2型糖尿病住院患者5种血清肿瘤标记物水平及其相关因素分析

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学校代码：１０２８５学号：２０１７７７３３０４０ＳＯＯＣＨＯＷＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ■：＿ｒ｜：漏２型糖尿病住院患者５种血清肿瘤标记物水平及其相关因素分析Ａｎａｌｙｓｉｓｏｎｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇｆａｃｔｏｒｓｆｏｒｔｈｅｌｅｖｅｌｓｏｆｆｉｖｅｓｅｎａｍｔｕｍｏｒ－ｍａｒｋｅｒｓｉｎｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ——研究生姓名印永指导教师姓名专业名称内科学（内分泌及代谢病学）研究方向糖尿病所在院部苏州大学附属第二医院，论文提交日期２０１７年５月 「'苏州大学学位论文独创性声明本人郑重声明:所提交的学位论文是本人在导师的指导下,独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外,本论文不含其他个人或集体已经发表或撰写过的研宄成果,也不含为获得苏州大学或其它教育机构的学位证书而使用过的材料。对本文的研宄作出重要贡献的个人和集体,均已在文中以明确方式标明。本人承担本声明的法律责任。论文作者签名:日期: 苏州大学学位论文使用授权声明,本人完全了解苏州大学关于收集、保存和使用学位论文的规定即:学位论文著作权归属苏州大学。本学位论文电子文档的内容和纸质论文的内容相-致。苏州大学有权向国家图书馆、中国社科院文献信息情报中心、中国科学技术信息研究所(含万方数据电子出版社)、中国学术期刊(光盘版)电子杂志社送交本学位论文的复印件和电子文档,允许论文被查阅和借阅,可以采用影印、缩印或其他复制手段保存和汇编学位论文,可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检萦。涉密论文□本学位论文属在_年~月解密后适用本规定。非涉密论文√论文作者签名:日期:oL田,氵".、l导师签名:冫吆日期g 2型糖尿病住院患者5种血清肿瘤标记物水平及其相关因素分析中文摘要2型糖尿病住院患者5种血清肿瘤标记物水平及其相关因素分析中文摘要目的：分析2型糖尿病住院患者血清肿瘤标记物CA19-9、CA125、CEA、AFP、Ft的水平及影响因素。方法：选取2014年12月至2016年4月住院治疗的2型糖尿病患者225例，另选取本院同期体检健康的职工作为对照（对照组，200例）。检测并比较两组的CA19-9、CA125、CEA、AFP、Ft水平。根据血清糖化血红蛋白水平将2型糖尿病患者分为控制良好组（HbA1c＜6.5%）、控制尚可组（6.5%≤HbA1c≤7.5%），控制差组（HbA1c＞7.5%），比较各组患者上述5种血清肿瘤标记物的水平。使用Pearson相关分析及多因素Logistic回归分析相关影响因素。结果：2型糖尿病住院患者的CA19-9、CA125、Ft水平较体检组明显升高，且两者比较差异有统计学意义（P＜0.05）。相关分析显示T2DM患者中CA19-9、CA125、Ft水平与FBG、HbA1c、TC呈正相关，与白蛋白呈负相关，但与TG、HDL-C、LDL-C无相关性。Logistic回归分析结果显示：FBG和HbA1c及TC的升高、白蛋白的降低是血清CA19-9、CA125、Ft水平升高的危险因素。结论：糖、脂、蛋白质代谢紊乱可能是影响2型糖尿病住院患者CA19-9、CA125、Ft水平升高的因素。2型糖尿病住院患者CA19-9、CA125、Ft水平的升高，在临床判读时应结合FBG、HbA1c及TC水平等因素，并需要长期随访,以防漏诊。关键词：肿瘤标记物；2型糖尿病；相关因素作者：印永指导教师：谢莹蒋晓红I 英文摘要2型糖尿病住院患者5种血清肿瘤标记物水平及其相关因素分析Analysisoninfluencingfactorsforthelevelsoffiveserumtumormarkersinin-patientswithtype2diabetesmellitusAbstractObjective:ToAnalysisthelevelsofserumtumormarkersCA19-9,CA125,CEA,AFPandFtinin-patientswithtype2diabetesmellitusandrelatedinfluencingfactors.Methods:Dataoftwohundredandtwenty-fivein-patientswithtype2diabetesmellitusadmittedbetweenDecember2014andApril2016werecollected.Theage-matchedhealthystaffwhoworkinthehospitalreceivingphysicalexaminationatthesametimeperiodservedascontrols（thecontrolgroup，n=200）.ThelevelsofCA19-9,CA125,CEA,AFPandFtweremeasuredandcomparedbetweenthetwogroups.Thepatientsoftype2diabetesmellituswasregroupedintothreegroups:best-controlledgroup（HbA1c＜6.5%）,good-controlledgroup（6.5%≤HbA1c≤7.5%）,poor-controlledgroup（HbA1c＞7.5%）,accordingtoHbA1clevel.Andthelevelsofthisfiveserumtumormarkerswerecomparedamong3groups.Pearsoncorrelationanalysisandmulti-factorlogisticregressionanalysiswereusedtoanalyzerelatedinfluencingfactors.Results:ThelevelsofCA19-9,CA125andFtinT2DMpatientsweresignificantlyhigherthanthoseofhealthysubjects,andthetwogroupswerestatisticallysignificant（P＜0.05）.CorrelationanalysisrevealedthatFBG,HbA1candTCwerepositivelyrelatedwiththelevelsofCA19-9,CA125andFtinT2DMpatients.SerumalbuminwasnegativecorrelatedwiththelevelsofCA19-9,CA125andFtinT2DMpatients,butnotcorrelatedwithTG,HDL-CandLDL-C.LogisticregressionanalysisshowedthatincreasedTC,increasedFBGandHbA1c,decreasedserumalbuminwereriskfactorsforelevatedserumCA19-9,CA125andFt.Conclusion:TheincreasementofCA19-9,CA125andFtlevelsinin-patientswithT2DMarelikelytobeassociatedwithdisordersofglucose,lipidandproteinmetabolism.ThelevelsoftumormarkersCA19-9,CA125andFtincreaseinin-patientswithT2DM.ThelevelsofFBG,HbA1candTCshouldbetakenintoaccountforclinicalinterpretation.Longtermfollow-upisneedtoavoidmisseddiagnoses.II 2型糖尿病住院患者5种血清肿瘤标记物水平及其相关因素分析英文摘要Keywords:tumormarker；type2diabetesmellitus；influencingfactorWrittenby:YinYongSupervisedby:XieYingJiangXiaohongIII 目录前言....................................................................................................................................1对象与方法............................................................................................................................31.