远端型肌病

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万方数据堕量盟墅迭疸苤查!!!!生箜丝鲞箜!塑远端型肌病李海静肖兴军中图分类号：R743．32文献标识码：A文章编号：1006—351X(2014)05—0391—05远端型肌病(distalmyopathy，DM)是一组以远端肌肉萎缩、力弱为临床特点的异质性疾病。该病由Gowers[11于1902年最先描述，该患者伴有面部及颈屈肌无力。此后，有个别散发的报道，直到1943年Milhorat和Wolff首先报道了一个家系。Welander[21于1951年报道瑞典的72个家系的249个以手肌无力起病的病例。1974年至1993年[3。4]问陆续出现其他类型肌病的报道：①常染色体显性遗传的晚发小腿远端型肌病；②成人早发的三好型DM病；③伴有镶边空泡的常染色体隐性遗传性DM病；④常染色体显性遗传的胫骨肌萎缩症。二十世纪九十年代对于该病的诊断方法达到基因水平。如今，DM病的分类仍有争议，并无统一的分类标准。本文从已知致病基因和未知致病基因的角度，将远端型肌病按照发病时间及遗传方式分为五类。将阐明几种常见DM病，主要描述伴有镶边空泡的DM病。一、DM病分类：1．成人晚发的常染色体显性遗传型Welander型远端型肌病(Welanderdistalmyopathy，WDM)。2。胫前肌肌病(tibialmusculardystrophy，TMD)Es]远端肌收缩蛋白病(distalmyotilinopathy，DM)M]咽喉肌力弱的远端型肌病(Marlin3distalmyopathy，VCPDM，MPD2)[7]包含缬酪肽蛋白突变型远端型肌病(valosin—containing，protein—mutateddistalmyopathy，VC，PMDM)[8]B晶状体蛋白突变型远端型肌病(alpha—Bcrystallin—mutateddistalmyopathy，ACMDM)‘912．成人起病的常染色体显性遗传型结蛋白病(desminopathy)‘101基金项目：黑龙江省自然基金项目(D2007—24C030307)作者单位：150000黑龙江，哈尔滨医科大学附属第二医院神经内科通信作者：肖兴军，Email：xiaoxingjun@medmail．COnl．CFI391·综述·远端ABD一细丝蛋白病(distalABD—filaminopathy)Eu]以手起病的远端型细丝蛋白病(distalfilaminopathywithonsetinhands)[12]芬兰一MPD3(Finnish—MPD)意大利19p13连锁远端型肌病(Italian19p13一linkeddistalmyopathy)美国一波兰家系(U．S．一Polishtamily)眼、咽远端型肌病(oculopharyngealdistalmyopathy，OPDM)¨纠3．早发的常染色体显性遗传性型Laing远端型肌病(myosinopathyMYH7，MPDI)H4]KHLH9突变的远端型肌病(KHLH9mutateddistalmyopathy，KMDM)。”。小窝蛋白病(caveolinopathy)‘16]4．成人早发的常染色体显性遗传远端型肌动蛋白病(distalnebulinmyopathy)远端型杆状体肌病(distalnemalinemyopathy)H7]5．成人早发的常染色体隐眭遗传型Miyoshi肌病(dyst>rlinopathy)有镶边空泡的远端型肌病(distalmyopathywithrimmedvacuoles)[18]眼、咽远端型肌病(oculopharyngealdistalmyopathy，OPDM)¨纠二、临床表现1．Welander型远端型肌病(Welanderdistalmyopathy)Welander型远端肌病主要出现在瑞典的家系中，在其他国家很少有散发病例。常于40岁后发病，亦可中青年起病，症状进展缓慢。常以手及足的远端伸肌无力起病，继而累及手臂及腿。患者可能有手指发冷感[19]。EMG可见纤维性颤动，重复放电。血清肌酸激酶(creatinekinase，CK)水平正常或轻度升高。该病可清楚的与其他类型远端肌病相鉴别，与染色体2p13基因链锁，基因位点与dystbrin重叠，但缺陷蛋白不同[2⋯。病理特征包括肌源性和神经源性病理改变，具有镶边空泡是本病的一个显著改变。电镜下可见局灶 万方数据392性肌原纤维变性、自噬眭空泡、核内包涵体。核内包涵体的主要成分为管状细丝，直径为15～20nm，与镶边空泡的远端肌病中所见的相似。中等或严重肌损伤的病例中可见丰富的镶边空泡，但是在肌病的早期阶段可以无镶边空泡。镶边空泡的形成是引起肌纤维萎缩的早期病理改变还是早期营养不良过程的次生变化尚未确定。