138例儿童弥漫性肺泡出血临床特点及病因分析

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分类号：R725.6学号：2010210292重庆医科大学硕士学位论文（专业学位）论文题目138例儿童弥漫性肺泡出血临床特点及病因分析作者姓名王维指导教师姓名（职称、单位名称）罗征秀教授重庆医科大学附属儿童医院专业学位类别名称临床医学专业学位领域名称儿科学论文答辩年月2018年5月 分类号：R725.6学号：2010210292重庆医科大学硕士学位论文（专业学位）论文题目138例儿童弥漫性肺泡出血临床特点及病因分析作者姓名王维指导教师姓名（职称、单位名称）罗征秀教授重庆医科大学附属儿童医院专业学位类别名称临床医学专业学位领域名称儿科学论文答辩年月2018年5月 重庆医科大学研宄生学位论文独创性声明＼本人伞明所１交的洽文是我本人在导师指斗造行的砑究工作及取洱的ｒ究成果．捏我．昕知，除了丈中特系加以标注和致讲的地方外，沦文中不包含其他人已绣发表威拔写过的研究成果，也不包含为获缉茔庆１科大学或其他軚有机构的学也或ｉ［ｉ书吁使用过的村料．与我同工作的同志对本妒究所Ｍ的任何戈ｆｅ均已在论叉中作了明确的说明丼表示奇意４－＿也论文与资科若有不实之处挂一為聿，本人承切梠失贵饪，学位论文作者签名：＾ｉｉ日期：Ｗｉ卞ｊ学位论文版权使用授权书本人完全了私ｔ庆暄科大学有关保护知识产杈的规定，印：研究生在攻读学位期问论丈工作的知识产枳单位属１庆医科Ａ学。本人保证毕±离校后，发表论文或使用沦文工作成果时罟皂卑过为ｔ庆医科．大孝。学校有杈保留丼向田家有关部ｒ或机构迗交论文的犮ｅ件和谌盘，允忤铪文破査式种借巧。学校可以公布申位论文的全部戍部分ａ容（保密内容除外）．并编入有关截摈車进行栝索．可以采用影印、绾印戚其他手段保存论文，保密论文也解窑后适用本授祆书。疮文作者签名ｉｌｉｌｊ指导教－师签名八＾＾ｙ日期：．训及３．Ｐ 目录英汉缩略语名词对照.......................................................................................................1中文摘要...........................................................................................................................2英文摘要...........................................................................................................................3论文正文：138例儿童弥漫性肺泡出血临床特点及病因分析....................................5前言...........................................................................................................................51临床资料................................................................................................................62讨论........................................................................................................................9参考文献.........................................................................................................................12文献综述.........................................................................................................................14致谢.................................................................................................................................28攻读硕士期间发表的学术论文.....................................................................................29 