concentrationwithpregnancyandbirthoutcomes.BJOG.2015,122:1695-704.74.YilmazS,AktulayA,DemirtasC,Engin-UstunY.LowcordbloodserumlevelsofvitaminD:causeoreffectoffetalmacrosomia?ClinExpObstetGynecol.2015,42:501-4.75.BurrisHH,Rifas-ShimanSL,CamargoCA,Jr.,LitonjuaAA,HuhSY,Rich-EdwardsJW,etal.Plasma25-hydroxyvitaminDduringpregnancyandsmall-for-gestationalageinblackandwhiteinfants.AnnEpidemio.l2012,22:581-6.76.MilikuK,VinkhuyzenA,BlankenLM,McGrathJJ,EylesDW,BurneTH,etal.MaternalvitaminDconcentrationsduringpregnancy,fetalgrowthpatterns,andrisksofadversebirthoutcomes.AmJClinNutr.2016,103:1514-22.77.WenJ,HongQ,ZhuL,XuP,FuZ,CuiX,etal.Associationofmaternalserum25-hydroxyvitaminDconcentrationsinsecondandthirdtrimesterwithriskofgestationaldiabetesandotherpregnancyoutcomes.IntJObes(Lond).2017Jan24.78.WenJ,SongC,JiangD,JinT,DaiJ,ZhuL,etal.HepatitisBvirusgenotype,mutations,humanleukocyteantigenpolymorphismsandtheirinteractionsinhepatocellularcarcinoma:amulti-centrecase-controlstudy.SciRep.2015,5:1648.79.DeLucaHF,KrisingerJ,DarwishH.ThevitaminDsystem:1990.KidneyIntSuppl,1990,29:S2.80.JohnsonCS,HershbergerPA,BermardiRJ,etal.VitaminDreceptor:apotentialtargetforintervention.Urology,2002,60:123.81.EylesD,BrownJ,Mackay-SimA,etal.VitaminD3andbraindevelopment.Neuroscience,2003,118:641.82.RummensK,vanBreeR,VanHerckE,etal.VitaminDdeficiencyinguineapigs:exacerbationofbonephenotypeduringpregnancyanddisturbedfetalmineralization,withrecoveryby1,25(OH)2D3infusionordietarycalcium-phosphatesupplementation.CalcifTissueInt,2002,72:364.83.BrookCG,LloydJK,WolfOH.Relationbetweenageofonsetofobesityandsizeandnumberofadiposecells.BrMedJ,1972,2:25.84.CaoY.Adiposetissueangiogenesisasatherapeutictargetforobesityandmetabolicdisease.NatRevDrugDiscov,2010,9:107.85.HelmligerG,YuanF,DellianM,etal.InterstitialpHandpO2gradientsinsolidtumorsinvivo:high-resolutionmeasurementsrevealalackofcorrelation.NatMed,1997,87:214.86.MantellDJ,OwensPE,BundredNJ,etal.1,25-dihydroxyvitaminD3inhibitsangiogensis48 南京医科大学博士学位论文invitroandinvivo.CircRes,2000,87:214.87.VanoirbeekE,KrishnanA,EelenG,etal.Theanti-cancerandanti-inflammatoryactionsof1,25(OH)2D3.BestPractResClinEndocrinolMetab,2011,25:593.88.BaoBY,YaoJ,LeeYF.1alapha,25-hydroxyvitaminDconcentrationsinpregnantwomen.PostgradMedJ,1980,56:75.49 南京医科大学博士学位论文中英文缩略语vitaminD,VitD维生素D25-hydroxyvitaminD,25(OH)D25-羟维生素Dgestationaldiabetesmillitus,GDM妊娠期糖尿病macrosomia巨大儿bodymassindex,BMI身体质量指数receiver-operatorcharacteristic,ROC受试者特征曲线areaunderthecurve,AUC曲线下面积standarderror,SE标准误lowbirthweight,LBW低出生体重small-for-gestationalage,SGA小于胎龄儿birthweight,BW出生体重vitaminDreceptor,VDR维生素D受体uncouplingprotein-2,UCP-2解偶联蛋白-2whiteadiposetissue,WAT白色脂肪组织interleukin-8,IL-8白细胞介素-8intrahepaticcholestasisofpregnancy,ICP妊娠肝内胆汁淤积症in-vitrofertilisation,IVF体外受精bacterialvaginosis,BV细菌性阴道病tumornecrosisfactor,TNF-肿瘤坏死因子interleukin-1,IL-1白细胞介素-1interleukin-6,IL-6白细胞介素-6Apolipoprotein,APO载脂蛋白50 南京医科大学博士学位论文文献综述VD缺乏与妊娠期合并症【摘要】在许多人群中，包括孕妇在内，已经观察到25(OH)D浓度较低的现象。孕妇VD缺乏症是由于胎儿额外生长需要、摄入不足和阳光照射量有限而造成的，这已成为全球范围内的一个重大公共卫生问题。而许多研究亦表明妊娠期母体血清低浓度的25(OH)D与母体及后代健康结果之间的关联，其中包括妊娠期糖尿病、巨大儿、贫血、肝内胆汁淤积、流产、早产儿等。【关键词】维生素D；25-羟维生素D；妊娠期糖尿病；妊娠期贫血；妊娠期肝内胆汁淤积；流产；早产儿维生素D（VitaminD，VD）是固醇类衍生物。VD不直接作用于靶器官，而是通过与VD受体结合发挥作用，故属类固醇激素。在过去的30年中，有关VD的文献呈指数增长，并且报告大部分研究集中在其效果、代谢物、机制和作用位点上。虽然对于达到最佳健康状态需要多少VD仍存在很大争议，但科学界目前对VD代谢活跃的组织、部位和途径基本上没有分歧。VD最重要的作用是促进钙在肠道的吸收和维持骨骼中的钙动员［1,2］，增强骨钙、磷的含量。VD除促进钙沉积以外，还具有多种生理功能也已经被广泛认可。它已被证明能刺激促甲状［2］腺激素和胰岛素分泌，促进细胞分化，调节怀孕期间的免疫功能，使着床成功，［3］并具有抗菌和抗炎作用。VD有三种来源，其中两种是自然的（食物和阳光），一种是人工的（补充剂，包括强化剂）。在当今社会中，VD在体内的浓度主要［4］取决于饮食习惯、地理因素和皮肤对太阳紫外线（UV-B）辐射的暴露。在人类中，VD的自然发生形式是胆钙化醇或VD3，它可以通过饮食摄取，［5］或者通过与胆固醇衍生物的紫外光相互作用在皮肤中产生。VD2或麦角钙化醇来源于植物甾醇，并包含在大多数VD补充剂中［6,7］。D2和D3在结合VD结合蛋白后在血液中传播，并且必须被羟基化才具有活性。D3和D2代谢物被认51 南京医科大学博士学位论文为具有相同的生理活性，但D3水平在补充后可能更快地增加［5,6］。25-羟基维生素D［25-hydroxyvitaminD,25(OH)D］在VD在肝脏中羟基化的产物，这种代谢物是非常稳定的，因此最常用于测量体内VD的状态。活性形式1,25(OH)D的第二次羟基化主要发生在肾脏中，其过程受到钙、磷和甲状旁腺激素水平的严格调节。在第二羟基化后，1,25(OH)D与VD受体（vitaminDreceptor，VDR）结合。VDR是一种转录因子，其产物涉及体内广泛的活动，包括骨代谢、细胞生长和分化、葡萄糖代谢和免疫功能。VD激活的酶（1-羟化酶）及其受体都位于外［8］周组织，如胎盘，表明VD的作用比其参与的骨代谢更加深远。由于VD的多潜能作用、人类普遍存在的受体以及与VD缺乏相关的流行病学以及治疗的可行性，研究VD状况及其健康结果对于来自不同领域的研究人员来说十分吸引人。由于妊娠期VD缺乏目前已成为全世界常见的健康问题，在某些低纬度地区更为突出，对妊娠结局有影响，因此保持足够高水平的25(OH)D浓度可能已成为促进产科有效护理的方法。在产科中，VD浓度低的妇女出现某些并发症（先兆子痫、GDM、早产和细菌性阴道病）的几率更高，易于治疗。