研究对象与分组.............................................................................................................31.1研究对象：..............................................................................................................3纳入标准：.....................................................................................................................3排除标准：.....................................................................................................................31.2分组依据：..............................................................................................................42.方法.............................................................................................................................42.1一般资料..................................................................................................................42.2检测方法..................................................................................................................43.统计学处理.....................................................................................................................5结果....................................................................................................................................61.一般资料比较.................................................................................................................62.T2DM患者5项血清肿瘤标记物检测结果与对照组比较.........................................63.T2DM患者中不同糖化血红蛋白组肿瘤标记物的测定结果分析.............................74.T2DM患者CA19-9、CA125、铁蛋白阳性组与阴性组的临床指标差异分析.......75.T2DM患者血清CA19-9、CA125、铁蛋白水平与相关因素分析...........................8讨论..................................................................................................................................10结论..................................................................................................................................13参考文献..............................................................................................................................14综述..................................................................................................................................15参考文献..........................................................................................................................25中英文对照缩略词汇表......................................................................................................29攻读学位期间公开发表的论文..........................................................................................30致谢..................................................................................................................................31 2型糖尿病住院患者5种血清肿瘤标记物水平及其相关因素分析前言前言近些年来，随着我国人口老龄化加剧、工业化进程中带来的环境污染和城市化等因素带来的生活习惯改变，我国居民中恶性肿瘤的人数不断增加，且发生率逐年上升，而尽早诊断及治疗是提高肿瘤患者生存率和治愈率的关键。肿瘤标记物（tumormarker，TM）检测作为一种非侵入性的检测手段，可先于B超、CT、MRI甚至PET-CT等大型物理检查发现肿瘤，在临床工作中用于鉴别良恶性疾病具有极大的便利性和可操作性。随着社会的现代化发展，人们的健康意识逐渐增强，同时近年来健康体检产业的兴起，肿瘤标记物检测也逐渐成为我国居民常规检查项目。肿瘤标记物最早是在1978年由Herberman在美国国立癌症研究所召开的“人类［1］肿瘤免疫诊断”会议上提出的，是指在肿瘤的发生、发展过程中，由肿瘤组织和细胞合成、释放，或是宿主对肿瘤反应性释放的一类物质，是肿瘤细胞区别于正常细胞的生物学和分子特征。因此，当机体出现肿瘤时，细胞、组织、血液或体液中的某些肿瘤标记物可能会出现相应的升高。目前临床常规检测的肿瘤标记物主要有：糖类抗原19-9（carbohydrateantigen19-9，CA19-9）、糖类抗原125（carbohydrateantigen125，CA125）、糖类抗原15-3（carbohydrateantigen15-3，CA15-3）、糖类抗原72-4（carbohydrateantigen72-4，CA72-4）、癌胚抗原（carcinoembryonicantigen，CEA）、甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）、铁蛋白（ferritin，Ft）、神经元特异性烯醇化酶（neuron-specificenolase，NSE）、前列腺特异性抗原（prostate-specificantigen，PSA）等。然而，肿瘤标记物的检测受很多因素的影响，例如吸烟、酗酒、妊娠、长期服用某些药物以及抽血操作不当引起的溶血、标本保存不当、检测操作不规范等都会导致异常检测结果。甚至有研究报道称长期与宠物亲密接触都有可能导致肿瘤标记物水平升高。并且目前国内大多数医院用于检测肿瘤标记物的试剂，多含有动物源性抗体成分，可能与人体血清产生特殊反应，导致某些肿瘤标记物水平异常。最重要的是，绝大多数肿瘤标记物不仅存在于恶性肿瘤疾病中，同时也存在于良［2］性肿瘤、胚胎组织甚至正常组织中，因此它们不具有组织或肿瘤的特异性。例如PSA升高除见于前列腺癌外，在前列腺良性增生及泌尿生殖系统感染时亦会升高。CEA1 前言2型糖尿病住院患者5种血清肿瘤标记物水平及其相关因素分析升高可见于多种恶性肿瘤疾病如结直肠癌、胃癌、肺癌等，而结肠息肉、溃疡性结肠炎、慢性阻塞性肺疾病及支气管哮喘等亦可导致CEA升高，还有研究报道嗜烟、吸毒［3］也可使CEA轻度升高。Benhamou等人的研究显示2型糖尿病患者的CA19-9等肿瘤标记物水平显著升高，并且与血糖控制水平相关，同时亦有报道认为肿瘤标记物水平的升高与2型糖尿病的相关性不明显。而我们在临床工作中发现2型糖尿病非肿瘤患者的CA19-9、CA125、CEA、AFP、Ft检测结果常高于正常值，尤以CA19-9、CA125、Ft升高较为明显，其确切机制尚不清楚，是否与T2DM患者体内血糖、血脂、蛋白质代谢状态有关，值得进一步探讨。