重庆医科大学硕士研究生学位论文英汉缩略语名词对照英文缩写英文全称中文全称DAHDiffusealveolar弥漫性肺泡出血hemorrhageIPHIdiopathicpulmonary特发性肺含铁血黄素沉着hemsiderosis症HLMsHemosiderin-laden含铁血黄素巨噬细胞macrophagesWASWiskott-Aldrich湿疹—血小板减少伴免疫syndrome缺陷综合征ANCAAnti-neutrophil抗中性粒细胞胞质抗体cytoplasmicantibodiesGPAGranulomatosiswith肉芽肿性多血管炎PolyangiitisBALBronchoalveolarlavage支气管肺泡灌洗BALFBronchoalveolarlavage支气管肺泡灌洗液fluidPEEPPositiveendexpiratory呼气末正压通气pressureECOMExtracorporealmembrane体外膜肺氧合oxygenation1 重庆医科大学硕士研究生学位论文138例儿童弥漫性肺泡出血临床特点及病因分析摘要目的：分析儿童弥漫性肺泡出血（DAH）的临床特点及其常见病因。方法：回顾性分析138例首次诊断DAH患儿的临床资料，总结病因、诊治经过及预后。结果：138例患儿中男76例、女62例；临床表现为面色苍白130例（94.2%），咳嗽86例（62.3%），发热74例（53.6%），气促67例（48.6%），咯血59例（42.8%），呼吸困难43例（31.2%）；胸部影像学改变以斑片影及磨玻璃样影为主；痰液、胃液及支气管肺泡灌洗液含铁血黄素巨噬细胞检出率90.8%（79/87）。引起DAH常见基础疾病分别为特发性肺含铁血黄素沉着症65例，血液系统疾病22例，血管炎性疾病15例，感染性疾病14例，心血管疾病5例。本组DHA患儿急性期病死率23.2%（32/138）。结论：DHA是危及生命的临床急重症，病因复杂多样，急性期病死率高，糖皮质激素是多数患者的首选治疗方法。关键词：弥漫性肺泡出血；病因；治疗；儿童2 重庆医科大学硕士研究生学位论文THECLINICALCHARACTERISTICSANDETIOLOGICALANALYSISOFDIFFUSEALVEOLARHEMORRHAGEIN138CHILDRENABSTRACTObjective:Toanalyzetheclinicalfeatureandcommonetiologyofdiffusealveolarhemorrhage(DAH)inchildren.Methods:Clinicaldatafrom138childrenwithinitiallydiagnosedDAHwereretrospectivelyanalyzed.Theetiology,diagnosis,treatment,andprognosishadbeensummarized.Results:Among138children,76weremaleand62werefemale.Theclinicalfeaturesarepallor(130cases,94.2%),cough(86cases,62.3%),fever(74cases,53.6%),anhelation(67cases,48.6%),hemoptysis(59cases,42.8%)anddyspnea(43cases,31.2%).Chestimagingchangesweremainlypatchshadowandgroundglassshadow.Moreover,thedetectionrateofhemosiderincellsinsputum,gastricjuiceandbronchoalveolarlavagefluidwas90.8%(79/87).ThecommonunderlyingdiseasesthatcausedDAHwereidiopathicpulmonaryhemosiderosis(65cases),hematologicalsystemdisease(22cases),vascularinflammatorydiseases(15cases),infectiousdiseases(14cases)andcardiovasculardisease(5cases).ThemortalityrateinacutephaseofDHAinthisstudywas23.2%3 