然而，对于总体健康人群和孕妇来说，足够或最佳的25(OH)D浓度（50nmol/L或20ng/mlvs.≥75nmol/L或30ng/ml）仍存在争议，但可以根据需要确定（1000～1600）IU（25～40mg/天）的常规补充VD剂量以实现和保持VD在体内的最佳浓度，但怀孕期间的VD补充剂量尚不清楚，以及它与钙补充剂、健康饮食和身体活动的结合仍需在随机试验中探索［9-16］。通过查阅文献，发现低25(OH)D浓度的孕妇增加了妊娠期糖尿病和其他一些不良妊娠结局（如贫血、巨大儿、羊水异常、流产或死产）发生风险。现综述如下：一、妊娠期糖尿病与VD维生素D可通过以下方面参与妊娠期糖尿病（gestationaldiabetesmellitus,GDM）的发生［17-21］。1.通过胰腺钙池失调。VD缺乏可能通过胰岛β细胞中1,25(OH)D-VDR结合来调节细胞内外平衡而促进GDM的发展。2.通过影响胰岛素敏感组织。VD可通过刺激胰岛素受体表达和增强胰岛素对葡萄糖的反应性促进胰岛素敏感性增高。52 南京医科大学博士学位论文3.通过遗传变异。VD和VD受体（即VDR）与胰岛素样生长因子的相互作用促进葡萄糖稳态。4.通过感染，VD可能有助于降低GDM风险，其作用在于减轻感染及其相关副作用。5.通过共同危险因子。VD缺乏症与其他常见的危险因子（如肥胖）密切相关，可以部分地解释其与GDM和其他相关妊娠并发症的关系。在妊娠的多个时间点评估25(OH)D浓度的研究证实了母体VD状态和胎儿-母体葡萄糖稳态之间关联的复杂性［22-26］。虽然大多数病例对照研究和巢式病例对照研究均提示了低25(OH)D水平与载脂蛋白（apolipoprotein，APO）风险增加之间的联系，但Meta分析并不能确定GDM发病时VD是否参与，尤其是在妊娠早期的评估。有研究发现，在25(OH)D浓度低于50nmol/L的妇女中，其GDM发病率略有增加［24］。同样，Poel等［14］观察到低VD水平与GDM发病几率增加有关。Karras等［27］对15项研究中的2649例患者进行系统性回顾研究发现在地中海地区，尽管阳光充足，孕期妇女VD缺乏症患病率很高，25(OH)D浓度和浅肤色、白种人、裸露着装模式、母亲VD补充和妊娠季节（春季或夏季）的正相关；和身体质量指数（bodymassindex,BMI）、妊娠年龄负相关；与吸烟和社会经济地位的关系仍存在争议。而这显示了对于不同个体，其生活方式和地理因素之间相互作用的复杂性，不仅在成年期，而且在怀孕期间，都能够抵消日照的好处。然而，虽然Meta分析均是在中高质量研究上进行，但是其临床影响仍有局限，这些因素包括研究的观察性质、来自不同地区的不同研究群体的混杂、不同的实验室技术和分析时机的不同。所以VD在GDM发病中的病理生理学作用尚不清楚。在澳大利亚VD缺乏低危孕妇发现中，从妊娠早期开始，高剂量和低剂量VD补充并没有改变其血糖水平［11］。而在印度的一项从妊娠（24～28）周开始的研究发现，44%的治疗病例和20.3%的未治疗病例改善了GDM的进展，其改善的程度取决于孕妇体内25(OH)D的浓度［13］。在欧洲进行的一项研究中，对880名妇女（每组110名）进行了VD补充的观察，通过8种干预措施进行管理，包括联合治疗或单独治疗，证实在因超重或肥胖而易患妊娠期糖尿病的孕妇中，通53 南京医科大学博士学位论文［9］过健康饮食、体育锻炼可使胰岛素敏感性增加而预防血糖水平升高。在已诊断GDM的孕妇中关于VD补充的效果仍存在争议。Asemi等［10］报道的随机试验中，妊娠合并GDM且没有口服降糖药的妇女，在研究期间用50000IUD3与安慰剂治疗两次，其妊娠不良结局有所改善，如母体羊水过多、婴儿高胆红素血症和住院率降低，但对干预后胰岛素治疗的需求并没有显著影响。Yeow等［15］发现分娩前将GDM患者随机分成两组，每天服用4000IU维生素D3或安慰剂胶囊，可以使其获得更好的基础胰腺细胞功能和代谢状态。在一项Meta分析中发现孕妇血清低VD浓度与GDM发生几率增加不相关［28］。相类似地，在另一项综述中的2项研究集中在GDM上，发现VD补充和GDM之间没有任何关联，但考虑其评估的实验质量较低可能是得出矛盾结果的原因［29］。二、巨大儿与VD新生儿的出生体重不仅取决于GDM的存在（或不存在），而且取决于孕前母亲的体重以及母亲的体重增加。在非选择性的且未经治疗的美国女性怀孕人群中，60%的人超重或肥胖，而在19%的GDM患者中发现75%的人超重或肥胖［39］。GDM和超重对出生体重的影响是叠加的，因此，体重增加超过18kg的肥胖或超重的妇女生育超重婴儿的风险增加35%以上。同样，已经发现母体甘油三酯的增加与胎儿脂肪量和新生儿体重之间的关系，表明母体脂质代谢改变是巨大儿的危险因素。巨大儿后期还面临儿童期及青少年期肥胖和糖尿病的危险。巨大儿是指出生体重大于4000g，或位于同胎龄儿第90百分位以上的新生儿。巨大儿可增加孕母的风险，包括增加剖宫产率和产科创伤发生的几率；亦可增加新生儿风险，包括肩难产、臂丛神经或面神经损伤、肱骨或锁骨骨折和产时窒息等［30-35］。发达国家，巨大儿的发生率为（5～20）%，但近20至30年以来，其发生率增加了（15～25）%［36-38］。在孕期VD缺乏已被证实与胎膜早破、妊娠期糖尿病、剖宫产率增加等有关，并可增加多发性硬化、心脏病、肿瘤等多种疾病的发生率［39-45］。血清低25(OH)D浓度参与了肥胖、糖尿病和代谢综合征等疾病发生的病理生理机制。VD受体在脂肪细胞中高表达，可被1,25(OH)D激活［46-48］。VD为脂溶性的，并可被储存在脂肪组织中［49-50］。一项大型队列研究发现，在高加索人中，身体脂肪所占比例和BMI增高与血清25(OH)D浓度呈负相54 南京医科大学博士学位论文关［51,52］。1,25(OH)D参与脂肪细胞内钙离子信号转导的调控，反过来，通过对解偶联蛋白-2（uncouplingprotein-2，UCP-2）的抑制，促进脂肪细胞生成增加和脂肪细胞分解减少［53］。有研究结果表明，脐带血25(OH)D浓度与高出生体重呈负相关［54-56］。然而，另一些研究并没有发现这样的相关性［57］，甚至发现相反的联系［58,59］。这些矛盾的结果可能与研究人群和研究方法的不同有关。而且VDR基因的多样性可能影响母体25(OH)D浓度与出生体重之间的关联性。现在已知VD具有很强的抗增殖特性，VD的存在诱导细胞通过分化退出细胞周期从而抑制细胞增殖，在某些情况下直接诱导细胞凋亡［60,61］。因此，VD在产前的缺失可影响子代的大小。动物实验证明，这些机制确实对胎儿生长产生影响。例如，缺乏VD从而正常钙化受影响的大鼠新生子代比对照组重［55］。暴露于低水平VD的豚鼠胎儿在其长骨中可促进骨骺板的生长［56］。如果在人群中有相同的机制，VD缺乏症的新生儿应具有更重的体重（由于细胞数量的增加）和更长的身长（由于下肢骨的骨骺板较宽）。有研究发现，肥胖时白色脂肪组织（whiteadiposetissue，WAT）的扩张和生长是由脂肪细胞增生和肥大引起的［62］，其依赖于新生血管的形成和毛细血管的扩张［62,63］。因此，肥厚的脂肪细胞通常处于微环境缺氧的低氧状态［64］。与肿瘤生长方式相似，抑制脂肪组织血管再生可抑制WAT的生长，最终可抑制肥胖的发生。许多研究已发现在动物模型中，1,25(OH)D具有抑制内皮细胞增殖和抗血管生成的作用［65,66］，其还可以干扰血管生成因子白细胞介素-8（interleukin-8，IL-8）的信号传导，导致内皮细胞迁移和血管形成受抑制［67］。由此可推测巨大儿可能与VD的低水平及其抗血管生成作用有关。规律性的季节波动对新生儿的大小和形状也有影响。动物实验已证实，产前VD缺乏时子代具有较长的下肢骨长度［56］。孕期胎儿VD需求增加与胎儿钙需求增加有关，因此，孕晚期孕母VD浓度趋于下降，特别是在冬季时［68］。VD的季节性变化可能可导致不同季节出生新生儿体重的变化。三、妊娠期贫血与VD贫血的特征是红细胞或血红蛋白浓度降低，导致全身氧运输受损，这是目前全球常见的健康问题。世界上大约有16.2亿人贫血，而贫血在孕妇中更为普遍。55 南京医科大学博士学位论文据估计，发展中国家有50%的孕妇贫血，而发达国家的孕妇则为（12-25）%［69］。妊娠期贫血与宫内生长受限、早产、低出生体重、产后抑郁、孕母发病率和死亡率的增加有关［70,71］。众所周知，多种原因可导致贫血，如缺铁、吸收不良、溶血、慢性疾病或这些因素的综合影响［72,73］。大量研究显示，VD缺乏与各种健康人群和患病人群中血红蛋白（Hb）水平较低和贫血患病率增高有关［74-78］。此外，对患有慢性肾病的成年人回顾性队列研究显示，补充VD可以改善贫血的治疗［79］。Bener［80］和Thomas［81］研究组都发现孕妇VD缺乏与贫血风险增加显著相关。有几种可能的机制来解释VD缺乏和贫血之间的关系。VD的活性形式骨化三醇可上调红细胞生成素受体在红系祖细胞中的表达，并可能对与促红细胞生成素协同的红系突起形成单位具有增殖作用。有数据表明VD缺乏导致骨髓中骨化三醇生成减少可能限制红细胞生成［82-84］。骨化三醇还通过抑制促炎性细胞因子释放，从而在免疫功能调节中发挥重要作用［85］。这种免疫调节作用可能是其预防贫血作用的中心。与其他贫血亚型和非贫血患者相比，Perlstein等［77］发现VD缺乏与炎症性贫血之间有很强的相关性。此外，肝素，一种全身性铁调节激素，被证明是由血红蛋白合成的红系前体的铁需求调节的，并且可能与贫血有关［86,87］。VD缺乏可能增加铁调节蛋白，从而促进血红蛋白的减少并导致贫血［88］。四、妊娠期肝内胆汁淤积与VD妊娠肝内胆汁淤积症（intrahepaticcholestasisofpregnancy，ICP）是一种独特的妊娠肝病，特征为不明原因瘙痒、胆汁酸升高和肝功能异常［89］。