为此，本研究通过观察中国2型糖尿病住院患者血清CA19-9、CA125、CEA、AFP、Ft的水平，探讨其与血糖、血脂、蛋白质等代谢指标的相关性。2 2型糖尿病住院患者5种血清肿瘤标记物水平及其相关因素分析对象与方法对象与方法1.研究对象与分组1.1研究对象：选取2014年12月至2016年4月在常州市武进人民医院南院内分泌科住院治疗的2型糖尿病患者225例，平均年龄58.85±10.12岁，其中男性116例，女性109例。另选取同期行体检，年龄、性别匹配的健康职工为对照组，共200例，平均年龄56.92±9.14岁，其中男性110例，女性90例。纳入标准：［4］T2DM患者诊断根据世界卫生组织（WHO）1999年推荐的诊断与分型标准。诊断标准：（1）有糖尿病症状（即口渴、多饮、多尿和难以解释的体重下降），且任意时间血糖≥11.1mmol/L或空腹血糖≥7.0mmol/L或口服葡萄糖耐量实验（oralglucosetolerancetest，OGTT）餐后两小时血糖≥11.1mmol/L，符合上述标准之一的患者；（2）如无明显的糖尿病症状，需要在另一天重复上述检查，若仍符合3条标准之一者即诊断为糖尿病。分型标准：诊断糖尿病后，根据其家族史、发病年龄、有无酮症倾向、IAA和GADA等糖尿病自身抗体、胰岛功能等指标的检测结果以及临床治疗效果等综合判断为2型糖尿病。排除标准：可能引起血清CA19-9、CA125、CEA、AFP、Ft升高的疾病：①糖尿病急性并发症者（如糖尿病酮症酸中毒、高血糖高渗状态等急性代谢紊乱）；②肝功能异常，谷丙转氨酶（ALT）或谷草转氨酶（AST）为正常值上限2倍以上者；③伴有急、慢性肾脏疾病或有肾功能损害，肾小球滤过率（glomerularfiltrationrate，GFR）＜90ml/（min·1.73㎡）者；④严重慢性胃肠道疾病（如急慢性胰腺炎、肝炎、肝硬化）、严重心脏疾病、慢性缺氧性疾病者；⑤有女性生殖系统疾病、甲状腺疾病、感染性疾病者；⑥有肝脏、胰腺、胆囊手术史及外伤史者；⑦既往有明确肿瘤病史并行放疗和（或）化疗等治疗者；⑧经B超、CT或核磁共振（MRI）、胃肠镜检查等证实为新发肿瘤者，并对观察组及对照组均随访半年以进一步排除恶性肿瘤疾病。3 对象与方法2型糖尿病住院患者5种血清肿瘤标记物水平及其相关因素分析1.2分组依据：按2002年亚洲-太平洋地区2型糖尿病政策组提出的糖尿病代谢控制目标：糖化血红蛋白（glycosylatedhemoglobinA1C，HbA1c）控制良好（＜6.5%），控制尚可（6.5%～7.5%），控制差（＞7.5%），将入选的225例T2DM患者分为3组，分别为控制良好组（A组）、控制尚可组（B组）、控制差组（C组）。血脂异常诊断标准：《中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）》中，我国成人血脂异常诊断标准：血清总胆固醇≥6.2mmol/L，血清低密度脂蛋白胆固醇≥4.1mmol/L，血清甘油三酯≥2.3mmol/L，血清高密度脂蛋白胆固醇＜1.0mmol/L。根据我院检验科血清CA19-9、CA125、Ft正常值参考范围，将T2DM患者按CA19-9＞39U/ml设为阳性组，≤39U/ml设为阴性组；按CA125＞35U/ml设为阳性组，≤35U/ml设为阴性组；按Ft＞322ng/ml设为阳性组，≤322ng/ml设为阴性组。2.方法2.1一般资料一般临床资料：记录每个研究对象的年龄、性别、身高、体重以及既往病史，并22计算体质指数（bodymassindex，BMI）=体重（kg）÷身高（m）。生化及肿瘤等检测指标：所有入组的研究对象均检测下列指标：①肿瘤标记物：CA19-9、CA125、CEA、AFP、Ft；②血生化：空腹血糖（fastingbloodglucose，FBG）、白蛋白（albumin，A）、总胆固醇（totalcholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白胆固醇（lowdensitylipoprotein-cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（highdensitylipoprotein-cholesterol，HDL-C）；③血糖控制指标：HbA1c。2.2检测方法行健康体检的人群，体检前一天均禁食8～12小时，于次日清晨空腹抽取静脉血。所有T2DM患者入院当日晚餐后禁食8～12小时，次日清晨空腹抽血。采用高压液相色谱分析法测定HbA1c，仪器和试剂为希森美康HLC-723G7全自动糖化血红蛋白分析仪及配套试剂盒，用EDTA-Na2抗凝管采集2ml静脉血，充分摇匀后，在仪器上进行检测，参考值为4.5%～6.3%。测定血清CA19-9、CA125、CEA、AFP、Ft，仪器和试剂4 2型糖尿病住院患者5种血清肿瘤标记物水平及其相关因素分析对象与方法为美国雅培公司提供的ARCHITECTi2000SR全自动免疫分析仪及配套试剂盒，普通黄色血清管采取2ml静脉血，充分凝固后分离血清进行检测，方法为免疫发光法。CA19-9、CA125、CEA、AFP、Ft正常值参考范围分别为0～39U/ml，0～35U/ml，0～5ng/ml，0～20ng/ml，0～322ng/ml。采用日立7170A全自动生化分析仪测定空腹血糖（FBG，参考值范围3.81～6.14mmol/L）、白蛋白（A，参考值范围35～55g/L）、总胆固醇（TC，参考值范围2.33～5.69mmo1/L）、甘油三酯（TG，参考值范围0.56～1.7mmol/L）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C，参考值范围2.1～3.2mmol/L）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C，参考值范围0.97～1.6mmol/L）等生化指标，试剂由中生生物公司提供。所有检测项目均经校准、定标和质控，以保证检验结果可靠。3.统计学处理所有数据资料均采用SPSS17.0软件进行统计学分析，定性资料采用例数（百分2比）表示，组间比较采用χ检验。计量资料进行正态性检验，用均数（x±s）表示，两组间变量资料比较采用t检验。两变量间分析采用Pearson相关性分析，多因素分析进行多元Logistic回归分析。P＞0.05表明在统计学上差异无显著性，P＜0.05为差异具有统计学意义，P＜0.001表明差异具有显著性。5 结果2型糖尿病住院患者5种血清肿瘤标记物水平及其相关因素分析结果1.一般资料比较共入选对照组200例，年龄（56.92±9.14）岁，其中男性占55.0%，女性占45.0%。2型糖尿病患者225例，年龄（58.85±10.12）岁，其中男性占51.6%，女性占48.4%。由表1可见两组间在年龄、性别、BMI方面差异无统计学意义（P＞0.05）。表1T2DM组与对照组一般临床资料的比较性别组别n年龄（岁）BMI（kg/m2）男（例/%）女（例/%）T2DM组22558.85±10.12116/51.6%109/48.4%25.2±3.9对照组20056.92±9.14110/55.0%90/45.0%24.4±3.6P值0.7020.2370.9872.T2DM患者5项血清肿瘤标记物检测结果与对照组比较在2型糖尿病住院患者中CA19-9、CA125、CEA、AFP、Ft升高的人数均多于对照组，其中CA19-9、CA125、Ft升高的人数较对照组明显增多，差异具有统计学意义；血清CA19-9、CA125、CEA、AFP、Ft的水平较对照组均偏高，其中CA19-9、CA125、Ft升高较为明显，且与对照组比较，具有统计学差异（P＜0.05）。表2.1T2DM患者肿瘤标记物阳性人数与对照组比较项目T2DM组对照组χ2P值CA19-9阳性人数（例）/百分比（%）66/29.4%7/3.5%36.610.000*CA125阳性人数（例）/百分比（%）42/18.7%4/2.0%16.120.006*CEA阳性人数（例）/百分比（%）19/8.4%2/1.0%1.4090.601AFP阳性人数（例）/百分比（%）3/1.3%1/0.5%4.2110.239Ft阳性人数（例）/百分比（%）37/16.4%3/1.5%53.330.024*注：*为与对照组比较P＜0.056 2型糖尿病住院患者5种血清肿瘤标记物水平及其相关因素分析结果表2.2T2DM患者肿瘤标记物水平与对照组比较项目T2DM组对照组t值P值CA19-9（U/ml）28.91±11.7516.53±3.973.980.000*CA125（U/ml）19.97±12.3114.19±8.372.710.001*CEA（ng/ml）2.89±1.962.61±1.201.030.390AFP（ng/ml）12.03±4.1211.61±2.340.820.550Ft（ng/ml）213.8±130.4163.4±108.01.940.021*注：*为与对照组比较P＜0.053.T2DM患者中不同HbA1c组肿瘤标记物的测定结果分析由表3可见，C组（HbA1c控制差组）血清CA19-9、CA125、Ft的水平均明显高于A组（HbA1c控制良好组）和B组（HbA1c控制尚可组），且P＜0.05，具有统计学差异。而A组（HbA1c控制良好组）和B组（HbA1c控制尚可组）血清CA19-9、CA125、Ft的水平相仿，且P＞0.05，差异无统计学意义。