重庆医科大学硕士研究生学位论文(32/138).Conclusion:DAHisalife-threateningclinicalemergencydisease,itscausewascomplexanddiverse,andtheacutemortalityrateishigh.Glucocorticoidisthefirstchoiceoftreatmentformajorityofpatients.Keywords:diffusealveolarhemorrhage;etiology;treatment;child4 重庆医科大学硕士研究生学位论文138例儿童弥漫性肺泡出血临床特点及病因分析前言弥漫性肺泡出血（Diffusealveolarhemorrhage，DAH）是一种比较少见的以肺泡毛细血管基底膜破坏，终末细支气管远端肺腺泡内广泛出血为病理表现的临床综合征。临床可采用Sarat等[1]分类法将DAH分为肺泡毛细血管炎性疾病、心血管疾病、无肺泡毛细血管炎及心血管疾病三大类，也可采用Collard等[2]分类法将DAH分为肺小血管炎、免疫性疾病、凝血障碍、特发性肺含铁血黄素沉着症（Idiopathicpulmonaryhemsiderosis，IPH）及其他原因等五大类。DAH临床表现多样且无特异性，主要为咳嗽、咯血、呼吸困难、发热、贫血等，胸部影像学以弥漫性斑片影及磨玻璃样影为主，急性期病情变化迅速、病死率高[1-7]。本研究总结138例弥漫性肺泡出血患儿临床资料、辅助检查及治疗，旨在提高对此临床综合征的认识。5 重庆医科大学硕士研究生学位论文1临床资料2006年1月至2015年7月入住重庆医科大学附属儿童医院并首次诊断为DAH患儿138例。纳入患儿均符合DAH诊断标准[1-4]：①年龄1月龄~18岁；②有咳嗽、咯血、呼吸困难等呼吸道症状，伴急性贫血；③X线或CT上表现为弥漫性肺浸润，如磨玻璃样影、斑片影等；④痰液、胃液及支气管肺泡灌洗液找到含铁血黄素巨噬细胞（Hemosiderin-ladenmacrophages，HLMs）；⑤除外支气管扩张、创伤、异物、气道肿瘤等引起的肺出血。138例患儿，男76例，女62例，男女比例1.2:1。确诊中位年龄4.8岁（1个月~17.4岁），其中<3岁33例（23.9%），3~7岁60例（43.5%），>7岁45例（32.6%）。临床表现：面色苍白130例（94.2%），咳嗽86例（62.3%），发热74例（53.6%），气促67例（48.6%），咯血59例（42.8%），呼吸困难43例（31.2%），肺部湿啰音51例（37.0%）。出现咯血者其中3岁以下有7例（21.2%，7/33），3岁以上有52例（49.5%，52/105），两者比较差异有统计学意义（χ2=8.22，P=0.004）。采用Sarat分类法[1]对DAH进行病因分析，发现以无肺泡毛细血管炎及心血管疾病中的IPH（65例，47.1%）为主。血液系统相关疾病22例中急性白血病6例（其中1例为初诊患者，5例为难治复发患者接受再次或多次诱导化疗），慢性粒细胞白血病急变期1例，噬血细胞淋巴组织细胞增生症4例，晚发性维生素K1缺乏症4例，免疫性血小板减少性紫癜2例，淋巴瘤1例，湿疹-血小板减少伴免疫缺陷综合征（Wiskott-Aldrich综合征，WAS）行造血干细胞移植1例，伊文氏综合征1例，再生障碍性贫血1例，血友病1例。感染性疾病14例中严重脓毒症5例，重症肺炎4例，重型出血性水痘4例，乙型脑炎1例；常见病原为肺炎链球菌、肺炎支原体、腺病毒、副流感病毒、水痘-带状疱疹病毒、乙型脑炎病毒。见表1。138例DAH患儿平均血红蛋白量69.5g/L（25~127g/L），其中轻度贫血27例（19.6%），中度贫血57例（41.3%），重度贫血41例（29.7%），极重度贫血5例（3.6%），血红蛋白检查结果正常8例（5.8%）。83例检测网织红细胞计数，升高71例（85.5%），最高达19.5%。87例检查胃液、痰液及支气管肺泡灌洗液HLMs，HLMs检出阳性率90.8%6 重庆医科大学硕士研究生学位论文（79/87），其中胃液检测阳性率87.3%（69/79），痰液检测阳性率68.0%（17/25），支气管肺泡灌洗液检测阳性率100%（9/9）。3例抗中性粒细胞胞质抗体（Anti-neutrophilcytoplasmicantibodies，ANCA）相关性肾炎患儿行肾活检，1例IPH患儿行肺活检。