根据地理位置和种族的不同，该病的发病率介于（0.2～2）%之间［90］。胆汁淤积是一种可逆性的形式，主要见于妊娠中晚期［91,92］。虽然这对母亲来说是一种非恶性疾病，而且在分娩后往往会消退，但它与许多不良的围产结局有关，例如早产、胎儿心脏疾病、羊水胎粪污染和死产等［93］。ICP的病因尚不完全清楚，与多种因素有关，如激素和环境因素对遗传易感孕妇的胆汁淤积作用，在疾病的发病机制中起重要作用［94,95］。在一些妊娠合并ICP的孕妇中也发现了肝胆转运蛋白的突变［96］。VD是一种脂溶性维生素，主要由皮肤前体7-脱氢胆固醇经紫外线（ultravioletB，UV-B）照射后在皮肤组织中合成。在肝脏中，它被羟基化成25(OH)D，它是体56 南京医科大学博士学位论文内维生素D状态的主要储存与循环形式，也是最佳生物标志物［97］。最近的研究表明，VD与VDR的结合在肝胆内的稳态中发挥作用，并有助于调节胆汁酸解毒［98］。VD在肝脏疾病如胆汁淤积和肝硬化中的保护作用已有报道［99］。母体VD缺乏被定义为25(OH)D浓度小于20ng/ml，是一个公共健康问题［100］。虽然没有就VD的最佳血清水平达成共识，但大多数人认为骨骼健康需要至少20ng/mL的血清水平［101］。日晒不足和饮食摄入不足导致VD缺乏［102］。在怀孕期间，其发病率因种族和地理位置而不同［102,103］。Johnson等［104］报告说VD缺乏在非洲裔美国人中非常常见，他们在研究中发现，在妊娠晚期，平均血清25(OH)D浓度为（15.5±7.2）ng/mL。在土耳其的一项研究中，健康孕妇的平均血清25(OH)D浓度为（11.5±5.4）ng/mL，说明在土耳其，尽管阳光明媚，孕妇维生素D缺乏症仍然非常普遍［105］。在最近有研究发现维生素D缺乏与不良妊娠结局相关，如子痫前期、妊娠糖尿病和牙周病等。25(OH)D可以穿过胎盘，胎儿的VD状态主要取决于母亲。VD在胎儿发育过程中具有调节胎儿宫内生长、骨骼和免疫发育的作用［106］。在最近的研究中，在非酒精性脂肪性肝病［107］、慢性乙型肝炎［108］、慢性丙型肝炎［109］和原发性胆汁性肝硬化［99］等肝脏疾病中也报告了具有低浓度的血清VD，并且发现低浓度的VD与相关疾病的严重程度和治疗反应有关。Kuoppala等［110］发现妊娠末期ICP孕妇的25(OH)D浓度显著降低。Shemer等［111］也发现ICP孕妇1,25(OH)D浓度较低。VD的主要作用是维持钙磷平衡，促进人体骨矿化［97,112］。此外，它还参与婴儿生长和发育的重要生物学过程［106］。VDR存在于人体的每个组织中，包括大脑、心脏、乳房、结肠和肝脏，并且通过与核VDR受体结合，VD在调节肝脏和肠中的胆汁酸排泄中起作用［98］。此外，VD在免疫细胞活化和增殖中的免疫调节作用已被证明［113］，VD可通过调节B、T细胞的功能抑制和调节胆汁淤积症的促炎性免疫应答。另一方面，胆石胆汁酸中的胆石胆酸具有高度亲和力，可与VD竞争VDR。这也可以解释胆汁淤积性肝病中胆汁酸的增加和VD浓度的降低。ICP与不良妊娠结局有关，到目前为止，还没有发现预测这些孕妇和胎儿不利结局的特定方法［114］。尽管最近研究发现血清TBA水平>40mmol/L与胎粪污染、Apgar评分低和死产风险增加有关［115,116］，仍需要发现可预测和改善产科结局的新方法。由于瘙痒的严重程度和为预防胎儿宫内死亡，这些孕妇通常会出现提前分娩，所有ICP孕妇娩出的新生儿通常比健康孕妇出生时的体重和孕龄均57 南京医科大学博士学位论文低。Shemer等［111］发现低水平的VD与羊水胎粪污染的发生率增加有关，羊水胎粪污染是胎儿窘迫的指标。总之，孕期补充VD可降低ICP的发生率，以减少不良妊娠结局的发生。五、流产与VDVD被认为在正常的生殖功能中起作用，因为VD受体存在于生殖器官中，包括卵巢、子宫、胎盘、下丘脑和垂体［117］。动物模型显示VD缺乏与卵巢功能受损和生育能力下降有关［118］。VD作为一种免疫调节剂，被认为通过促进孕期母体免疫耐受，有助于预防流产［119,120］。接受体外受精（in-vitrofertilisation，IVF）等生育治疗的妇女，认为血清和卵泡液中的VD浓度通过影响子宫内膜容受性和植入，可间接预测IVF是否成功［121,122］。有流产史且无不孕症诊断的健康妇女中，孕前VD不足与妊娠和生育率的降低有关。在一项研究中，血清VD浓度增加预示着接受体外受精的不孕妇女着床和临床妊娠的成功［121］。在另一项不孕症妇女的研究中，VD缺乏（<50nmol/L）与非西班牙裔白人妇女妊娠率降低有关［123］。在一项系统综述中，八项研究中的五项研究报告了补充VD后辅助生殖治疗改善的结果，而两项研究报告没有关联，一项报告为负相关［124］，而考虑的是补充剂量的范围较广和补充前是否测量VD浓度的之间的差异。在健康妇女中，一项小型研究报告称，VD浓度不足或缺乏的妇女不易怀孕［125］，而另一项研究表明VD与怀孕能力没有关联［126］。有研究发现，孕22周前25(OH)D浓度低于50nmol/L的妇女与那些25(OH)D浓度为50nmol/L或更高的妇女相比，孕早期流产的危险率增加［127］。此外，一项回顾性横断面研究也发现，复发性流产妇女常合并有VD缺乏症［128］。同样地，在怀孕10周后有流产的健康妇女中，25(OH)D的浓度也低于没有流产的妇女［126］。研究人员指出，在孕早期开始补充营养可能太晚了，而且筛查应该在怀孕前进行，特别是在营养不良的人群中。因此，对于流产和先兆子痫等结局，可能需要在孕前即补充，且研究表明，每天含400IU的产前维生素不太可能有效，需要每天补充4000IU才能达到足够的有效浓度［129］。补充剂还取决于受孕前体重、日照暴露、基线血清25(OH)D浓度以及其他因素，并应针对最佳结果进行个体化。一项对两个受孕前队列的研究发现，VD和怀孕时间之间没有关联，但是这58 南京医科大学博士学位论文项研究用食物频率问卷来评估VD状态，而不是直接测定血清［130］。另一项基于对怀孕妇女的怀孕时间的回顾性报告的病例对照研究，发现两者之间也没有关联，但其只评估了怀孕时间长（12个月至24个月）和短（12个月）两种妊娠时间［131］。一项对于健康妇女的研究表明孕前VD与怀孕时间之间无显著的潜在关联［125］。VD在妊娠结局中的作用的生物学原理可能是多因素的。由于胎儿的存活取决于母亲的免疫耐受，25(OH)D和生物活性形式1,25(OH)D(骨化三醇)的免疫调节功能可能通过母胎免疫应答在妊娠中起重要作用［119,120］。在IVF人群中进行的研究表明，VD可能改善子宫内膜容受性，从而改善着床，为我们观察到的相关性提供了潜在的生物学解释，骨化三醇被认为在母体和胎儿组织的界面具有抗炎特性，并且还显示出调节HOXA10，这是一种胚胎植入所必需的蛋白质［132］。在涉及下丘脑-垂体-卵巢轴和子宫的每个器官中已经明确发现存在VD受体，并且VD与该轴的功能呈正相关［117］。虽然支持VD对妊娠影响的生物学机制是复杂的，但是现有的证据总体上已指出孕前维生素D状态对改善妊娠结局的重要性。六、早产与VD早产是当前新生儿围产期死亡率和发病率增高的主要原因，对其后期的神经和身体发育具有重大影响。早产儿已不仅是一个巨大的医疗问题，也是一个社会经济问题［134］。有研究表明，孕妇和新生儿缺乏VD的情况在波兰很常见，与该国地理纬度(49～55°N)的阳光照射不良和孕妇对维生素的饮食摄入偏低有关［135］。此外，最近研究认为妊娠期VD浓度异常（<30ng/ml）对母亲和胎儿都有不利影响［136,137］。确定妊娠期最佳VD水平和VD在妊娠中的作用，对于正在进行的关于孕妇最佳VD补充的讨论，是至关重要的。对可能影响VD水平的健康相关行为的分析还揭示了VD与早产的相关性，在孕后期未补充VD的孕妇中，早产往往更为常见。也发现，那些常避免阳光照射或者每天暴露在阳光下时间不足的孕妇也更容易早产。对严重VD缺乏症患者的进一步分析还揭示了VD水平与其补充或暴露于阳光之间的相关性。此外，对患者分组后VD水平的分析表明，在妊娠34周前（早期早产）出生组的平均VD水平低于妊娠（34～36.6）周（晚期早产）出生组。可以得出结论，较早的出生59 南京医科大学博士学位论文时间与较低的维生素D水平有关。Shibata等［138］对妊娠第30周的一组孕妇进行了研究，发现处于早产风险的住院患者中，其VD水平显著降低。研究还表明，血清VD水平异常的孕妇需要治疗有早产危险的情况要比正常孕妇多0.023倍。Bodnar等［139］指出，在双胞胎妊娠妇女中，VD水平低于75nmol/l（30ng/ml）的异常与早产风险增加有关。Hansel等［140］的研究表明孕妇的细菌性阴道病（bacterialvaginosis，BV）与VD缺乏有关。Bodnar等［141］发现VD缺乏显著降低黑人孕妇组BV的风险，但在白人孕妇组中未证实有联系。在黑人妇女中BV的发生频率更高，而且众所周知，黑人妇女维生素D缺乏的风险是白人妇女的6倍。VD对妊娠期的影响与其对免疫系统的影响有关。有研究表明VD在胎盘植入过程中以及在母体发生的免疫抑制过程中起作用［142］。VD参与免疫过程和免疫系统对细菌入侵的反应，细菌感染可间接影响怀孕时间［143］。早产儿羊膜细胞内细胞因子水平增加，包括白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor，TNF-）［144］，母体及胎儿机体对细菌入侵所释放的细胞因子导致前列腺素的产生，然后引发子宫收缩易发早产。通过以上的文献复习发现，孕期VD缺乏与妊娠期糖尿病、子代巨大儿、贫血、流产、早产等诸多妊娠期合并症有关，但仍需进一步的大样本随机对照研究和动物试验来证实。