腓肠肌神经活检可见有髓纤维数量减少，提示有周围神经受累。2．胫前肌肌病(tibialmusculardystrophv，TMD)Udd等[5]报道了来自数个家系的66例常染色体显性遗传性晚发性远端型肌病，临床特点为局限于胫前肌的力弱。因其肌肉病理学改变与肌营养不良相似，包括肌纤维坏死、脂肪组织替代，被称之为胫骨肌营养不良。患者多于35岁以后发病，首先选择性累及胫前肌及跨长伸肌，于10～20年后出现中等程度的足下垂。患者肌无力的轻重程度不一，从无症状到行走困难均可见。病情逐渐进展可形成臀肌和小腿后群肌的小灶病变，亦可累及腓肠肌及比目鱼肌。无力为不对称性，进展缓慢。患者的心肌、呼吸肌、面部肌肉、趾短伸肌及手部肌肉通常不受累[21I。在芬兰，该病为最常见的肌病，发病率为20／100，000。在瑞典、挪威、德国和加拿大均发现有芬兰血统的该病患者；在法国、比利时、西班牙和意大利发现无芬兰血统的该病患者[22I。EMG可见低振幅、短时限、纤颤电位及高频反复放电。血清CK水平正常或轻度升高。受累的胫前肌活检显示不同程度的肌营养不良改变，偶可见肌纤维坏死、再生，肌纤维内细胞核增多，纤维断裂。多数患者早期的肌肉组织活检中可见镶边空泡，随着病情发展肌纤维逐渐被脂肪组织及纤维组织所替代。胫前肌肌病是由编码结构蛋白titin的基因突变所致，与染色体2q31基因链锁。在西班牙及法国的胫前肌肌病家系中曾发现titin基因的最后2个外显子突变[23I，在意大利的家系中发现titin基因的最后1个外显子突变[22I。胫前肌肌病的致病基因一titin基因突变亦可导致累及近端肌肉的肢带型肌营养不良，两者为等位基因病ⅢJ。3．Laing远端型肌病(myosinopathyMYH7，MPDl)Laing远端型肌病为常染色体显性遗传性肌病，由Gowers于1902年最先描述，由Laing等[14]最先报道。该病常于4～5岁起病，亦可见婴幼儿及25岁起病者，选择性累及踝及足趾伸肌，疾病进展缓慢，逐渐累及手指伸肌、面肌、舌肌、颈屈肌、肩部及躯干肌肉。少见呼堕量!i墅瘗疸苤查!!!!至筮丝鲞箜!塑吸困难，多数患者保留行走能力。血清CK轻度升高。肌肉活检可见肌浆体[25I，肌纤维大小分布似乎呈双峰，慢速和快速的肌球蛋白免疫组化染色显示在一些1型纤维中它们可共表达，提示可能有纤维类型的转换。此发现可能有助于该病的诊断。该病为染色体14q12上的肌球蛋白重链基因MYHC7(myosinheavychain7)突变，因此有时被称为肌球蛋白病变。肌球蛋白是存在于心肌的I型纤维．故而该病可累及心肌。基因突变位于肌球蛋白重链基因MYH7重链尾端，肌小节的M线，且与肌问蛋白和肌联蛋白有关。均质小体肌病亦有肌球蛋白重链基因MYHC7突变，因此均质小体肌病与Laing远端型肌病为等位基因病。4．远端型肌动蛋白病(distalnebulinmyopathv)芬兰已报道4例早发远端型肌病，累及踝背屈肌，严重时可累及趾伸肌和颈屈肌。值得注意的是，在一些老年患者中可见轻度近端肌肉无力。个别患者可见面部肌肉无力。该病进展缓慢，多数无明显瘫痪[26]。血清CK正常或轻度升高。磁共振显示胫骨前肌选择性的脂肪替代。肌活检可见肌病性改变，严重程度不一，可见成群的或分散的肌细胞萎缩，可见细胞核聚集的增生纤维，组织相容性复合体。甲苯胺蓝染色可见杆状小体，光镜可见小的棒状结构，但并非杆状体。根据单链构象多态性检测突变基因为NEB，基因测序显示该基因为纯合子突变。NEB基因的隐性突变与杆状体肌病有关，临床表现与先天性肌病相似，累及近端肌肉。杆状体肌病的基因突变多为框移突变、点突变，而远端型肌病的突变为错义突变。Dubourg等_2刮提出纯合的NEB基因错义突变可引起隐性遗传的远端型肌病，但十分罕见。等位变异：儿童起病的隐性远端型肌病已被证实为NEB基因截断性突变所致，电镜下可见纤维性棒状小体[27]。5．有镶边空泡的远端型肌病(distalmyopathvwithrimmedvacuoles，DMRV)该病为常染色体隐性遗传病，选择性累及小腿前群肌，例如胫骨前肌，于成年早期起病，肌肉病理学可见镶边空泡，与散发性包涵体肌炎类似，亦称遗传性包涵体肌炎。当涉及临床患者及病理学结果时“遗传性包涵体肌炎”一词经常被提及[2引。远端肌受累是该病早期的重要表现，疾病晚期股四头肌亦不受累。该病15～40岁起病，平均年龄为26岁。早期阶段胫前肌最先受累，出现步态异常，通常出现上楼及跑步困难，进而累及腓肠肌、股后肌群、脊旁肌、胸锁乳突肌，但即使是肌病的晚期阶段，股四头肌亦不受累[29I。 万方数据堕堑盟墅迭疸苤查!!!!生箜丝鲞箜!塑该病进展缓慢，患者平均于起病后12年无法行走，心肌及呼吸肌很少受累。血清CK水平正常或略升高。肌肉病理学可见I型及Ⅱ型纤维均受累，1型纤维在肌病进展过程中起主导作用，可见边缘着色性空泡，在萎缩肌纤维中尤其明显，偶可见成小组状分布，坏死及再生纤维少见[3⋯。