表1138例儿童弥漫性肺泡出血病因构成分析Table1Analysisofetiologyofdiffusealveolarhemorrhagein138children病种构成比[n(%)]存在肺泡毛细血管炎性疾病ANCA相关性急性肾小球肾炎5（3.6）幼年特发性关节炎（JIA）4（2.9）系统性红斑狼疮（SLE）3（2.2）皮肌炎1（0.7）过敏性紫癜1（0.7）新月体IgA肾病1（0.7）无肺泡毛细血管炎及心血管疾病IPH65（47.1）血液系统相关疾病22（15.9）感染14（10.1）中毒2（1.4）其他肿瘤疾病2（1.4）免疫缺陷1（0.7）病因不明12（8.7）心血管疾病肺动脉高压2（1.4）血管畸形2（1.4）肺栓塞1（0.7）合计138（100）7 重庆医科大学硕士研究生学位论文66例患儿急性期行胸片检查，异常59例（89.4%），其中肺内广泛片絮影42例（63.6%）、磨玻璃样影6例（9.1%）、片絮影合并颗粒影4例，散在颗粒影2例，磨玻璃样影合并片絮影2例，磨玻璃样影合并小颗粒影2例，颗粒影合并网格影1例；胸片检查正常7例（10.6%）。115例患儿于急性期行胸部CT检查，异常100%，其中磨玻璃样影47例（40.9%）、肺内广泛片絮影44例（38.3%）、磨玻璃样影及片絮影13例（11.3%）、片絮影合并颗粒影4例、颗粒影或结节影2例、磨玻璃样影合并颗粒影影2例、片絮影合并网格影2例、磨玻璃样影合并网格影1例，见图1。a)胸片b）胸部CT图1DAH急性出血期的影像学表现a.胸片b.胸部CTFigure1ImagingfindingsofacutehemorrhagephaseinDAH.a.ChestXray,b.ChestCTscan138例患儿中，101例（73.2%）予以激素治疗，其中18例予地塞米松静滴0.5~1.0mg/kg，3~5d；50例采用甲基泼尼松龙治疗，其中12例予甲基泼尼松龙静滴3~8mg/kg，3~7d，38例予甲基泼尼松龙静滴10~20mg/kg，3~5d；33例予口服泼尼松1~2mg/(kg·d)。47例患儿入住ICU，其中有创呼吸机辅助呼吸42例（89.4%），治疗时间平均3.5d（1~13d），顺利脱机14例（33.3%）、死亡28例（66.7%）。138例患儿急性期死亡32例，病死率为23.2%，均为严重基础疾病继发DAH后死亡，主要基础疾病为血液系统相关疾病10例，感染性疾病10例，血管炎性疾病5例，中毒2例，其他肿瘤疾病2例，不明原因急性肝衰竭3例，见表2。8 重庆医科大学硕士研究生学位论文65例IPH平均随访4.2年（8.5个月~9.5年），期间死亡10例（15.4%），其中慢性IPH急性发作肺出血死亡8例（80%），肺纤维化导致慢性呼吸衰竭死亡2例（20%）。表2DAH急性期死亡基础病因分析Figure2AnalysisofbasicdiseaseofdeathinacutestageofDAH基础疾病构成比[n(%)]血液系统相关疾病急性白血病4（12.5）噬血细胞淋巴组织细胞增生症4（12.5）伊文氏综合征1（3.1）淋巴瘤1（3.1）感染性疾病严重脓毒症5（15.6）重症肺炎2（6.3）重症水痘2（6.3）乙型脑炎1（3.1）血管炎性疾病ANCA相关性急性肾小球肾炎3（9.4）SLE2（6.3）其他毒蕈中毒1（3.1）鼠药中毒1（3.1）神经母细胞瘤1（3.1）视网膜母细胞瘤1（3.1）肝功能衰竭3（9.4）合计32（100）2讨论9 重庆医科大学硕士研究生学位论文DAH是一种以肺微小血管损伤导致弥漫性肺泡出血为主的临床综合征。对儿童而言，因涉及各个年龄段，其病因复杂、临床表现多样、症状可轻可重，一旦进行性发展，均可危及生命，因此提高临床医生对此临床综合征的认识尤为重要。咯血是DAH的重要临床症状，可让临床医师提高对肺出血诊断的警惕性。本组咯血者仅占42.8%，较国内外统计低[3-7]，考虑原因可能与婴幼儿不会咯血，直接将血液吞入胃内有关，本组研究发现3岁以下出现咯血阳性率较3岁以上低（P<0.05），提示DAH咯血阳性率与患儿年龄密切相关。由于DAH的临床表现并无特异性，若临床医师对此疾病认识不足，可能会延误诊断或错过最佳干预时期。本组基础疾病明确且在入院第2-23天诊断DAH（1例WAS行造血干细胞移植者为移植后第8天）者有30例，其中27例（90%）在诊断前有血红蛋白（Hb）和/或血小板计数（PLT）下降（最低41g/L及1×109/L），17例突发呼吸困难（8例有咯血症状，14例气管插管有血性液体）、9例胸部CT检查示弥漫性肺浸润才意识到DAH可能。