表3T2DM患者中不同HbA1c组肿瘤标记物的测定结果及比较CA19-9CA125Ft组别n（U/ml）（U/ml）（ng/ml）A组3518.52±5.1114.97±11.30178.1±110.3B组6822.31±7.03*15.04±10.97*203.4±126.9*C组12240.98±29.91#★26.01±17.63#★295.7±162.6#★*B组与A组比较，P=0.671；#C组与A组比较，P=0.004；★C组与B组比较，P=0.021。4.T2DM患者CA19-9、CA125、Ft阳性组与阴性组的临床指标差异分析T2DM患者中血清CA19-9、CA125、Ft阳性组与阴性组在TG、LDL-C、HDL-C间比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。然而阳性组的HbA1c、FBG、TC指标明显均高于阴性组，白蛋白（A）则明显低于阴性组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。7 结果2型糖尿病住院患者5种血清肿瘤标记物水平及其相关因素分析表4.1T2DM患者血清CA19-9阳性组和阴性组比较CA19-9项目阳性组阴性组FBG（mmol/L）14.13±4.67*9.87±4.01HbA1c（%）10.12±3.11*8.16±2.12TC（mmol/L）5.93±2.64*3.98±1.02TG（mmol/L）1.66±1.081.35±0.81LDL-C（mmol/L）2.89±0.952.74±0.87HDL-C（mmol/L）1.95±0.531.77±0.32A（g/L）32.14±3.96*46.87±1.94注：*P＜0.05表4.2T2DM患者血清CA125阳性组和阴性组比较CA125项目阳性组阴性组FBG（mmol/L）9.03±3.98*7.99±3.10HbA1c（%）9.87±2.91*7.84±1.73TC（mmol/L）5.12±2.87*3.71±1.94TG（mmol/L）1.57±0.931.44±1.03LDL-C（mmol/L）2.66±1.032.58±0.94HDL-C（mmol/L）1.81±0.471.72±0.44A（g/L）36.63±3.14*44.95±2.76注：*P＜0.05表4.3T2DM患者血清Ft阳性组和阴性组比较Ft项目阳性组阴性组FBG（mmol/L）10.43±4.14*8.04±3.96HbA1c（%）7.99±0.87*6.62±1.33TC（mmol/L）4.89±2.12*2.88±1.69TG（mmol/L）1.59±0.911.38±0.78LDL-C（mmol/L）2.61±1.122.51±1.24HDL-C（mmol/L）1.79±0.631.65±0.59A（g/L）35.23±3.10*42.58±4.11注：*P＜0.055.T2DM患者血清CA19-9、CA125、Ft水平与相关因素分析经Pearson分析HbA1c、FBG、TC与CA19-9、CA125、Ft水平呈正相关，而白蛋8 2型糖尿病住院患者5种血清肿瘤标记物水平及其相关因素分析结果白（A）与CA19-9、CA125、Ft水平则呈负相关。表5.1T2DM患者血清CA19-9、CA125、Ft与影响因素的相关性分析CA19-9CA125Ft项目r值P值r值P值r值P值FBG（mmol/L）0.4040.000*0.2670.003*0.3530.001*HbA1c（%）0.3980.000*0.3410.000*0.3200.000*TC（mmol/L）0.1610.010*0.3550.002*0.0980.037*TG（mmol/L）0.0210.6710.0810.0900.1310.544LDL-C（mmol/L）0.0350.6230.0040.6700.0740.264HDL-C（mmol/L）0.0420.3500.0590.4750.2120.771A（g/L）﹣0.2930.001*﹣0.4000.000*-0.1910.004*注：*P＜0.05以CA19-9、CA125、Ft水平（0=正常，1=异常）作为因变量，血糖、血脂、蛋白质等代谢指标作为自变量，进行多元Logistic回归分析结果显示：FBG、HbA1c、TC的升高、A的降低均是T2DM患者血清CA19-9、CA125、Ft升高的危险因素，而TG、LDL-C、HDL-C对2型糖尿病患者CA19-9、CA125、Ft的升高无统计学意义（见表5.2）。表5.2T2DM患者血清CA19-9、CA125、Ft与相关因素的回归分析CA19-9CA125Ft项目OR值P值OR值P值OR值P值FBG（mmol/L）0.7230.000*0.4560.011*0.4480.013*HbA1c（%）1.1960.001*0.9190.004*1.0090.017*TC（mmol/L）2.0310.007*1.6380.045*1.8650.026*TG（mmol/L）3.8910.9343.2490.4492.7911.043LDL-C（mmol/L）0.4321.0560.5611.3820.4491.974HDL-C（mmol/L）0.3322.7810.4531.6520.7621.235A（g/L）0.4190.021*0.5280.017*0.4710.024*注：*P＜0.059 讨论2型糖尿病住院患者5种血清肿瘤标记物水平及其相关因素分析讨论肿瘤标记物的血清水平一般与恶性肿瘤的发生、发展、消退、复发等具有良好的相关性，而且检测手段相对便捷，因此越来越多的学者开始关注肿瘤标记物的意义。以本文所着重讨论的CA19-9、CA125、Ft为例：CA19-9已广泛用于胰腺癌、肝胆系统癌、胃癌、结直肠癌等胃肠道肿瘤的诊断，然而在患有急性胰腺炎、胆汁淤积性胆管炎等肝胆系统疾病时也会升高。CA125升高不仅见于卵巢癌、乳腺癌等肿瘤患者，还多见于子宫内膜异位症、盆腔炎、卵巢囊肿等良性疾病患者，甚至月经期都会出现异常升高。患恶性肿瘤如肝癌、肺癌、白血病等，尤其是原发性肝癌患者，其血清铁蛋白往往升高。但在过多输血、营养不良、炎症等情况下，Ft亦会异常升高。近年来较多研究发现，肿瘤标记物并不都是癌症的特异性指标，在很多良性疾病［5］尤其是代谢性疾病中其水平往往偏高，从而增加患者的心理负担和并给患者带来不必要的过度检查，2型糖尿病就是其一。本研究选取225例2型糖尿病住院患者及200例健康体检者进行相关分析，根据表1提示两组间在年龄、性别、BMI方面无明显差异(P>0.05)，具有可比性。进一步研究发现：与对照组相比，2型糖尿病患者CA19-9、CA125、CEA、AFP、Ft阳性率及指标水平均偏高，其中CA19-9、CA125、Ft尤为明显，且差异具有统计学意义（见表2.1和表2.2），提示三者与T2DM存在一定的相关性，而CEA、AFP在两组间差异无统计学意义。在本研究中，我们还对CA19-9、CA125、Ft水平与其他临床变量进行了相关性分析，并以上述三者为因变量，其他指标作为自变量进行了多元Logistics回归分析，结果显示2型糖尿病中CA19-9、CA125、Ft升高的患者，其血糖、胆固醇、血清白蛋白均控制不良，换而言之，CA19-9、CA125、Ft水平的异常与T2DM患者的血糖、血脂、蛋白质代谢紊乱相关。（1）根据表3我们发现血糖控制差组T2DM患者的CA19-9、CA125、Ft水平明显高于血糖控制良好组和控制尚可组，而血糖控制良好组和控制尚可组之间比较却无明［6］显差异。国内于浩泳等研究发现CA19-9与HbA1c及糖化血清白蛋白均有良好的正相关，且与HbA1c的相关性更高，这与本研究相符。因此，我们可以推断，T2DM患者的CA19-9、CA125、Ft水平与血糖控制状况是密切相关的。10 2型糖尿病住院患者5种血清肿瘤标记物水平及其相关因素分析讨论由于影响血糖测定的因素较多，变异度较大，而HbA1c是血红蛋白与葡萄糖通过非酶促的作用而形成的化合物，是反映患者测定前2～3个月血糖控制情况的金标准，数值相对稳定，可靠性较高，因此FBG和HbA1c两个指标结合更能反映T2DM患者的血糖控制情况。在本研究中，根据表4.1、表4.2及表4.3结果显示，T2DM患者中CA19-9、CA125、Ft阳性组的FBG、HbA1c水平明显高于阴性组，结合表5.1及表5.2，可以推断CA19-9、CA125、Ft的升高与FBG、HbA1c有显著相关性。此结论与国外学［3］者Benhamou等的研究结果是一致的，其研究表明，糖尿病患者在急性代谢紊乱如酮症酸中毒时血糖水平极高，CA19-9、CA125、Ft等肿瘤标记物亦明显升高，随着酮症的纠正、血糖的改善，CA19-9等肿瘤标记物水平亦同步下降。由此我们可以推测CA19-9、CA125、Ft的升高与“高糖毒性”有关。可能的机制是：①在长期高血糖的影响下，细胞的蛋白激酶C通路、多元醇通路和氨基己糖通路被激活，形成较多的晚期糖基化终末产物，引起组织缺氧；同时纤维蛋白原、血小板以及组织胶原蛋白糖化增高导致血黏度增高、抗凝机制异常、自由基［7］产生增多，在上述多种因素的共同作用下，胰腺组织的部分正常细胞被脂肪细胞［8］或纤维结缔组织代替，淀粉样物质沉积于胰腺内，导致组织和细胞的玻璃样变，随后进一步出现变性坏死，致使有核细胞内的糖蛋白成分如CA19-9、CA125、Ft等多种肿瘤标记物释放入血，致使该类标记物血清水平升高；②较多的学者认为CA19-9、CA125、Ft的升高与T2DM患者胰腺的慢性炎症相关。