边缘着色性空泡导致肌纤维萎缩、消失，在Nonaka型远端肌病的病理改变中起重要作用。电镜下边缘着色性空泡由自体吞噬性空泡和髓样小体组成，其周围排列着杂乱无章的肌原纤维，收缩蛋白及细胞质碎片可激活溶酶体[31I。在肌纤维变性过程中，非溶酶体一ATP一蛋白酶水解酶在边缘着色性空泡的形成过程中起重要的作用。边缘着色性空泡不止见于Nonaka型远端肌病，亦可见于其他疾病，包括慢性肌萎缩症、代谢障碍、强直性肌营养不良、眼咽型肌营养不良、眼咽型远端型肌病、Marinesco—SjSgx．en综合征。边缘着色性空泡可见于散发性包涵体肌炎和Nonaka型远端肌病，对B一淀粉样蛋白或淀粉样前体蛋白有免疫反应[28I。遗传性包涵体肌炎及Nonaka型远端肌病的致病基因均定位于染色体9p，编码UDP一乙酰氨基葡萄糖一2一表位酶／N一乙酰甘露糖胺基酶(GNE)。GNE作为限速酶催化唾液酸前质蛋白乙酰神经氨酸的合成，影响唾液酸的分泌。GNE基因由表型异构域及激酶域组成。目前已报道的GNE突变大多是分散的贯穿于开放阅读框架的错义突变，既可出现在表型异构域，亦可出现在激酶域，杂合突变可出现于任何区域_32I。日本患者常见的突变为V572突变，而以色列以M723T突变多见，亦有许多其他类型的突变出现于其他地区。GNE酶作为双功能蛋白酶参与唾液酸的合成，分布于细胞膜表面糖脂及糖蛋白的末端，起稳定糖蛋白的作用，并参与其他多种细胞功能。将小鼠胚胎中的GNE基因敲除，可导致小鼠死亡，由此可见在器官合成中起重要作用[331。GNE基因广泛存在，其突变可引起较DMRV更为严重的肌肉肌病，患者白细胞及类原始淋巴细胞系表型异构酶的活性明显减低。6．Miyoshi型肌病(dystbrlinopathy)Miyoshi型肌病是以选择性累及腓肠肌为特征的成人型常染色体隐性遗传病。该肌病分布广泛，很多国家都有类似的案例报道。Miyoshi型肌病临床表现多样，多于20～40岁发病，许多患者因青壮年时行走困难而发觉。该病初期表现为下肢远端肌肉萎缩力弱，主要累及腓肠肌及比目鱼肌，表现为不能用足尖走路，亦可累及小腿前群肌[34I。该病进展迅速，晚期肌肉无力及萎缩进展到近端肌肉，如胫前肌、臀肌、肱二393头肌，少数患者10～20年后即不能行走，心肌和呼吸肌不受累。血清CK水平升高可达正常上线值的20～150倍，肌肉cT可见比目鱼肌及腓肠肌选择性受累，偶可见椎旁肌受累。Miyoshi型肌病表现多样，除了特征性的下肢后群肌受累，在西班牙人群中可有胫前肌受累，因此被称为胫前肌远端型肌病。肌肉活检表现为营养不良改变：肌纤维坏死、再生，间质纤维化，脂肪组织替代，与杜氏肌营养不良及肢带肌营养不良相似。炎细胞浸润亦常见，有时可能导致误诊为多发性皮肌炎。基因定位于2p13上的dystbrlin基因(DYSF基因)。该基因突变的形式多样，包括插入、缺失及点突变。Dystbrlin基因的确切作用尚未明确。DYSF基因突变亦可造成肢带型营养不良ⅡB型，提示DYSF基因突变的异质表达表型[35I。这与Miyoshi型肌病在进展过程中偶可见明显的近端肌肉受累相符。7．有咽喉肌力弱的远端型肌病(Matrin3distalmyopathy，VCPDM，MPDⅡ)MPD2是唯一可引起咽喉肌及声带肌力弱的常染色体显性遗传性远端型肌病，基因定位于染色体5q31，在高加索及南田纳西州均有报道。35～57岁起病，平均45．7岁，肌病初期肌肉萎缩力弱可累及声带肌、咽喉肌、足部及踝部肌肉，亦可见累及手肌者。血清CK水平正常或略升高，该病肌活检具有非炎症性肌病改变，可见镶边空泡，成组状肌纤维萎缩，符合去神经改变，无核内包涵体。已在Ⅱ个家系中发现由细胞核基质蛋白3的错义突变(missensemutation)引起[36I。8．小窝蛋白病(caveolinopathy)小窝蛋白病即常染色体显性遗传性肢带型肌营养不良，根据最早关于小窝蛋白病联合远端肌营养不良的报道[16I，该病于12岁起病，首先出现肌肉的萎缩无力，主要累及手、足的内群肌肉，不累及近端肌肉，病情进展缓慢。肌肉病理改变较轻，中心核增加，Ⅱ型纤维萎缩。小窝蛋白3由基因CAV3编码，参与骨骼肌T管系统的形成。该基因突变以杂合的错义突变多见，亦可见缺失突变。小窝蛋白3在一些肌营养不良中亦表达减少，例如肌糖原病、肌营养不良蛋白病，对于最终诊断基因筛选有很重要的作用_3⋯。9．眼、咽远端型肌病(oculopharyngealdistalmyopathy，OPDM)该病有两种遗传形式，常染色体隐性遗传和常染色体显性遗传。Satoyoshi等[3”报道常染色体显性遗 万方数据394传4例，表现为晚发的眼外肌麻痹，面肌、球肌力弱，远端肌肉明显力弱，下肢无力先于眼、咽肌无力出现，病情进展缓慢[38I。