因此临床上对有血红蛋白及血小板下降的严重基础疾病明确者（如重症肺炎、急性白血病等），一旦有低氧血症，早期应警惕DAH，及时完善胸部影像学及支气管肺泡灌洗液找HLMs确诊。引起DAH的病因复杂多样，Trvas等[8]分析34例DAH的疾病谱，发现韦格纳肉芽肿（32.3%）、肺出血–肾炎综合征（Goodpasture综合征，11.8%）及IPH（11.8%）为DAH前3位疾病。Jennings等[9]发现29例DAH均为血管炎性疾病所致。本组138例DAH患儿，以无肺泡毛细血管炎及心血管疾病中的IPH为主（65例，47.1%）。有研究认为IPH可能是自身免疫疾病的早期表现，也有可能继发于自身免疫疾病[10,11]，因IPH病因不清，需长期随访，一旦出现其他疾病表现，应考虑肺出血为其继发现象。本组所有IPH患儿均随访半年以上，最长随访时间9.5年，无1例出现肺外表现。据报道，引起DAH的感染性疾病中，免疫功能正常者病原体主要为甲型流感病毒、登革热、钩端螺旋体、疟疾及金黄色葡萄球菌等；免疫功能低下者病原体主要为巨细胞病毒、腺病毒、侵袭性真菌、肺炎支原体及军团菌等[12]。本组引起DAH的感染性疾病有14例（10.1%），病原主要为水痘–带状疱疹病毒（3例）、副流感病毒（2例）及巨细胞病毒（2例），提示感染引起DAH并不少见，对临床严重感染继发DAH者应警惕上述病原。10 重庆医科大学硕士研究生学位论文DAH治疗根据病因不同而不同，对免疫相关性疾病患儿，糖皮质激素是DAH急性期首选药物[1,3,5]，本组73.2%（101/138）患儿急性期使用糖皮质激素，以IPH及免疫相关性疾病为主，其中86例好转出院。呼气末正压机械通气可产生填塞效应达到限制肺毛细血管出血的效果，因此对肺部出血量大、出现进行性低氧血症者，可使用呼吸机辅助治疗[1,5]。对免疫复合物滴度高以及感染中毒严重者可使用血浆置换治疗[1,3,5]。既往研究报道，DAH急性期病死率高达30%~100%[3,4,14,15]。国内报道，继发于血管炎性疾病的DAH急性期病死率为64.3%[14]，继发于血液系统的DAH急性期病死率为76.2%[15]。本组DAH患儿急性期病死率为23.2%，较既往研究报道低，分析原因可能与本组患儿以“温和型DAH”中的IPH为主相关，而IPH的5年生存率达86%[16]。分析本组患儿死亡病因，发现继发于血管炎性疾病、血液系统相关疾病及严重感染性疾病的DAH病死率分别是33.3%、45.5%、71.4%，提示严重感染性疾病及血液系统相关疾病出现DAH病死率高，因此临床应积极治疗相关原发疾病，以减低DAH急性期病死率。11 重庆医科大学硕士研究生学位论文参考文献[1]SaratSC,LelandLL.Diffusealveolarhemorrhagesyndromesinchildren[J].CurrOpinPediatr,2007,19(3):314-320.[2]CollardHR,SchwarzML.Diffusealveolarhemorrhage[J].ClinChestMed,2004,25(3):583-592.[3]LichtenbergerJP3rd,DigumarthySR,AbbottGF,etal.Diffusealveolarhemorrhage:cluestothediagnosis[J].CurrProblDiagnRadiol,2014,43(3):128-139.[4]LaraAR,SchwarzML.Diffusealveolarhemorrhage[J].Chest,2010,137(5):1164-1171.[5]IoachimescuOC,StollerJK.Diffusealveolarhemorrhage:diagnosingitandfindingthecause[J].CleveClinJMed,2008,75(4):258-280.[6]AmyLO,MarvinIS.Diffusealveolarhemorrhage[J].ProgRespirRes,2007,36:250-263.[7]ParkMc.Diffusealveolarhemorrhage[J].TubercRespirDis,2013,74(4):151-162.[8]TravisWD,ColbyTV,LombardC,etal.Aclinicopathologicstudyof34casesdiffusepulmonaryhemorrhagewithlungbiopsyconfirmation[J].AmJSurgPatho,1990,14(12):1112-1125.