60 南京医科大学博士学位论文参考文献1.BellTD,DemayMB,Burnett-BowieSA.ThebiologyandpathologyofvitaminDcontrolinbone.JCellBiochem.2010,111:7-13.2.PonsonbyAL,LucasRM,LewisS,HallidayJ.VitaminDstatusduringpregnancyandaspectsofoffspringhealth.Nutrients.2010,2:389-407.3.LiuNQ,HewisonM.VitaminD,theplacentaandpregnancy.ArchBiochemBiophys.2012,523:37-47.4.RobertP.Heaney,LauraA.G.Armas.QuantifyingthevitaminDeconomy.NutritionReviewsVR.2014,73(1):51-67.5.HaddadJG,StampTC.Circulating25-hydroxyvitaminDinman.AmJMed.1974,57:57-62.6.TriunfoS,LanzoneA.PotentialimpactofmaternalvitaminDstatusonobstetricwell-being.JEndocrinolInvest.2016,39:37-44.7.Thorne-LymanA,FawziWW.VitaminDduringpregnancyandmaternal,neonatalandinfanthealthoutcomes:asystematicreviewandmeta-analysis.PaediatrPerinatEpidemiol.2012,26(S1):75-90.8.MulliganML,FeltonSK,RiekAE,etal.ImplicationsofvitaminDdeficiencyinpregnancyandlactation.AmJObstetGynecol.2010,202(429):e1-e9.9.SimmonsD,DevliegerR,vanAsscheA,etal.Effectofphysicalactivityand/orhealthyeatingonGDMrisk:theDALILifestyleStudy.JClinEndocrinolMetab.2017,102:903-913.10.AsemiZ,KaramaliM,EsmaillzadehA.FavorableeffectsofvitaminDsupplementationonpregnancyoutcomesingestationaldiabetes:adoubleblindrandomizedcontrolledclinicaltrial.HormMetabRes.2015,47:565-570.11.YapC,CheungNW,GuntonJE,etal.VitaminDsupplementationandtheeffectsonglucosemetabolismduringpregnancy:arandomizedcontrolledtrial.DiabetesCare.2014,37:1837-1844.12.HossainN,KananiFH,RamzanS,etal.ObstetricandneonataloutcomesofmaternalvitaminDsupplementation:resultsofanopen-label,randomizedcontrolledtrialofantenatalvitaminDsupplementationinPakistaniwomen.JClinEndocrinolMetab.2014,99:2448-2455.13.SablokA,BatraA,TharianiK,etal.SupplementationofvitaminDinpregnancyanditscorrelationwithfeto-maternaloutcome.ClinEndocrinol(Oxf).2015,83:536-541.14.AsemiZ,KaramaliM,EsmaillzadehA.Effectsofcalcium-vitaminDco-supplementationonglycaemiccontrol,inflammationandoxidativestressingestationaldiabetes:arandomizedplacebo-controlledtrial.Diabetologia.2014,57:1798-806.15.YeowTP,LimSL,HorCP,etal.ImpactofvitaminDreplacementonmarkersofglucosemetabolismandcardio-metabolicriskinwomenwithformergestationaldiabetes-a61 南京医科大学博士学位论文doubleblind,randomizedcontrolledtrial.PLoSOne.2015,10:e0129017.16.KaramaliM,AsemiZ,Ahmadi-DastjerdiM,etal.CalciumplusvitaminDsupplementationaffectspregnancyoutcomesingestationaldiabetes:randomized,double-blind,placebo-controlledtrial.PublicHealthNutr.2015,19:156-16317.SentiJ,ThieleDK,AndersonCM.MaternalvitaminDstatusasacriticaldeterminantingestationaldiabetes.JObstetGynecolNeonatalNurs.2012.41:328-338.18.HolickMF.VitaminDdeficiency.NEnglJMed.2007.357:266-281.19.HypponenE,LaaraE,ReunanenA,etal.IntakeofvitaminDandriskoftype1diabetes:abirth-cohortstudy.Lancet.2001.358:1500-1503.20.BourlonPM,BillaudelB,Faure-DussertA.InfluenceofvitaminD3deficiencyand1,25dihydroxyvitaminD3ondenovoinsulinbiosynthesisintheisletsoftheratendocrinepancreas.JEndocrinol.1999,160:87-95.21.CadeC,NormanAW.VitaminD3improvesimpairedglucosetoleranceandinsulinsecretioninthevitaminD-deficientratinvivo.Endocrinology.1986,119:84-90.22.PoelYH,HummelP,LipsP,etal.VitaminDandgestationaldiabetes:asystematicreviewandmeta-analysis.EurJInternMed.2012,23:465-469.23.AghajafariF,NagulesapillaiT,RonksleyPE,etal.Associationbetweenmaternalserum25-hydroxyvitaminDlevelandpregnancyandneonataloutcomes:systematicreviewandmeta-analysisofobservationalstudies.BMJ.2013,346:f1169.24.WeiSQ,QiHP,LuoZC,etal.MaternalvitaminDstatusandadversepregnancyoutcomes:asystematicreviewandmeta-analysis.JMaternFetalNeonatalMed.2013,26:889-999.25.ZhangMX,PanGT,GuoJFetal(2015)VitaminDdeficiencyincreasestheriskofgestationaldiabetesmellitus:ameta-analysisofobservationalstudies.Nutrients.2015,7:8366-8375.26.LuM,XuY,LvL,ZhangM.AssociationbetweenvitaminDstatusandtheriskofgestationaldiabetesmellitus:ameta-analysis.ArchGynecolObstet.2016,293:959-966.27.KarrasS,PaschouSA,KandarakiE,etal.HypovitaminosisDinpregnancyintheMediterraneanregion:asystematicreview.EurJClinNutr.2016,70:979-986.28.Pérez-LópezFR,PasupuletiV,Mezones-HolguinE,etal.EffectofvitaminDsupplementationduringpregnancyonmaternalandneonataloutcomes:asystematicreviewandmeta-analysisofrandomizedcontrolledtrials.JSteroidBiochemMolBiol.2015,164:148-155.29.De-RegilLM,PalaciosC,LombardoLK,etal.VitaminDsupplementationforwomenduringpregnancyIssue.1.Art.2016,No.:CD008873.30.BerkusM.D,ConwayD,LangerO.Thelargefetus.ClinObstetGynecol,1999,42:766.31.BromwichP.Bigbabies.BrMedJ(ClinResEd),1986,293:1387.32.FerberA.Maternalcomplicationsoffetalmacrosomia.ClinObstetGynecol,2000,43:340.62 