在一些眼咽型肌营养不良家系中亦可见远端肌肉无力，眼、咽远端型肌病是否是眼、咽型肌营养不良的一种形式有待确定。Nonaka等在5个有眼、咽远端型肌病临床特征的患者的基因中发现，其细胞核基因的poly—A结合蛋白尾端有GCG序列扩增，使得眼、咽型肌营养不良的启动因子缺失，因为5例患者中只有一位的poly—A结合蛋白尾端有有意义的GCG序列扩增，从基因学角度出发眼、咽型肌营养不良是基因异质性疾病[39I。眼、咽型肌营养不良是常染色体隐眭遗传性肌病，日本曾发现来源于1个家系的2个患者，分别于40岁、50岁以后起病，胫前肌力弱，上肢远端无力，眼睑下垂[4⋯。肌活检中呈肌病样改变，在萎缩的肌纤维中可见着色性镶边空泡，电镜可见细胞质内微丝包涵体直径为16～18nnl。小结远端型肌病很难从临床表现的角度做出明确诊断，诊断依赖于分子生物学。本文从遗传角度出发，对远端型肌病进行总结归纳，并阐明了几种较为常见的远端型肌病的临床表现及新进展，为临床工作者区分远端型肌病分型提供线索，有助于临床诊断。[1][2][3][4][5][6][7][8]参考文献GowersWR．Renlarksonnlyastheniaandophthahnoplegia．TheBritishnledicaljoumal，1902，1(2160)：1253—1256．Welander．Myopathiadistalistardahereditaria；249exanlinedcasesin72pedigrees．ActaMedScandSuppl，1951，265：1-124．BecknlannR，ScheuerbrandtG，AntonikA，eta1．NewCPKnlassscreeningtestintheearlydiagnosisofnlusculardiseases．FortschrittederMedizin，1974，92：1348—1354．EustaceS，GleesonC，JoyceM，eta1．OculopharyngealnlusculardystrophyinanIrishfamily．IrJMedSci，1989，158：120．UddB，PartanenJ，HalonenP，eta1．Tibialnlusculardystrophy：Lateadult—onsetdistalnlyopathyin66Finishpatients．ArchNeurol，1993，50：604—608．P6nisson—BesnierI，TalvinenK，DunlezC，eta1．Myotilinopathyinafamilywithlateonsetnlyopathy．NeuronlusculDisord，2006，16：427—431．SenderekJ，GareeySM，KriegerM，eta1．Autosonlal—donlinantdistalnlyopathyassociatedwitharecto'rentnlissensenlutationinthegeneencodingthenuclearnlatrLxprotein，nlatrin3．AnlJHunlGenet，2009，84：511-518．Pal面oJ．SandellS．SuominenT．eta1．DistinctdistalmyopathyphenotypecausedbyVCPgenenlutationinaFinnishfamily．Neuronluscul堕皇盟墅迭疸苤查!!!!生箜丝鲞箜!塑Disord，2011，21：551—555．[9]ReilichP，SchoserB，SchranunN，eta1．TheP．G154Snlutationofthealpha—Bcrystallingene(CRYAB)causeslate—onsetdistalnlyopaflU．NeuronmsculDisord，2010，20：255—259．[10]SjtbergG，Saavedra-MatizCA，RosenDR，eta1．Amissensemutationinthedesnlinroddonlainisassociatedwithautosonlaldonlinantdistalnlyopathy，andexertsadonlinantnegativeefl)ctonfilanlentfornlation．HHillM01Gene，1999，8：2191—2198．[11]DuffRM，TayV，HacknlanP，eta1．MutationsintheN—temlinalactin—bindingdonlainoffilanlinCcauseadistalnlyopathy．AillJHunlGenet，2011，10；88：729—740．[12]GuergueltchevaV，PeetersK，BaetsJ，eta1．