[9]JenningsCA,KingTE,TuderR,etal.Diffusealveolarhemorrhagewithunderlyingisolatedpuaciimmunepulmonarycapillaritis[J].AmJRespiCritCareMed,1997,155(3):1101-1109.[10]耿凌云,曹玲,黄荣妍.儿童特发性肺含铁血黄素沉着症25例[J].中国实用儿科临床杂志,2013,11(8):1723-1725.[11]SmithBS.Idiopathicpulmonaryhaemosiderosisandrheumatoidarthritis[J].BrMedJ,1966,l(5500):1403-1404.[12]vonRankeFM,ZanettiG,HochheggerB,etal.Infectiousdiseasescausingdiffuse12 重庆医科大学硕士研究生学位论文alveolarhemorrhageinimmune-competentpatients:astate-of-the-artreview[J].Lung,2013,191(1):9-18.[13]deProstN,ParrotA,CuquemelleE,etal.Immunediffusealveolarhemorrhage:aretrospectiveassessmentofadiagnosticscale[J].Lung,2013,191(5):559-563.[14]梁碧琴,陆绍强,朱征西,等.弥漫性结缔组织病并发弥漫性肺泡出血28例临床分析[J].疑难病杂志,2014,13(1):83-87.[15]刘毅,郑培浩,岑坚,等.21例继发于血液系统疾病的弥漫性肺泡出血分析[J].解放军医学院学报,2015,36(5):447-450.[16]SaeedMM,WooMS,MaclaughlinEF,eta1.Prognosisinpediatricidiopathicpulmonaryhemosiderosis[J].Chest,1999,116(3):721-725.13 重庆医科大学硕士研究生学位论文文献综述儿童弥漫性肺泡出血研究进展摘要：弥漫性肺泡出血（Diffusealveolarhemorrhage，DAH）是一种较为少见的可危及生命的临床综合征。常继发于多种因素如结缔组织疾病、系统性血管炎、药物和毒物、移植等。在儿童中，特发性肺含铁血黄素沉着症（IPH）是一种经典的DAH，但病因尚不明确。临床表现为咳嗽、咯血、贫血、呼吸困难、发热等，症状多样而缺乏特异性，胸部影像学常以肺部局限性或弥漫性浸润为表现。由于DAH病因复杂、起病急缓不一、基础疾病表现不同，早期临床表现及基础疾病常常被忽略，而DAH急性期来势凶险，死亡率高，因此临床医生如何早期识别并采取最佳干预措施则尤为关键。本文通过对DAH的病因及分类、临床表现、辅助检查、诊断与治疗等介绍，以提高临床医生对弥漫性肺泡出血综合征的认识，帮助其早期识别和干预，减少急性期死亡率。关键词：弥漫性肺泡出血；儿童1概述弥漫性肺泡出血（Diffusealveolarhemorrhage，DAH）是一种临床上比较少见的以肺微循环（包括肺泡毛细血管，小动脉或小静脉）破坏，终末细支气管远端14 重庆医科大学硕士研究生学位论文肺腺泡内广泛出血为病理表现的临床综合征[1-4]。临床常表现咳嗽、咯血、贫血、呼吸困难及影像学肺部局限或弥散性浸润改变，其潜在组织学改变包括肺泡内红细胞、纤维蛋白及含铁血黄素巨噬细胞（Hemosiderin-ladenmacrophages,HLMs）聚集。肺泡毛细血管炎是DAH最常见的组织学表现，Travis等[5]研究发现，组织学表现为肺泡毛细血管炎的DAH占所有DAH病例的88%。其特征性表现为以中性粒细胞为主的间质浸润、毛细血管壁和肺泡纤维素样坏死以及白细胞破裂。白细胞破裂所产生的碎片聚集于间质，引起肺泡-毛细血管基底膜完整性破坏，从而大量红细胞聚集于肺泡腔内，最终产生出血表现[3]。2病因和分类DAH的病因广泛，常见原因包括感染、心血管疾病、系统性血管炎、结缔组织疾病、药物和毒物、造血干细胞骨髓移植等[6,7]。虽然目前国内外暂时缺乏前瞻性研究，但根据现有研究来看，DAH最常见的病因为抗中性粒细胞胞浆抗体（Anti-neutrophilcytoplasmicantibodies,ANCA）相关性血管炎，其次为药物。在ANCA相关性血管炎中，又以肉芽肿性多血管炎[8]（既往称Wegner肉芽肿）（GranulomatosiswithPolyangiitis,GPA）最为常见[5,9]。