众所周知，2型糖尿病是胰腺长期内分泌功能紊乱的一个标志，近年来也被人称为是胰岛细胞慢性炎症性疾病，它的发病与胰腺β细胞功能密切相关。在长期的高血糖状态、高胰岛素血症和胰岛素抵抗的作用下，胰腺功能长期受损，β细胞逐渐凋亡，导致胰岛素的进一步缺乏。然而胰岛素对胰腺外分泌功能有营养作用，可以调节蛋白的合成、调节胆囊收缩素受体的数目，以此类推，长期的高血糖状态可导致胰腺外分泌功能受损，并通过胰腺导管释放［9］CA19-9、CA125、Ft等肿瘤标记物；③国内有文章报道，T2DM患者在高血糖状态下，唾液酸水平升高，唾液酸糖苷化加快，通过非酶促途径，唾液酸和葡萄糖与Lewis血型物质的寡糖基序列发生反应，在Lewis血型物质的非还原端和还原端分别接上一个唾液酸分子和一个葡萄糖产物，使与Lewis血型相关的肿瘤抗原如CA19-9、CA125［10］等浓度升高。（2）表4.1、表4.2及表4.3还提示CA19-9、CA125、Ft阳性的T2DM患者血清11 讨论2型糖尿病住院患者5种血清肿瘤标记物水平及其相关因素分析白蛋白水平较阴性组显著降低，且本研究在Pearson相关分析中发现，白蛋白与CA19-9、CA125、Ft水平升高呈负相关。不仅如此，阳性组胆固醇水平较阴性组明显偏高，且具有统计学意义，并呈正相关性。由此推测T2DM患者CA19-9、CA125、Ft水平升高除与糖代谢紊乱相关外，可能还与“高脂毒性”相关，并且还存在蛋白质的代谢异常。可能的机制是：大多数T2DM患者往往存在血糖、血脂、蛋白质等多种代谢紊乱，容易出现多系统、多器官功能失调甚至衰竭，由此激活存在于胚胎器官的生［11］长因子，使细胞表型由成熟型转化为胚胎型，导致CA19-9等分泌增加。目前国内外有关此研究的报道甚少，且关于此方面的机制研究尚存争议，需要进一步的探讨。综上所述，血清CA19-9、CA125、Ft水平不仅在发生肿瘤性疾病时会升高，当T2DM患者血糖和血脂控制不良、血清白蛋白偏低时也会出现不同程度的升高。因此，在临床工作中应结合其他检查综合分析及评估，不可盲目认为存在恶性疾病，增加患者心理负担。对于上述三项指标升高的T2DM患者，建议行常规腹部B超、肝功能、血脂、血糖等检查。如患者无明显低白蛋白血症，且给予正规的控制血糖、血脂治疗后复查该指标，数值仍不下降或反而升高，应该高度警惕肿瘤的风险，需要进一步行腹部CT或磁共振等检查，并继续跟踪随访，以防漏诊。12 2型糖尿病住院患者5种血清肿瘤标记物水平及其相关因素分析结论结论1.T2DM住院患者CA19-9、CA125、CEA、AFP、Ft水平较对照组升高，其中CA19-9、CA125、Ft较为显著，高血糖、高胆固醇、低白蛋白等糖、脂、蛋白质的代谢紊乱可能是影响CA19-9、CA125、Ft水平升高的因素。2.T2DM住院患者CA19-9、CA125、Ft水平升高与血糖、血脂控制情况及白蛋白指标相关，在临床判读时需考虑上述因素的影响，同时还应结合B超、CT等检查结果，并需要长期随访，以防漏诊。13 参考文献2型糖尿病住院患者5种血清肿瘤标记物水平及其相关因素分析参考文献1.汤钊猷.现代肿瘤学（第3版）.上海：复旦大学出版社，2011：351.2.余剑英，李菁.血清CA242、CA125、CA199含量对消化系统肿瘤的诊断价值［J］.实用预防医学，2005，12（4）；787-788.3.BenhamouPY，VuillezJP，HalimiS，etal.InfluenceofmetabolicdisturbancesofdiabetesmellitusonserumCA19-9tumormarker［J］.DiabetesMetab，1991，17：39-43.4.钱荣立.关于糖尿病的新诊断标准与分型［J］.中国糖尿病杂志，2000，8（1）：5-6.5.EstakhriR，GhahramanzadeA，VahediA，etal.SerumlevelsofCA15-3,AFP,CA19-9andCEAtumormarkersincancercareandtreatmentofpatientswithimpairedrenalfunctiononhemodialysis［J］.AsianPacificJournalofCancerPrevention，2013，14（3）：1597-1599.6.于浩泳，包玉倩，张磊，等.住院糖尿病患者CA19-9水平与血糖控制程度的关系［J］.中华医学杂志，2010，90（6）：394-395.7.MuraiJ，SogaS，SaitoH，etal.StudyonthemechanismcausingelevationofserumCA19-9levelsindiabeticpatients［J］.EndocrineJournal，2013，60（7）：885-891.8.李英梅，马秀丽，等.糖尿病患者胰腺的超声组织特征研究［J］.中国医学影像技术，2006，22（3）：436-438.9.WilliamsJA，GoldfineID.Theinsulin-pancreaticacinaraxis［J］.Diabetes，1985，34（10）：980-986.10.赵琪，黄学文，郄中宏等.糖尿病患者血清中CA19-9水平与唾液酸及Lewis血型的关系［J］.临床检验杂志，2008，26（2）：137-139.11.MonteiroS，FrancoF，CostaS，etal.PrognosticvalueofCA125inadvancedheartfailurepatients［J］.InternationalJournalofCardiology，2010，140（1）：115-118.14 2型糖尿病住院患者5种血清肿瘤标记物水平及其相关因素分析综述综述2型糖尿病与血清CA19-9、CA125及铁蛋白相关性的研究进展印永谢莹蒋晓红[摘要]血清肿瘤标记物因检测的便捷性、快速性等优点，在临床上被作为恶性肿瘤的筛查、诊断、评测治疗效果以及肿瘤是否复发的常用方法。但在实际临床应用中常常发现，部分血清肿瘤标记物在2型糖尿病非肿瘤患者中的表达水平也会出现异常。本文选择三个在临床中较为常见的肿瘤标记物——CA19-9、CA125及铁蛋白（Ft），总结其与2型糖尿病的相关性及作用机制，为今后该方面的研究提供帮助。[关键词]2型糖尿病；CA19-9；CA125；铁蛋白肿瘤标记物是指在肿瘤的发生、发展过程中，由肿瘤细胞合成、释放，或是宿主对肿瘤反应性释放的抗原和生物活性物质，是肿瘤细胞区别于正常细胞的生物学和分子特征。它可能位于细胞内或者细胞膜表面，也可能分泌至细胞外间隙，甚至进入血液循环。肿瘤标记的应用至今已有30余年，其发展经历了第一代、第二代、第三代［1］和第四代标记的基本过程。第一代标记是肿瘤细胞的产物，分为三大类：蛋白类标记（是最早发现的肿瘤标记，比如铁蛋白）；酶类及其同工酶标记（比如前列腺特异性抗原、碱性磷酸酶等）；激素类标记（比如儿茶酚胺类、促肾上腺皮质激素等）。第二代标记是肿瘤抗原，在人类胚胎的生长和发育过程中，许多原本在胚胎时期具有生物活性的蛋白类物质，随着胎儿的出生而停止合成和分泌。肿瘤状态时，一些已经［1］“关闭”的基因被重新激活，再次合成和分泌胚胎期特有的蛋白质。随着免疫学的不断发展，逐步对此类肿瘤胚胎性抗原标记有了认识，常见的有：甲胎蛋白（常见于肝细胞癌、非精原细胞瘤性生殖细胞肿瘤）、癌胚抗原（常见于乳腺、肺、胰腺、结直肠肿瘤）。第三代标记是细胞表面分子标记，这类标记中的糖类抗原（carbohydrateantigen，CA）多为肿瘤细胞表面的抗原物质或肿瘤细胞分泌的物质。该类抗原的出现为肿瘤的临床诊断带来了极大的便利，常用单克隆抗体法作为首选的检测方法。糖类抗原标记分为两大类：1.血型类抗原，比如CA19-9（常见于胰腺、胃肠、肝脏肿瘤）；2.高分子黏蛋白类抗原，比如CA125（常见于卵巢、子宫内膜肿瘤）。第四代标记是细胞核内相关分子，随着对肿瘤发生、发展过程的分子机制的进15 综述2型糖尿病住院患者5种血清肿瘤标记物水平及其相关因素分析一步了解，越来越多与肿瘤相关的分子遗传学异常均可作为肿瘤的特异性标记。血清肿瘤标记物因检测的便捷性、快速性以及费用的低廉性等优点，在临床上被作为恶性肿瘤的筛查、诊断、评测治疗效果以及肿瘤是否复发的常用方法。尽管肿瘤标记可能在肿瘤诊断等多方面发挥一定的作用，但很少单独依靠特异性的标记即可真正作出明确诊断。然而，在实际临床应用中我们常常发现，某些良性、慢性疾病患者的肿瘤标记物水平也会有一定程度的升高，从而增加患者的心理负担和并给患者带来不必要的过度检查，2型糖尿病就是其一。我们发现部分血清肿瘤标记物在T2DM非肿瘤患者中的表达水平也会出现异常,其水平如何变化，值得进一步研究。本文选择三项在临床中较为常见的肿瘤标记物——CA19-9、CA125及铁蛋白（Ft），探讨其血清水平与T2DM的相关性及作用机制。一、CA19-9与T2DM1.CA19-9的概述CA19-9为唾液酸化的乳-N-岩藻戊糖II，是一种低聚糖类的肿瘤相关抗原，与［2］Lewis血型成分有关，分子量约为5000Ku，是Koprowski等于1979年用人的结肠癌细胞株免疫BALB/C纯种鼠与骨髓瘤进行杂交所得到的一株编号为1116NC19-9的单克隆抗体，该抗体能和一种与肿瘤相关的抗原起反应，该抗体所识别的抗原命名为糖类抗原19-9。