南京医科大学博士学位论文33.GrassiA.E,GiulianoM.A.Theneonatewithmacrosomia.ClinObstetGynecol,2000,43:340.34.SpellacyW.N,MillerS,WinegarA,etal.Macrosomia-maternalcharacteristics-andinfantcomplications.ObstetGynecok,1985,66:158.35.HenriksenT.Themacrosomicfetus:achallengeincurrentobstetrics.ActaObstetGynecolScand,2008,87:134.36.SurkanPJ,HsiehCC,JohanssonAL,etal.Reasonsforincreasingtrendsinlargeforgestationalagebirths.ObstetGynecol,2004,104:720.37.BergmannRL,RichterR,BergmannKE,etal.SeculartrendsinneonatalmacrosomiainBerlin:influencesofpotentialdeterminants.PaediarPerinatEpidemiol,2003,17:244.38.WesterwaySC,KeoghJ,HeardR.IncidenceoffetalmacrosomiaandbirthcomplicationsinChineseimmigrantwomen.AustNZJObesetGynaecol,2003,43:46.39.BodnarLM,CatovJM,ZmudaJM,etal.Maternalserum25-hydroxyvitaminDconcentrationsareassociatedwithsmallfor-gestationalagebirthsinwhitewomen.JNutr,2010,140:999.40.BodnarLM,SimhanHN.VitaminDmaybealinktoblack-whitedisparitiesinadversebirthoutcomes.ObstetGynecolSurv,2010,65:273.41.HolmesVA,BarnesMS,AlexanderHD,etal.VitaminDdeficiencyandinsufficiencyinpregnantwomen:alongitudinalstudy.BrJNutr,2009,102:876.42.KaludjerovisJ,ViethR.RelationshipbetweenvitaminDduringperinataldevelopmentandhealth.JMidwiferyWomensHealth,2010,55:550.43.McGrathJJ,EylesDW,PedersenCB,etal.NeonatalvitaminDstatusandriskofschizophrenia:apopulayion-basedcase-controlstudy.ArchGenPsychiatry.2010,67:89.44.Thorne-LymanA,FawziWW.VitaminDduringpregnancyandmaternal,neonatalandinfanthealthoutcomesasystematicreviewandmeta-analysis.PaediatrPerinatEpdemiol,2012,26:75.45.RothDE.VitaminDsupplementationduringpregnancy:safetyconsiderationsinthedesign.JPerinatol,2013,31:449.46.dePaulaFJ,Dick-de-paulaI,BornsteinS,etal.VDRhaploinsufficiencyimpactsbodycompositionandskeletalacquisitioninagenderspecificmanner.CalcifTissueInt,2011,89:179.47.ShiH,NormanAW,OkamuraWH,etal.1,25-DihydroxyvitaminD3modulateshumanadipocytemetabolismvianongenomicaction.FASEBJ.2001,15:2751.48.DeLucaHF.OverviewofgeneralphysiologicfeaturesandfunctionsofvitaminD.AmJClinNutr,2004,80:1689S.49.WortsmanJ,MatsuokaLY,ChenTC,etal.DecreasebioavailabilityofvitaminDinobesity.AmJClinNutr,2000,72:690.50.HolickMF.VitaminDdeficiency.NEnglJMed,2007,357:266-281.63 南京医科大学博士学位论文51.AloiaJF.AfricanAmericans25-hydroxyvitaminD,andosteoporosis:aparadox.AmJClinNutr,2008,88:545S.52.DevarajS,JialalG,CookT,etal.LowvitaminDlevelsinNorthernAmericanadultswiththemetabolicsyndrome.HormMetabRes,2011,43:72.53.ShiH,NormanA,OkamuraWH,etal.1,25-DihydroxyvitaminD3inhibitsuncouplingprotein2expressioninhumanadipocytes.FASEBJ,2002,16:1808.54.WelierH,Fitzpatrick-WongS,VeitchR,etal.VitaminDdeficiencyandwhole-bodyandfemurbonemassrelativetoweightinhealthynewborns.CMAJ,2005,172:757.55.EylesD,BrownJ,Mackay-SimA,etal.VitaminD3andbraindevelopment.Neuroscience,2003,118:641.56.RummensK,vanBreeR,VanHerckE,etal.VitaminDdeficiencyinguineapigs:exacerbationofbonephenotypeduringpregnancyanddisturbedfetalmineralization,withrecoveryby1,25(OH)2D3infusionordietarycalcium-phosphatesupplementation.CalcifTissueInt,2002,72:364.57.WalshJM,McGomanCA,KilbaneM,etal.TherelationshipbetweenmaternalandfetalvitaminD,Insulinresistance,andfetalgrowth.RepordSci,2013,20:536.58.BurrisHH,Rifas-ShimanSL,CamargoCA,etal.Plasma25-hydroxyvitaminDduringpregnancyandsmall-for-gestationalageinblackandwhiteinfants.AnnEpidemiol,2012,22:581.59.ErtlR,YuCK,SamahaR,etal.MaternalserumvitaminDat11-13weeksinpregnanciesdeliveringsmallforgestationalageneonates.FetalDiagn,2012,31；103.60.DeLucaHF,KrisingerJ,DarwishH.ThevitaminDsystem:1990.KidneyIntSuppl,1990,29:S2.61.JohnsonCS,HershbergerPA,BermardiRJ,etal.VitaminDreceptor:apotentialtargetforintervention.Urology,2002,60:123.62.BrookCG,LloydJK,WolfOH.Relationbetweenageofonsetofobesityandsizeandnumberofadiposecells.BrMedJ,1972,2:25.63.CaoY.Adiposetissueangiogenesisasatherapeutictargetforobesityandmetabolicdisease.NatRevDrugDiscov,2010,9:107.64.HelmligerG,YuanF,DellianM,etal.InterstitialpHandpO2gradientsinsolidtumorsinvivo:high-resolutionmeasurementsrevealalackofcorrelation.NatMed,1997,87:214.65.MantellDJ,OwensPE,BundredNJ,etal.1,25-dihydroxyvitaminD3inhibitsangiogensisinvitroandinvivo.CircRes,2000,87:214.66.VanoirbeekE,KrishnanA,EelenG,etal.Theanti-cancerandanti-inflammatoryactionsof1,25(OH)2D3.BestPractResClinEndocrinolMetab,2011,25:593.67.BaoBY,YaoJ,LeeYF.1alapha,25-hydroxyvitaminDconcentrationsinpregnantwomen.PostgradMedJ,1980,56:75.64 