不同基础疾病DAH的发生率不同，Zamora等[10]研究发现SLE患者中DAH的发生率为2-4%，Afessa等[11]发现骨髓移植的患者发生DAH的概率为5%，而Stone等[12]研究表明，在WG中DAH发生率可高达25%。各种原因引起肺微循环毛细血管内皮细胞损伤所致的肺泡腔内出血，都可以在其病程中发生DAH。特发性肺含铁血黄素沉着症（Idiopathicpulmonaryhemsiderosis,IPH）一直被认为是一种经典的DAH，常发生于儿童，其病因不明，国外报道IPH在儿童中发病率为0.24/1000000[13]，主要表现为贫血、肺泡浸润、痰和胃液内找到含铁血黄素巨噬细胞等，需要除外已知病因引起的DAH才能诊断。IPH患者常常出现DAH反复发作，继而引起慢性贫血和肺纤维化[3]。DAH旧的分类方法是将其分为原发性和继发性肺含铁血黄素沉着症，2004年，Collard等[4]将DAH分为五大类，包括：①肺小血管炎：Wegner肉芽肿（Wegener'sgranulomatosis,WG）、显微镜下多血管炎（Microscopicpolyangiitis,MPA）等；②免疫性疾病：系统性红斑狼疮（Systemiclupuserythematosus,SLE）、Goodpasture综合征等；③凝血障碍：特发性血小板减少性紫癜等；④特发性肺含铁血黄素沉15 重庆医科大学硕士研究生学位论文着症；⑤其他原因。2007年，Sarat等[2]通过有无存在肺泡毛细血管炎将DAH分为三大类，包括①肺泡毛细血管炎性疾病：自发性肺毛细血管炎、Wegener肉芽肿等；②无肺泡毛细血管炎：急性特发性婴儿肺出血、骨髓移植免疫缺陷等；③心血管疾病：二尖瓣狭窄、肺静脉闭锁等。Collard和Sarat分类法均为目前DAH常用的临床分类方法。此外，也有学者将其粗略的分为免疫介导的DAH和非免疫介导的DAH[14]。3临床表现DAH可发生于任何年龄，多数常常为潜在疾病累及肺部所出现临床表现。（1）咯血是DAH最重要的症状，咯血的量可多少不等，少数的患者可出现致命性大咯血，此时可伴随气促、紫绀、面色苍白等症状，但部分患者也可没有咯血表现，国外学者研究表明，约1/3的病人病程中不会出现咯血[3,15]，可能与肺泡总体积大，可吸收大量的出血而使血液不会进入气道内有关[16]。（2）贫血，亦为DAH常见临床表现，但容易被忽略。特别是由于部分儿童没有明显的咯血表现，唯一出现的贫血症状可能仅仅被诊断为缺铁性贫血。（3）呼吸困难也是DAH的重要临床表现，可以是首发症状，也可以继发于原发病，呈“暴发式”出现，表现为紫绀、缺氧等，严重者出现明显呼吸窘迫，张口呼吸，有“濒死”感，同时出现血氧分压明显下降,伴呼吸性碱中毒,甚至呼吸衰竭[17,18]。（4）DAH其他常见的临床表现包括发热、咳嗽、胸痛等，这些表现多样而缺乏特异性。部分DAH可表现为喘息性支气管炎，此时常常需要与哮喘相鉴别。儿童可仅表现为乏力、运动不耐受、体重增长不理想等[2]。同时，DAH病情轻重及进展速度因人而异且难以预计，轻者可仅仅表现为轻微咳嗽，而部分患者可在原有基础疾病的情况下突然加重，迅速出现呼吸衰竭，需机械通气治疗，甚至危及生命[19]。（5）除此之外，DAH的肺外表现也不容忽视，可出现泌尿系统、神经系统、消化系统、血液系统、皮肤黏膜损等各个系统损害，DAH肺外症状常常与原发病有关。（6）体格检查常无明显特异性。大多数病人肺部听诊可闻及啰音，应注意对一些特殊部位的检查除外一些血管炎和胶原血管病，如有无皮疹、杵状指、眼部病变、肝脾肿大等[16]。详细病史询问和体格检查有助于为临床医生诊断DAH和原发病提供线索，从而帮助其早期发现DAH和干预DAH的进展[20]。16 重庆医科大学硕士研究生学位论文4辅助检查4.1血液检查4.1.1血常规血常规常常表现为贫血、血细胞比容降低、白细胞增多等[21]。4.1.2急性反应期指标急性反应期指标包括C-反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）、血清铁蛋白（SF）等，这些炎症指标在疾病活动期引起局部或全身炎症反应时常常升高，可用于疾病活动的监测，治疗效果的评估及预后的判断。4.1.3自身抗体自身抗体包括非器官或组织特异性自身抗体和器官或组织特异性自身抗体。前者包括抗核抗体（ANA）、抗磷脂抗体等，后者包括抗基底膜抗体（Anti-GBM）、抗中性粒细胞抗体（ANCA）、类风湿因子（RF）等，有助于对原发病的诊断和鉴别，以及疾病活动程度及累及肺部引起出血风险的预估和判断。如SLE患儿可有高滴度ANA、抗dsDNA、抗Sm抗体等，并且常出现补体水平降低。