它是有核细胞合成的一类糖蛋白成分，存在于人体胚胎的肝脏、胆囊、胰腺、胃肠等组织中，在正常成年人的肝、胆、胰、胃、肠以及唾液腺等器官的上皮［3］细胞中也有微量分泌。DelVillano等在1983年率先将CA19-9用于临床诊断，起初主要用于胰腺癌的诊断及预后判断。随着对CA19-9研究的进一步深入，现已广泛用于胰腺、胆道、肝脏、胃肠以及生殖系统肿瘤的诊断等临床工作中。它是诊断胰腺癌、肝胆管癌的首选标记物，用于胰腺癌的诊断灵敏性为70%～90%，特异性为68%～［4］91%，也是迄今为止发现的对胰腺癌敏感性最高的标记物。但并非特异性抗原，其升高还可见于肝硬化、急慢性胆囊炎、胆管炎、胆管阻塞、急慢性胰腺炎及糖尿病等良性疾病，其中糖尿病占有较高的比例。2.CA19-9与T2DM的相关性［5］国内学者许成新等对996例CA19-9临床检测为阳性且临床诊断明确的病例进行回顾性分析，研究发现CA19-9的阳性率：糖尿病（22.59%）＞胆石症等胆道疾病（18.07%）＞卵巢肿瘤（12.95%）＞肠癌（9.04%）＞肝硬化（6.33%）＞肺癌（5.42%）16 2型糖尿病住院患者5种血清肿瘤标记物水平及其相关因素分析综述＞胃癌（4.52%），糖尿病在CA19-9水平增高的良性疾病中占有最高的比例。与此同［6］时，国外也有类似的报道，Uygur-Bayramicli等研究结果显示：T2DM组CA19-9水平（46.0±22.4U/ml，P＜0.001）明显高于对照组（9.97±7.1U/ml），且T2DM患者中血糖控制不佳者CA19-9水平较对照组更高，进一步回归分析显示CA19-9和T2DM之间存在着正相关关系。T2DM患者CA19-9水平升高的机制尚未完全阐明，可能的机制如下：①虽然免疫组织化学研究指出，CA19-9由良性或恶性的胰腺外分泌腺导管细胞表达，并非由胰岛内分泌腺表达，但是解剖学发现胰腺的内外分泌腺有着密切的关联。研究者们通过对胰岛、腺泡、导管的微结构的观察，发现了胰岛-导管轴、胰岛-腺泡轴、胰岛-腺泡门静脉系统等解剖结构，这提示胰岛与胰腺腺泡-导管系统之间存在着直接联系。并且胰腺内分泌腺所产生的激素对胰腺的外分泌功能有一定的调节作用，如胰岛素对胰腺外分泌腺有营养作用，可以调节蛋白的合成、调节胆囊收缩素受体的数目，而胰高血糖素、生长抑素则有抑制作用。以胰岛素分泌相对不足和胰高血糖素分泌异常为特征的T2DM患者可通过以上机制出现CA19-9水平的升高。［7］②沈旭君等的研究不但发现T2DM人群中血清CA19-9水平较健康人群明显升高，且相关分析提示CA19-9与HbA1c具有良好的正相关关系，这表明CA19-9水平与［8］长期血糖控制不佳密切相关。根据上述结论，赖菲菲等进行了进一步详细而深入的研究：将382例T2DM患者按HbA1c的浓度分为A1组（糖化血红蛋白＜7.5%，血糖控制组）和A2组（糖化血红蛋白≥7.5%，血糖控制不佳组），发现血糖控制不佳组（A2组）CA19-9水平（46.6±18.4U/mlvs28.2±12.5U/ml）明显高于血糖控制组（A1组）（t=1.03，P=0.009），组间比较差异具有统计学意义。并对CA19-9与FBG（空腹血糖）、P2BG（餐后两小时血糖）及HbA1c的相关性进行分析：CA19-9水平与FBG（r=0.356，P=0.008）、P2BG（r=0.153，P=0.028）和HbA1c（r=0.573.P=0.004）均有线性相关关系，其中与HbA1c的相关系数最高，由此可以看出，HbA1c越高，血糖控制越差，CA19-9升高幅度越大。同时还对CA19-9阳性的2型糖尿病患者治疗前后的CA19-9水平进行对比，经治疗后糖化血红蛋白和CA19-9均明显下降，统计分析示CA19-9水平治疗前后的差异具有统计学意义（t=22.5，P=0.032）。国外学者的研究也发现糖尿病患者的CA19-9水平的升高是一个暂时的、可逆的过程，随着血糖的［9］好转，CA19-9水平亦明显下降。例如Benhamou等报道糖尿病患者在出现酮症酸中17 综述2型糖尿病住院患者5种血清肿瘤标记物水平及其相关因素分析毒或高血糖高渗性昏迷时，其CA19-9水平是最高的，经积极控制血糖治疗，糖代谢紊乱状态得到纠正后，复测CA19-9水平较前明显下降，且他认为CA19-9可以作为糖尿病患者胰腺外分泌腺功能受损的标志之一。同时亦有研究指出2型糖尿病伴有急慢性并发症时较无并发症时，CA19-9水平显著升高；而且血糖控制较差的急性并发症［10］状态时较慢性并发症时，CA19-9水平升高更为显著。以上的多项研究提示CA19-9水平与血糖控制情况存在着良好的相关性。在血糖较高时CA19-9升高的具体机制，初步的解释是：在高血糖的状态下，由于组织缺氧、血黏度增高、自由基产生增多等多种因素，T2DM患者胰腺组织的正常细胞出现玻璃样变性，逐渐被纤维结缔组织、脂肪细胞取代，导致组织破坏，致细胞内的糖蛋白成分比如CA19-9释放入血。而长期血糖控制不佳，可能会通过“糖毒性”作用引起消化道损伤，使CA19-9水平升高。还有学者认为2型糖尿病患者可能存在一个与HbA1c升高一样的非酶促反应从而产生［11］更多的CA19-9，具体机制如下：当血糖较高时，Lewis物质的寡糖基序列与唾液酸（sialicacid，SA）、葡萄糖产生非酶促反应，一个SA结合Lewis血型物质的非［12］还原端，一个葡萄糖结合Lewis血型物质的还原端，从而导致CA19-9水平升高。③2型糖尿病患者除了血糖控制不良之外，往往可能伴随靶器官的损害及其他代［10］谢指标的紊乱，如脂代谢、蛋白质代谢。国内学者陈晶波等研究发现，CA199升高的T2DM患者血清白蛋白水平较正常对照组显著降低，且具有统计学差异，这与笔者的研究结果是一致的。且在Pearson相关分析中发现，白蛋白与CA19-9（r值为﹣0.296，P值为0.001）、CA125（r值为﹣0.405，P值为0.000）水平升高呈负相关。由此推测T2DM患者除糖类、脂类代谢紊乱之外，可能还存在蛋白质的代谢异常。TessariP等学者认为2型糖尿病患者较正常人群相比，蛋白质的代谢存在着差异，［13-14］［15］主要表现为蛋白质的合成代谢相对减少，而分解代谢相对增加。2013年Murai等研究发现2型糖尿病患者血糖控制差时血清CA19-9半衰期明显延长，这可能是T2DM患者CA19-9水平升高的主要原因之一，由此提示2型糖尿病患者存在蛋白质代［16］谢的异常。俞利红等对396例T2DM患者研究发现:与CA19-9阴性组相比，CA19-9阳性组的总胆固醇（4.65±1.08mmol/Lvs4.07±1.20mmol/L）水平明显升高，两组间差异有统计学意义（P＜0.05），并且与CA19-9水平存在正相关线性关系，据此提示在2型糖尿病患者中CA19-9的升高还与“高脂毒性”代谢异常有关。根据对糖尿病近30年来的研究，较多学者认为糖尿病也是一种慢性炎症性疾病，CA19-9的升18 2型糖尿病住院患者5种血清肿瘤标记物水平及其相关因素分析综述高与胰腺发生的慢性炎症反应可能有关。大多数T2DM患者均有不同程度的糖、脂、蛋白质的代谢紊乱，其能激活机体的炎症通路，并和白细胞介素-1介导的应答反应共同促使脂肪细胞增殖和纤维结缔组织增生，使胰腺细胞出现变性坏死，细胞内的糖蛋白成分如CA19-9等多种肿瘤标记物释放入血。目前研究发现，机体的正常细胞在强烈刺激因素作用下可发生恶性转化，成为糖［17］酵解能力较强的恶性肿瘤细胞，从而出现肿瘤标记物持续性升高。是否需要使用更高的CA19-9切点水平以区分2型糖尿病和消化道恶性肿瘤，并且为T2DM患者定义一个新的切点值可以避免过度的实验室检查，对此国内外较多学者进行了该方向的相［18］关研究。2011年GulK等选取340例T2DM患者和214例健康者进行研究，根据ROC曲线确定了T2DM患者CA19-9新切点——97百分位数是57.14U/ml。此后，［19］EsteghamatiA为进一步得到更为合理的CA19-9切点，进行了一项较多样本的研究调查。在对422例研究对象分析后提示，糖尿病组血清CA19-9（16.73±13.83U/ml）水平较对照组（11.93±11.42U/ml）显著升高，且具有统计学意义（P＜0.01），这与本文前述学者们的研究结果完全一致。在递增的CA19-9四分位阶梯组别中，糖尿病患者所占比例亦逐渐增加，结果分别为48%，56%，72%和77%。作者选择CA19-9水平和血糖控制状态绘制ROC曲线，并进行阳性、阴性预测值和阳性、阴性似然比计算，从而得出以下结论：当患者CA19-9＜6.46U/ml时，可考虑排除糖尿病的存在；当患者CA19-9＞10.83U/ml时，排除其他引起CA19-9升高的急慢性疾病如肝硬化、感染等，就可以考虑该患者存在血糖异常，罹患糖尿病的风险增加；当患者CA19-9＞34.30U/ml时，84%的患者CA19-9异常是由血糖异常造成的。国内学者夏丽等对此［20］也进行了相关研究：选择120例2型糖尿病患者作为T2DM组，并选择403例确诊为消化道恶性肿瘤并排除T2DM的患者作为肿瘤组，两组间CA19-9浓度进行比较，肿瘤组明显高于T2DM组，且二者间有显著差异（Z为61.68，P＜0.01）。以肿瘤组为阳性组，T2DM组为阴性组绘制ROC曲线，在灵敏度和特异度同等重要的前提下，选择斜率45°切点位置为恶性肿瘤的诊断阳性界值，该切点CA19-9血浓度为40.0U/ml。