DistalnlyopathywithupperlinlbpredonlinancecausedbyfilanlinChaploinsufficiency．Neurology，2011，77：2105—2114．[13]DmrausH，LawlSH，DeymeerF，eta1．Oculopharyngodistalmyopafl。1yisadistinctentity：clinicalandgeneticfeaturesof47patients．Neurology，2011，76：227—235．[14]LaingNG，LaingBA，MeredithC，eta1．Autosonlaldonlinantdistalnlyopathy：linkagetochronlosonle14．AnlJHunlGenet，1995，56：422—427．[15]SebahattinCirak，FlorianyonDeinlling，ShrikeshSachdev，eta1．Kelch—likehonlologue9nlutationisassociatedwithanearlyonsetautosonlaldonlinantdistalnlyopathy．Brain，2010，133：2123—2135．[16]WoodnlanSE，SotgiaF，GalbiatiF，eta1．Mutattionsincaveolin一3causefourdistinctautosonlaldonlinantnlusclediseases．Neurology，2004，62：538—543．[17]LawlorMW，OttenheijnlCA，LehtokariVL，eta1．NovelmutationsinNEBcauseabnornlalnebulinexpressionandnlarkedlyinlpairednluscleforcegenerationinseverenenlalinenlyopathy．SkeletMuscle，2011，1：23．[18]NonakaI，SunoharaN，IshiuraS，eta1．Fanlilialdistalnlyopathywithrinunedvacuoleandlanlellar(nlyeloid)bodyfornlation．JNeurolSci，1981，51：141—155．[19]BorgK，AhlbergG，AnvretM，eta1．Welanderdistalnlyopathy：anoverview．NeuronmsculDisord，1998，8：115—118．[20]AhlbergG，TellD，BorgK，eta1．GeneticlinkageofWelanderdistalnlyopathytochronlosonle2p13．AnnNeurol，1999，46：399—404．[21]UddB．Molecularbiologyofdistalmusculardystrophies—sarcolllericproteinsontop．BiochinlBiophysActa，2007，1772：145—158．[22]PollazzonM，SuonlinenT，PenttilaS，eta1．ThefirstItalianfamilywithtibialnlusculardystrophycausedbyanoveltitinnlutation．JNeur01，2010，257：575—579．[23]HacknlanP，MarchandS，SarparantaJ，eta1．TruncatingmutationsinC—ternlinaltitinnlaycausenloreseveretibialnlusculardystrophy(TMD)．NeuronlusculDisord，2008，18：922—928．[24]UddB，ViholaA，SarparantaJ，eta1．TitinopathiesandextensionoftheM—linenlutationphenotypebeyonddistalnlyopaflUandLGMD2J．Neurology，2005，64：636—642．[25]TascaG，RicciE，PenttilaS，eta1．NewphenotypeandpathologyfeaturesinMYH7一relateddistalnlyopathy．NeuronlusculDisord，2012，22：640—647．[26]Dubourg0，MaisonobeT，BehinA，eta1．AnovelMYH7nlutation 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