南京医科大学博士学位论文68.MacLennanWJ,HamiltonJC,DarmadyJM.Theeffectsofseasonandstageofpregnancyonplasma25-hydroxyvitaminDconcentrationsinpregnantwomen.PostgradMedJ,1980,56:75.69.McLeanE,CogswellM,EgliI,etal.Worldwideprevalenceofanaemia,whovitaminandmineralnutritioninformationsystem,1993-2005.PublicHealthNutr,2009,12:444-454.70.BeardJL,HendricksMK,PerezEM,etal.Maternalirondeficiencyanemiaaffectspostpartumemotionsandcognition.JNutr,2005,135:267-272.71.BrabinBJ,HakimiM,PelletierD.Ananalysisofanemiaandpregnancy-relatedmaternalmortality.JNutr,2001,131:604S-614S.72.WeissG,GoodnoughLT.Anemiaofchronicdisease.NEnglJMed,2005,352:1011-1023.73.GascheC,LomerMC,CavillI,etal.Iron,anaemia,andinflammatoryboweldiseases.Gut,2004,53:1190-1197.74.SmithEM,AlvarezJA,MartinGS,etal.Vitaminddeficiencyisassociatedwithanaemiaamongafricanamericansinauscohort.BrJNutr,2015,113:1732-1740.75.AtkinsonMA,MelamedML,KumarJ,etal.Vitamind,race,andriskforanemiainchildren.JPediatr,2014,164:153-158e151.76.JinHJ,LeeJH,KimMK.Theprevalenceofvitaminddeficiencyiniron-deficientandnormalchildrenundertheageof24months.BloodRes,2013,48:40-45.77.PerlsteinTS,PandeR,BerlinerN,etal.Prevalenceof25-hydroxyvitaminddeficiencyinsubgroupsofelderlypersonswithanemia:Associationwithanemiaofinflammation.Blood,2011,117:2800-2806.78.ShinJY,ShimJY.Lowvitamindlevelsincreaseanemiariskinkoreanwomen.ClinChimActa,2013,421:177-180.79.LacPT,ChoiK,LiuIA,MeguerditchianS,etal.Theeffectsofchangingvitamindlevelsonanemiainchronickidneydiseasepatients:Aretrospectivecohortreview.ClinNephrol,2010,74:25-32.80.ThomasCE,GuilletR,QueenanRA,etal.Vitamindstatusisinverselyassociatedwithanemiaandserumerythropoietinduringpregnancy.AmJClinNutr,2015,102:1088-1095.81.BenerA,Al-HamaqAO,SalehNM.Associationbetweenvitamindinsufficiencyandadversepregnancyoutcome:Globalcomparisons.IntJWomensHealth,2013,5:523-531.82.AlonDB,ChaimovitzC,DvilanskyA,etal.Novelroleof1,25(OH)2D3ininductionoferythroidprogenitorcellproliferation.ExpHematol,2002,30:403-409.83.AucellaF,ScalzulliRP,GattaG,etal.Calcitriolincreasesburst-formingunit-erythroidproliferationinchronicrenalfailure.Asynergisticeffectwithr-huepo.NephronClinPract,2003,95:c121-127.84.SaabG,YoungDO,GinchermanY,etal.Prevalenceofvitaminddeficiencyandthesafetyandeffectivenessofmonthlyergocalciferolinhemodialysispatients.NephronClinPract,65 南京医科大学博士学位论文2007,105:c132-138.85.BikleD.Nonclassicactionsofvitamind.JClinEndocrinolMetab,2009,94:26-34.86.ZaritskyJ,YoungB,WangHJ,etal.Hepcidin--apotentialnovelbiomarkerforironstatusinchronickidneydisease.ClinJAmSocNephrol,2009,4:1051-1056.87.GanzT,NemethE.Hepcidinandironhomeostasis.BiochimBiophysActa,2012,1823:1434-1443.88.CarvalhoC,IsakovaT,ColleroneG,etal.Hepcidinanddisorderedmineralmetabolisminchronickidneydisease.ClinNephrol,2011,76:90-98.89.LammertF,MarschallHU,GlantzA,etal.Intrahepaticcholestasisofpregnancy:Molecularpathogenesis,diagnosisandmanagement.JHepatol,2000,33:1012-1021.90.ReyesH,GonzalezMC,RibaltaJ,etal.PrevalenceofintrahepaticcholestasisofpregnancyinChile.AnnInternMed,1978,88:487-493.91.LeeNM,BradyCW.Liverdiseaseinpregnancy.WorldJGastroenterol,2009,15:897-906.92.TanLK.Obstetriccholestasis:Currentopinionsandmanagement.AnnAcadMedSingapore,2003,32:294-298.93.HeinonenS,KirkinenP.Pregnancyoutcomewithintrahepaticcholestasis.ObstetGynecol,1999,94:189-193.94.WoolbrightBL,JaeschkeH.Novelinsightintomechanismsofcholestaticliverinjury.WorldJGastroenterol,2012,18:4985-4993.95.KostersA,KarpenSJ.Theroleofinflammationincholestasis:Clinicalandbasicaspects.SeminLiverDis,2010,30:186-194.96.GeenesV,WilliamsonC.Intrahepaticcholestasisofpregnancy.WorldJGastroenterol,2009,15:2049-2066.97.SeamansKM,CashmanKD.ExistingandpotentiallynovelfunctionalmarkersofvitaminDstatus:Asystematicreview.AmJClinNutr,2009,89:1997S-2008S.98.ZollnerG,TraunerM.Nuclearreceptorsastherapeutictargetsincholestaticliverdiseases.BrJPharmacol,2009,156:7-27.99.GuoGY,ShiYQ,WangL,etal.SerumvitaminDlevelisassociatedwithdiseaseseverityandresponsetoursodeoxycholicacidinprimarybiliarycirrhosis.AlimentPharmacolTher2015,42:221-230.100.HolickMF,BinkleyNC,Bischoff-FerrariHA,etal.Evaluation,treatment,andpreventionofvitaminDdeficiency:AnEndocrineSocietyclinicalpracticeguideline.JClinEndocrinolMetab,2011,96:1911-1930.101.HolickMF.VitaminDdeficiency.NEnglJMed,2007,357:266-281.102.DrorDK,AllenLH.VitaminDinadequacyinpregnancy:Biology,outcomes,andinterventions.NutrRev,2010,68:465-477.103.BodnarLM,SimhanHN.VitaminDmaybealinktoblack-whitedisparitiesinadversebirth66 南京医科大学博士学位论文outcomes.ObstetGynecolSurv,2010,65:273-284.104.JohnsonDD,WagnerCL,HulseyTC,etal.VitaminDdeficiencyandinsufficiencyiscommonduringpregnancy.AmJPerinatol,2011,28:7-12.105.HaliciogluO,AksitS,KocF,etal.VitaminDdeficiencyinpregnantwomenandtheirneonatesinspringtimeinwesternTurkey.PaediatrPerinatEpidemiol,2012,26:53-60.106.DrorDK.VitaminDstatusduringpregnancy:Maternal,fetal,andpostnataloutcomes.CurrOpinObstetrGynecol,2011,23:422-426.107.KwokRM,TorresDM,HarrisonSA.VitaminDandnonalcoholicfattyliverdisease(NAFLD):Isitmorethanjustanassociation?Hepatology,2013,58:1166-1174.108.FarnikH,BojungaJ,BergerA,etal.LowvitaminDserumconcentrationisassociatedwithhighlevelsofhepatitisBvirusreplicationinchronicallyinfectedpatients.Hepatology,2013,58:1270-1276.109.PettaS,CammaC,ScazzoneC,etal.LowvitaminDserumlevelisrelatedtoseverefibrosisandlowresponsivenesstointerferon-basedtherapyingenotype1chronichepatitisC.Hepatology,2010,51:1158-1167.110.KuoppalaT,TuimalaR,ParviainenM,etal.VitaminDandmineralmetabolisminintrahepaticcholestasisofpregnancy.EurJObstetGynecolReprodBiol,1986(Oct),23:45-51.111.ShemerEW,Marschall.Decreased1,25-dihydroxyvitaminDlevelsinwomenwithintrahepaticcholestasisofpregnancy.ActaObstetrGynecol,2010,89:1420-1423.112.BrannonPM.VitaminDandadversepregnancyoutcomes:Beyondbonehealthandgrowth.ProcNutrSoc,2012,71:205-212.113.PeelenE,KnippenbergS,MurisAH,etal.EffectsofvitaminDontheperipheraladaptiveimmunesystem:Areview.AutoimmunRev,2011,10:733-743.114.Royal.CollegeofObstetriciansandGynaecologists.Obstetriccholestasis.RCOG,2011,43:1-14.115.GlantzA,MarschallHU,MattssonLA.Intrahepaticcholestasisofpregnancy:Relationshipsbetweenbileacidlevelsandfetalcomplicationrates.Hepatology,2004,40:467-464.116.GeenesV,ChappellLC,SeedPT,etal.Associationofsevereintrahepaticcholestasisofpregnancywithadversepregnancyoutcomes:Aprospectivepopulation-basedcase-controlstudy.Hepatology,2014,59:1482-1491.117.LerchbaumE,Obermayer-PietschB.VitaminDandfertility:asystematicreview.EurJEndocrinol,2012,166:765-78.118.HalloranBP,DelucaHF.EffectofVitamin-Ddeficiencyonfertilityandreproductivecapacityinthefemalerat.JNutr,1980,110:1573-80.119.HewisonM.VitaminDandimmunefunction:autocrine,paracrineorendocrine?ScandJClinLabInvestSupplementum,2012,243:92-102.67 南京医科大学博士学位论文120.LagishettyV,LiuNQ,HewisonM.VitaminDmetabolismandinnateimmunity.MolCellEndocrinol,2011,347:97-105.121.OzkanS,JindalS,GreenseidK,etal.RepletevitaminDstorespredictreproductivesuccessfollowinginvitrofertilization.FertilSteril,2010,94:1314-19.122.FarzadiL,KhayatzadehBidgoliH,GhojazadehM,etal.Correlationbetweenfollicularfluid25-OHvitaminDandassistedreproductiveoutcomes.IranJReprodMed,2015,13:361-66.123.RudickB,InglesS,ChungK,StanczykF,PaulsonR,BendiksonK.CharacterizingtheinfluenceofvitaminDlevelsonIVFoutcomes.HumReprod2012;27:3321–27.124.PacisMM,FortinCN,ZarekSM,MumfordSL,SegarsJH.VitaminDandassistedreproduction:shouldvitaminDberoutinelyscreenedandrepletedpriortoART?Asystematicreview.JAssistReprodGenet,2015,32:323-35.125.FungJL,HartmanTJ,SchleicherRL,etal.AssociationofvitaminDintakeandserumlevelswithfertility:resultsfromtheLifestyleandFertilityStudy.FertilSteril,2017,108:302-11.126.MollerUK,StreymS,HeickendorffL,etal.Effectsof25OHDconcentrationsonchancesofpregnancyandpregnancyoutcomes:acohortstudyinhealthyDanishwomen.EuroJClinNutr,2012,66:862-68.127.AndersenLB,JorgensenJS,JensenTK,etal.VitaminDinsufficiencyisassociatedwithincreasedriskoffirsttrimestermiscarriageintheOdenseChildCohort.AmJClinNutr,2015,102:633-38.128.OtaK,DambaevaS,HanAR,BeamanK,Gilman-SachsA,etal.VitaminDdeficiencymaybeariskfactorforrecurrentpregnancylossesbyincreasingcellularimmunityandautoimmunity.HumReprod,2014,29:208-19.129.HollisBW,JohnsonD,HulseyTC,etal.VitaminDsupplementationduringpregnancy:double-blind,randomizedclinicaltrialofsafetyandeffectiveness.JBoneMinerRes,2011,26:2341-57.130.WiseLA,WesselinkAK,MikkelsenEM,etal.Dairyintakeandfecundabilityin2preconceptioncohortstudies.AmJClinNutr,2017,105:100-10.131.SomiglianaE,PaffoniA,LattuadaD,etal.Serumlevelsof25-hydroxyvitaminDandtimetonaturalpregnancy.GynecolObstetInvest,2016,81:468-71.132.DuH,DaftaryGS,LalwaniSI,etal.DirectregulationofHOXA10by1,25-(OH)2D3inhumanmyelomonocyticcellandhumanendometrialstromalcells.MolEndocrinol,2005,19:2222-33.133.SunnilM,RebeccaAG,KeewanK,etal.Associationofpreconceptionserum25-hydroxyvitaminDconcentrationswithlivebirthandpregnancyloss:aprospectivecohortstudy.134.HallE,GreenbergJ.Estimatingcommunity-levelcostsofpretermbirth.PublicHealth.2016,141:222-8.68 南京医科大学博士学位论文135.BartoszewiczZ,KondrackaA,Krasnodebska-KiljańskaM,etal.VitaminDinsufficiencyinhealthypregnantwomenlivinginWarsaw.GinekolPol.2013,84:363-7.136.DrorDK.VitaminDstatusduringpregnancy:Maternal,fetal,andoutcomes.CurrOpinObstetGynecol.2011,23:422-6.137.AydogmusS,KelekciS,AydogmusH,etal.HighprevalenceofvitaminDdeficiencyamongpregnantwomeninaTurkishpopulationandimpactonperinataloutcomes.JMaternFetalNeonatalMed.2015,28:1828-32.138.ShibataM,SuzukiA,SekiyaT,etal.HighprevalenceofhypovitaminosisDinpregnantJapanesewomenwiththreatenedprematuredelivery.JBoneMinerMetab.2011,29(5):615-20.139.BodnarLM,RouseDJ,MomirovaV,etal.Maternal25-hydroxyvitaminDandpretermbirthintwingestations.ObstetGynecol,2013,122:91-8.140.HenselKJ,RandisTM,GelberSE,etal.Pregnancy-specificassociationofvitaminDdeficiencyandbacterialvaginosis.AmJObstetGynecol.2011,204:41.e1-9.141.BodnarLM,KrohnMA.MaternalvitaminDdeficiencyisassociatedwithbacterialvaginosisinthefirsttrimesterofpregnancy.JNutr,2009,139(6):1157-61.142.LiuNQ,HewisonM.VitaminD,theplacentaandpregnancy.ArchBiochemBiophys.2012,523:37-47.143.LiuN,KaplanAT,LowJ,etal.VitaminDinducesinnateantibacterialresponsesinhumantrophoblastsviaanintracrinepathway.BiolReprod.2009,80:398-406.144.HillierSL,WitkinSS,KrohnMA,etal.Therelationshipofamnioticfluidcytokinesandpretermdelivery,amnioticfluidinfection,histologicchorioamnionitis,andchorioamnioninfection.ObstetGynecol.1993,81:941-8.69 南京医科大学博士学位论文附录一、博士期间发表的论文:1.共同第一作者：AssociationofMaternalSerum25-HydroxyvitaminDConcentrationswithRiskofGestationalAnemia.CellPhysiolBiochem.2017,43:1526-1532.2.第一作者：早产儿生后第1天血清白蛋白水平与病死率相关性分析.中华新生儿科杂志,2017,32(6):426-430.3.第一作者：两种估算新生儿气管内导管插入深度方法的比较.中华围产医学杂志,2016,19(8):614-617.4.第一作者：不同时间应用“气管插管-使用肺表面活性物质-拔管使用持续呼吸道正压通气”技术在呼吸窘迫综合征高危早产儿中的疗效.中华实用儿科临床杂志,2016,31(2):110-114.5.第一作者：组织学绒毛膜羊膜炎对早产儿呼吸窘迫综合征发生率的影响.中国新生儿科杂志,2016,31(6):446-449.6.第一作者：足月剖宫产新生儿并发急性呼吸窘迫综合征相关危险因素分析.中国妇幼保健杂志,2016,31(9):1865-1867.7.第一作者：极低出生体重儿发生胃肠外营养相关性胆汁淤积症的危险因素分析.中国妇幼健康研究杂志,2016,27(5):590-592.二、博士期间参与或主持的课题研究：1.孕期、哺乳期营养成分影响子代肥胖发生的机制（2013CB30604），国家重点基础研究发展计划（973计划，2013CB530600，脂肪代谢调控与肥胖的病理生理机制研究）子课题，2013.1-2017.12.2.不同时间应用“INSURE”技术在RDS高危早产儿中的疗效比较，江苏省第五期“333工程”科研资助项目（BRA2017234），2017.9.1-2020.12.31.3.早产儿生后第一天血清白蛋白水平与其病死率相关性分析，盐城市医学科技发展项目（YK2017043），2017.9.1-2019.12.31.4.组织学绒毛膜羊膜炎对早产儿呼吸窘迫综合征发生率的研究，盐城市医学科70 南京医科大学博士学位论文技发展项目（YK2016039），2016.9.1-2018.12.31.三、博士期间所获人才称号1.江苏省第五期“333高层次人才培养工程”第三层次培养对象2.江苏省“科教强卫工程”医学青年人才3.盐城市医学青年人才4.2018年盐城市“十佳科技标兵”71 南京医科大学博士学位论文致谢南京医科大学三年的博士专业学位求学之路，是我一生中最难以忘怀的一段经历。尽管道路曲折艰辛，但在求学过程中有你，有我，有许多在背后默默支持和关心我的人。值此论文完成之际，谨以此将我最诚挚的感谢献给你们！首先我要深深感谢我最尊敬的导师—郭锡熔教授，能成为您的学生是我一生的骄傲。我不是您最出色的学生，而您却是我最尊重的老师。导师在学业、科研上悉心培养，使我明确了读博之后的奋斗目标，先后获评江苏省第五期“333高层次人才培养工程”第三层次培养对象、江苏省“科教强卫工程”医学青年人才、盐城市医学青年人才等人才称号，这将对我的一生产生极大的影响。导师知识渊博、医术精湛、医德高尚、科研态度严谨、生活中平易近人，是我一生学习的楷模。在论文选题、课题相关领域的探索研究以及论文的撰写方面，得到南京医科大学附属妇产医院（南京市妇幼保健院）医学研究中心季晨博主任、崔县伟老师、付子毅老师等给予的指导，特别感谢文娟老师在科研设计、医学统计分析等方面的指导和帮助。在此，谨向他们表示感谢和崇高的敬意。感谢求学路上的同门师姐陈玲、杨蕾、李慧、庞玲霞给予的帮助，以及陈小慧、王星云同学在我学习和生活上的关心和照顾。感谢盐城市妇幼保健院卞洪亮院长、新生儿科蔡金兰主任以及新生儿科的各位同事，感谢他们在临床上和生活中的悉心指导和帮助，特别要感谢卞洪亮院长在我读博期间给予我的关心和鼓励。感谢盐城市妇幼保健院科教科索虹蔚科长、吴文秀老师在各方面给予我的鼓励和支持。博士专业学位学习之路，充满艰辛，许许多多的同事给予了我无私的帮助，从你们每一个人身上，都能学到不同的东西，在此我一并感谢。最后，我要感谢我的父亲、妻子，这么多年来一直对我的爱护，没有你们，也就没有我的今天。72
此文档下载收益归作者所有