并分别计算CA19-9界值为20.0U/ml（医院正常界值）和40.0U/ml时Yoden指数、阳性似然比、阳性预测值及阴性预测值等诊断评价指标。研究结果提示：根据ROC曲线确定40.0U/ml作为CA19-9在鉴别消化道恶性肿瘤与2型糖尿病的阳性界值，与医院正常界值20.0U/ml相比较，Yoden指数（0.31vs0.2）、阳性似然比（5.92vs19 综述2型糖尿病住院患者5种血清肿瘤标记物水平及其相关因素分析1.63）、阳性预测值（95.5%vs84.5%）均明显提高。据此我们可得出结论，T2DM患者CA19-9水平升高在两倍正常高限值以内，考虑与血糖等因素相关，建议门诊随访CA19-9；如大于两倍正常高限值，则应警惕消化道恶性肿瘤的风险，结合其他肿瘤标记物、病史、临床症状及相关的影像学检查以便能早期明确诊断。另外，需要指出的是，有研究发现2型糖尿病患者或者肥胖患者行Roux-en-Y［21］胃转流术后，CA19-9随着代谢状态和胰岛素抵抗改善后而降低，具体机制有待进一步研究。3.CA19-9与T2DM微血管并发症的相关性国外有学者研究表明T2DM患者CA19-9水平不仅与血糖控制情况等因素相关，与［18］［22］糖尿病微血管也有相关性。国内学者肖雪娜等研究表明：以血清CA19-9是否≥39Ku/L为因变量，是否并发糖尿病视网膜病变为自变量，采用Logistic回归分析，结果显示糖尿病视网膜病变是CA19-9升高的独立风险因素，且糖尿病视网膜病变患者，其CA19-9≥39Ku/L的风险比无糖尿病视网膜并发症者增加1.784倍。可能的机制是：与无糖尿病视网膜病变的2型糖尿病患者相比较，伴有视网膜病变的2型糖尿病患者，其病程往往较长、平素血糖等控制较差、胰岛素抵抗明显或者胰岛功能欠佳，导致蛋白激酶C通路、己糖胺通路、多元醇通路激活以及氧化应激等反应增加，这些因素可能都导致了血清CA19-9水平的升高。2型糖尿病非肿瘤患者的血清CA19-9升高是否还与糖尿病大血管病变、糖尿病神经病变相关，关于此方面的国内外报道甚少，需要进一步大样本长期随访观察，为日后的研究工作提供方向和线索。二、CA125与T2DM1.CA125的概述CA125是一种高分子跨膜糖蛋白，1981年Bast等用卵巢浆液性乳头状囊腺癌细胞OVCA433免疫鼠作杂交培养，获得单克隆抗体OC125，它能特异性的与卵巢癌患者［23］血清中的相关抗原125结合，属卵巢相关抗原，在浆液性卵巢癌中发生率可达82%，但在正常人的血清中也发现约有1%的阳性率。CA125水平的升高同样见于多种良性疾病，如女性生殖系统疾病中的子宫内膜异位症、子宫肌腺症、子宫纤维肌瘤、异位妊娠、良性卵巢囊肿、盆腔炎症及结核等，还可见于肝硬化伴腹水、自发性细菌性腹膜炎、恶性腹水、心力衰竭等疾病。20 2型糖尿病住院患者5种血清肿瘤标记物水平及其相关因素分析综述2.CA125与T2DM的相关性［10］陈晶波等对117例T2DM患者和132例健康体检者研究分析，结果显示T2DM组CA125水平较正常对照组显著升高，并具有统计学意义（P＜0.001）。高糖化组CA125水平明显高于低糖化组，血脂异常组CA125水平高于血脂正常组。Pearson相关分析显示FBG（r=0.269，P＜0.05）、HbA1c（r=0.325，P＜0.001）、TC（r=0.359，P＜0.001）与CA125水平升高呈正相关，提示T2DM患者糖脂代谢紊乱是影响CA125水平的重要因素。目前国内外关于CA125与糖尿病关系的研究较少，可能的机制是：一方面，T2DM患者常合并糖脂代谢紊乱，其中血糖、TC均与血管内皮生长因子存在一定关系，而CA125又与血管内皮生长因子相关。另一方面，T2DM患者代谢紊乱时，常引起多器官和多系统的功能失调，易并发心衰等多器官功能的慢性衰竭，再次激活存在于胚胎器官的生长因子，使细胞表型发生变化，造成细胞由成熟型转化为胚胎型，［24］导致CA125分泌增加。3.CA125与T2DM慢性并发症的关系［25］谢晓英等根据有无2型糖尿病并发症以及并发症的多少，将入选的248例2型糖尿病患者分为单纯糖尿病组（无并发症患者）、单纯并发症组（只合并下列并发症中的一种：合并冠心病、缺血性或出血性脑血管病等大血管并发症；合并糖尿病肾病及视网膜病变等微血管并发症；合并神经病变并发症、合并糖尿病足）、多重并发症组（同时合并2种或2种以上并发症）。研究显示：2型糖尿病多重并发症组的CA125（20.73±22.84U/ml）水平明显高于单一并发症组（14.70±10.15U/ml）和无并发症组（12.34±7.45U/ml），差异有统计学意义（P＜0.05），后两组之间不存在显著差异。这可能是因为伴有多种并发症的2型糖尿病患者往往血糖、血脂控制较差，存在着糖、脂、蛋白质等多种代谢紊乱，较易出现多器官功能的失调甚至衰竭，进一步证实了本文在CA125与T2DM的相关性中所提及的机制。研究结果还提示在单一并发症组中，糖尿病足组的CA125（20.94±13.12U/ml）水平显著高于大血管并发症组（11.78±6.99U/ml）、微血管并发症组（16.60±12.07U/ml）以及神经并发症组（12.43±7.59U/ml）。这可能是由于糖尿病足的病因较糖尿病单一并发症更为复杂，主要由大血管及微血管损伤、神经损伤、皮肤及软组织糖基化终末产物的蓄积等多种因素参与造成，因此可以推断糖尿病足组的CA125升高机制与2型糖尿病合并多种并发症组类似。21 综述2型糖尿病住院患者5种血清肿瘤标记物水平及其相关因素分析［26］另外值得关注的是：国外EsteghamatiA等研究发现CA125在糖尿病肾病患者中显著升高，高水平的CA125不排除糖尿病肾病的可能，并且与糖尿病患者病情控［27］制相关。国内学者林志芳等将67例2型糖尿病肾病患者根据肾功能损伤的程度分为三组：氮质血症组（肾小球滤过率减少至正常的25%～50%，出现氮质血症，血肌酐高于正常值，但＜450μmmol/L）、肾功能衰竭组（肾小球滤过率减少至正常的10%～25%，血肌酐为450～707μmmol/L）、尿毒症组（肾小球滤过率减少至正常的10%以下，血肌酐＞707μmmol/L）。该研究发现尿毒症组患者的CA125（19.4%）阳性率明显高于氮质血症组（0%）和肾功能衰竭组（2.98%），且差异具有统计学意义（P＜0.05），进一步分析其原因，认为：随着肾功能的逐步恶化，当2型糖尿病肾病患者进入尿毒症期时，其体内200多种各种代谢产物的水平均高于正常人。其中某些代谢产物维持在正常血液浓度时，其对人体无伤害，但是当血液浓度明显升高时，即会产生明显的毒副作用。目前引起国内外学者重视的毒性物质主要是各种大、中、小分子物质，这些物质在患者体内的长时间积聚，是导致患者出现各种代谢紊乱、多系统多器官功能失调和尿毒症症状的主要原因，这与2型糖尿病患者CA125升高的机制不谋而合，有异曲同工之妙。三、血清Ft与T2DM1.Ft的概述铁是人体必需的一种重要的微量矿物元素，是血红蛋白、肌红蛋白等蛋白以及过［28］氧化酶等多种酶的构成成分。它是生物体内脂质过氧化反应的促进剂，可启动Haber-Weiss反应，产生大量自由基导致细胞受损。体内90%以上的铁与蛋白质结合，形成铁蛋白（ferritin，Ft）。Ft是一种中空球状的存在于真核细胞中的棕色含铁蛋白复合物，分子量约为450kDa，主要分布于肝、脾、骨髓网状内皮系统内。其具有许多重要的生物学功能，主要是调节铁的代谢平衡，还参与应激、炎症、抗氧化及［29］细胞增殖过程，并且与机体的免疫反应亦有一定的相关性。Ft有两种生理类型：一种是血清铁蛋白（serumferritin，SF），另一种是细胞内铁蛋白。SF能反映体内的储铁量及机体的营养状态，是判定体内铁缺乏或铁过载的有效指标。一般认为SF＞300μg/L，转铁蛋白饱和度＞45%，即考虑为铁超负荷（也称为铁过载），过多的铁可促进和放大自由基对组织器官的损伤，导致多个脏器发生病变，促发冠心病、糖尿病等疾病。Ft在血清中含量极微，作为肿瘤标记物已引起越来越多的学者注意。22 2型糖尿病住院患者5种血清肿瘤标记物水平及其相关因素分析综述2.SF与T2DM及慢性并发症的关系2.1SF与T2DM的相关性国内外已有较多文献报道，SF水平在T2DM患者中明显升高，高SF不仅被认为是胰岛素抵抗综合征的组成部分，而且还可作为T2DM的独立危险因素，与T2DM的发［30］生有密切关系。国内学者在对正常人群、糖耐量降低人群等多组人群SF水平的研究发现：SF含量排序是T2DM患者＞糖耐量降低者＞糖耐量正常伴一级亲属家族史＞［31］［32］正常对照者，说明SF在T2DM发病进程中有比较重要的地位。不仅如此，王瑞等研究发现：Logistic回归分析表明SF的水平与发生糖尿病的风险度呈正比。金杰［33］等研究发现SF水平与T2DM患者血糖控制水平呈正相关，这与笔者的研究结果一致。2.2SF与T2DM发生的可能机制研究表明，铁超负荷即铁过载，是T2DM发生的可能机制之一。机制如下：①铁是一种强氧化剂，对体内最重要的脂质过氧化反应有促进作用，特别是游离铁离子，能使正常细胞对高糖毒性、氧化应激更为敏感。脂质氧化时会产生大量的对细胞有毒性作用的游离脂肪酸，后者的毒性主要作用于细胞内的线粒体和溶酶体，而胰岛β细胞富含高活性的线粒体，由于该损害作用是长效性的，因此会导致胰岛β细胞的线粒体出现进行性功能失调。大量游离脂肪酸的毒性还使胰岛β细胞溶酶体中铁催化的氧化反应不稳定，使胰腺消化酶渗入细胞质中，导致β细胞受损，胰岛素分泌逐渐减少［34］。②铁过载使胰岛β细胞内发生脂质过氧化反应，脂质出现断裂、重排或聚合，导致细胞膜的流动性降低，最终导致细胞破裂，引起β细胞凋亡。③铁过载时，周围肌肉组织肌糖原的合成减少，对葡萄糖的利用也因此减少，促进高胰岛素血症的发生。［35］国内学者陈容升等通过小鼠模型进一步验证了该机制，其研究表明：过多的铁沉积在小鼠骨骼肌细胞，通过促进脂肪酸氧化，以减少葡萄糖氧化，并抑制脱氢酶活性，从而增加胰岛素抵抗，而IR（胰岛素抵抗）正是T2DM的特征之一。同时在肝脏亦会发生铁过载，大量铁沉积于肝脏，促进氧化应激导致肝细胞受损，减弱肝脏对葡萄糖的摄取，肝糖原合成减少，引起血糖升高。④铬是胰岛素发挥生物学效应所必需的微量元素，具有强化胰岛素将葡萄糖转化成二氧化碳和脂类的能力，其需要铁转运蛋白转运至细胞内发挥作用。当铁过载时，大量的铁与铬竞争铁转运蛋白，从而使铬的转运出现障碍，组织或细胞内缺乏铬，致使胰岛素无法发挥正常的生物学效应。上述多23 综述2型糖尿病住院患者5种血清肿瘤标记物水平及其相关因素分析重机制的共同作用，最终使机体血糖升高而进展为糖尿病。2.3SF与T2DM慢性并发症的关系2.3.1SF与T2DM神经并发症的关系神经病变是T2DM患者最常见的并发症之一，主要分为两种类型：周围神经病变和自主神经病变，目前普遍认为氧化应激是糖尿病患者出现神经损伤的关键病理过程之一。一方面，铁超负荷通过减少神经生长因子的生成，并使神经细胞膜脂质过氧化、变性，从而损伤神经的传导功能；另一方面，T2DM患者常有血管微循环障碍，使神经营养失调，导致神经出现轴索病变和（或）脱髓鞘病变。上述两种可能的机制共同作用，使T2DM患者出现神经损伤，随着病变的逐步进展导致患者出现典型的神经病变症状。因此，临床工作中常用抗氧化剂如硫辛酸、亚麻酸等药物治疗糖尿病神经病变。2.3.2SF与T2DM微血管并发症的关系微血管病变是糖尿病的特异性并发症，其典型改变是微循环障碍和微血管基底膜［36］增厚，具体主要表现为糖尿病肾病和糖尿病性视网膜病变。2013年宗晓春等对34例T2DM伴视网膜病变患者和32例无视网膜病变的T2DM患者进行研究分析，结果显示：有糖尿病视网膜病变组SF水平明显高于无糖尿病视网膜病变组（t=4.03，P＜0.05），说明SF水平与T2DM患者视网膜病变具有一定的相关性。国内外学者对SF［37］水平与T2DM肾病的关系报道较多。国内学者杨磊等研究认为：Ft可能参与了T2DM及糖尿病肾病的发生、发展过程，检测Ft的水平对T2DM及糖尿病肾病的早期诊断和病情分析有一定的临床价值。因此，Ft可能成为预测糖尿病及早期糖尿病肾病的指标之一。国外学者通过肾活检发现：糖尿病肾病患者近端小管溶酶体中铁沉着增加，且与尿白蛋白排泄量相关，低铁饮食或去铁胺治疗后可延缓其进展，铁超负荷可能会［38］使糖尿病肾病病情加重。相关机制可能是：铁超负荷加重机体的氧化应激，从而产生大量的氧自由基和过氧化脂质，直接抑制凝血酶III活性，增加血小板粘附性，从而出现微循环障碍。同时毛细血管基底膜中的磷脂成分又在过量的氧自由基作用下发生脂质过氧化，从而损害毛细血管基底膜，以致基底膜增厚及通透性增加而发生糖尿病肾病。2.3.3SF与T2DM周围血管并发症的关系SF水平与糖尿病伴有动脉粥样硬化的关系逐渐受到较多学者的关注。国内学者24 2型糖尿病住院患者5种血清肿瘤标记物水平及其相关因素分析综述［39］李玉红等研究发现，糖尿病合并周围血管病变组（高血压病、冠心病、脑卒中）［40］的SF水平明显高于单纯糖尿病组。詹宇红等选取T2DM患者108例，根据B超检查结果是否伴颈动脉及下肢动脉粥样硬化，将患者分为A组（伴有动脉粥样硬化，73例）和B组（不伴有动脉粥样硬化，35例），研究结果显示A组SF测定值为205.72±97.62μg/L，B组为116.54±75.02μg/L，A组显著高于B组（P＜0.01），说明SF水平与T2DM患者颈动脉及下肢动脉粥样硬化的发生有相关性。通过Logistic多元逐步回归分析，进一步证实SF是T2DM患者颈动脉及下肢动脉粥样硬化的独立危险因素之一（P＜0.01）。可能的机制为：铁过载能增强动脉平滑肌细胞对LDL-C的氧化修饰，造成血管内皮依赖性舒张功能受损，从而导致血管内膜损伤；SF水平升高导致机体氧化应激水平升高，促进脂质过氧化的发生，与高血压、高血糖、高血脂等因素共同促使动脉发生粥样硬化。综上所述，目前大多数研究认为糖、脂、蛋白质的代谢紊乱以及慢性炎症、氧化应激等因素是引起T2DM患者血清CA19-9、CA125及Ft水平异常的机制。在临床实践中，对于CA19-9、CA125及SF水平升高的T2DM患者，除了排除肿瘤的可能，还需要关注该类指标的动态变化，加强随访观察，从而做出合理的解释和处理。尤其是伴有多种慢性并发症的2型糖尿病患者，由于疾病本身以及并发症的叠加，更容易导致肿瘤标记物出现一定程度的升高，在临床工作中应持续动态观察，避免误诊和漏诊。参考文献1.汤钊猷.现代肿瘤学（第3版）.上海：复旦大学出版社，2011：351.2.曹淑芳.血清CA19-9水平升高与良性疾病［J］.医师进修杂志（内科版），2004，27，（10）：48-49.3.DelVillanoBC，BrennanS，BrockP，etal.Radio-immunometricassayforamonoclonalantibody-definedtumormarkerCA19-9［J］.ClinicaChimica，1983，29:549-552.4.倪晓光，赵平，王贵齐.血清肿瘤标志物CA19-9在胰腺癌诊断和预后中的价值［J］.临床与实验医学杂志，2008，7（5）：14-15.5.许成新，成世勇，沈树标，等.996例糖类抗原CA19-9阳性者临床检验分析［J］.中国现代临床医学杂志，2008，7（2），28-29.6.Uygur-BayramicliO，DabakR，OrbayE，etal.Type2diabetesmellitusandCA19-925 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2型糖尿病住院患者5种血清肿瘤标记物水平及其相关因素分析中英文对照缩略词汇表英文缩写英文全称中文全称T2DMtype2diabetesmellitus2型糖尿病TMtumormarker肿瘤标记物WHOWorldHealthOrganization世界卫生组织IRinsulinresistance胰岛素抵抗CA19-9carbohydrateantigen19-9糖类抗原19-9CA125carbohydrateantigen125糖类抗原125CEAcarcinoembryonicantigen癌胚抗原AFPalpha-fetoprotein甲胎蛋白Ftferritin铁蛋白HbA1cglycosylatedhemoglobinA1C糖化血红蛋白BMIbodymassindex体质指数FBGfastingbloodglucose空腹血糖Aalbumin白蛋白TCtotalcholesterol总胆固醇TGtriglyceride甘油三酯LDL-Clowdensitylipoprotein-cholesterol低密度脂蛋白胆固醇HDL-Chighdensitylipoprotein-cholesterol高密度脂蛋白胆固醇CAcarbohydrateantigen糖类抗原SFserumferritin血清铁蛋白OGTToralglucosetolerancetest口服葡萄糖耐量实验GFRglomerularfiltrationrate肾小球滤过率29 攻读学位期间公开发表的论文2型糖尿病住院患者5种血清肿瘤标记物水平及其相关因素分析攻读学位期间公开发表的论文1.印永，谢莹.2型糖尿病患者血清铁蛋白与血糖水平的相关性研究.齐齐哈尔医学院学报，已录用。30 2型糖尿病住院患者5种血清肿瘤标记物水平及其相关因素分析致谢致谢光阴似箭，白驹过隙，回首往昔，历历在目。徜徉在苏州大学如诗画般的校园里，我真正体会到校训——“养天地正气，法古今完人”的涵义。值此毕业论文完成之际，我谨向所有关心、帮助我的人表示最诚挚的感谢，感谢他们祝我一臂之力，协助我共同完成了这篇论文。首先，衷心地感谢我的导师谢莹教授！您严谨的治学态度、渊博的学识、精益求精的工作作风、敏锐的思维以及丰富的临床经验，让我在学业上获益匪浅。感谢您三年来在我的课题选题、论文撰写等诸多方面的无私帮助和指导。谢老师不仅在学业方面给予我莫大的关心和支持，而且还教导我如何成为一名良医。恩师诚挚谦虚的品格、宽厚善良的处事方式、诲人不倦的师德是我毕生学习的楷模。其次，感谢苏州大学附属第三医院蒋晓红主任和常州市武进人民医院江敏主任对本论文提出的各种宝贵建议，以及在临床工作中的支持。您们的鼓励让我在学业上进一步提升，您们的教诲让我不断地超越自我。还要感谢我的同事潘儒艳、金丽艳医师，不厌其烦的帮我搜集各种参考文献资料。最后，感谢苏州大学给我这次机会，让我开拓视野，增长见识！感谢我的家人对我的鼓励和支持!值此硕士研究生毕业之际，我谨以此文献给所有曾关心、帮助过我的人，感恩常在！于常州2017年3月31 苏州大学同等学力人员硕士学位论文（学术学位）：■■？？－■：■，－－＜？．、＿，，＿＇＇＇？？：：－ｖ．二＇；．，，．；＾＾：Ｊ？？二＇■；＇■－＇＂＇＂■？？：－－－ｒ－－■－－ｙｙ：：：；．．；１ｒｉ：＾＾．／；ｙｘ．．．一苏州大学研究生院统印制．