在ANCA相关性血管炎中，肉芽肿性多血管炎（既往称Wegner肉芽肿）循环中抗体以PR3-ANCA阳性常见，显微镜下多血管炎、嗜酸性肉芽肿性多血管炎（既往称Churg-Strauss综合征）的循环中抗体以MPO-ANCA阳性常见[3,14,22,23]。4.1.4其他其他血液检查包括血气分析、肝肾功能、凝血功能、病原学检查、补体、淋巴细胞分类、基因检测等。这些检查有助于对原发病鉴别、疾病活动及有无其他系统受累的判断。4.2肺部影像学检查胸部X线和CT是诊断DAH的必要条件，可表现为双肺弥散和局限性的浸润，不同时期的DAH影像学表现不同，急性期20-50％的患者的影像学无明显异常，当出现肺部影像学异常时，胸片可见中央及基底部透光度降低而少有累及肋膈角。当胸片中见到KerleyB线时，提示可能为二尖辫狭窄或肺静脉闭塞性疾病引起出17 重庆医科大学硕士研究生学位论文血[16]。高分辨率CT可见肺泡腔内弥漫性斑片影或毛玻璃样影，部分实变影内见支气管充气征，而小叶间隔的增厚常常不明显。亚急性期（48小时内）可出现小叶间隔及肺间质的增厚，若DAH为单相病程，则影像学异常可在两周内逐渐恢复，若出血持续存在或反复发作，在胸片上可以表现为肺野呈粗网状改变，弥散性结节影像或粗条索状影像。高分辨率CT较可表现为支气管壁、小叶间隔增厚，呈细网状及毛玻璃样纤维化病变[24]。近年来，国外有报道将肺磁共振成像（MRI）用于监测DAH进展以及病情缓解后的随访，其优点是可以减少CT检查对患者产生的辐射，但进一步研究仍待开展[25]。4.3心血管检查心血管检查包括心脏彩超、心电图及心导管介入检查等，对于非肺泡毛细血管炎引起的肺泡出血有很大一部分是继发于心血管系统的病变，如二尖瓣狭窄、肺动脉畸形、肺静脉闭锁等[2]。因此，心血管检查有助于DAH原发病的诊断和鉴别。4.4肺功能检测肺功能主要呈限制性通气障碍，考虑由于反复肺出血，大量HLMs的沉积以及肺纤维化所致，表现为用力肺活量（FVC）及第一秒用力呼气量（FEV1）下降，而第一秒用力呼气量占用力肺活量比值（FEV1/FVC）可能维持正常。少部分的患者可表现阻塞性通气障碍，此时FEV1及FEV1/FVC值降低。由于肺泡中血红蛋白对呼出气中的一氧化碳和一氧化氮有吸收作用，呼出气一氧化氮（FeNO）水平降低、一氧化碳弥散量（DLCO）增高结合临床表现对DAH的诊断有提示作用[16,24]，但是对于急性起病、病情严重的DAH，由于缺乏对照基线值，DLCO此时并不常规使用[14]。肺功能对DAH的病情评估、治疗效果监测和预后判断有一定指导意义。4.5支气管肺泡灌洗（Bronchoalveolarlavage,BAL）检查支气管肺泡灌洗检查最主要的目的在于明确存在肺泡出血，排除大气道来源的和感染所致的出血[14]，在患儿的痰液、胃液、支气管肺泡灌洗液（Bronchoalveolarlavagefluid,BALF）中找到HLMs有助于对DAH的诊断，而由于BAL检查的敏18 重庆医科大学硕士研究生学位论文感性较高，因此对某些疑难病例及无明显咯血表现而怀疑DAH的病人可行BLA检查以早期明确肺出血及出血范围，BAL对感染及其他引起肺泡充盈的疾病如肺泡蛋白沉积症等可起到很好的鉴别作用[24]。计数HLMs对诊断有意义，特别是对无咯血或支气管灌洗液未发现出血者意义更大，肺泡灌洗液中通过普鲁士蓝染色找到>5%的含铁血黄素巨噬细胞提示起病隐匿及病情复发，但是否需要紧急处理尚不明确，而见到>20的HLMs可以为DAH提供一个额外的诊断依据[14]。BAL主要的缺点是不能明确出血的原因。4.6病理组织学检查活检部位的选择与具体疾病有关，既往多数的学者认为，如果有IPH典型的临床表现如咯血、呼吸困难、贫血，胸部影像学提示双肺弥散和局限性的浸润，在支气管肺泡灌洗液、痰液、胃液中找到HLMs，通过血清学免疫疾病相关检查除外其他系统性疾病后可以诊断IPH，但越来越多的肺组织活检结果证实存在肺泡毛细血管炎，尽管这些患者满足IPH的所有诊断标准，因此，对于未找到病因的DAH患儿，特别是除外心血管疾病之后，肺组织活检是非常必要的[2]。但是如果原发病的诊断已经明确，也可不进行肺活检。对于一些免疫介导的疾病如Goodpasture综合征同时累及肾脏和肺时，肾脏的活检可优先于肺的活检[4]，如考虑肉芽肿性多血管炎时，可行鼻或鼻窦的活检。皮肤、关节活检也有助于对一些结缔组织疾病、系统性血管炎的诊断。虽然病理组织学检查对诊断可提供有价值的信息，但不能反应DAH的严重程度[2]。5诊断和鉴别诊断DAH是一种临床急症，对于考虑DAH患者，首先要明确是否存在肺泡出血，并分析其严重程度和进展速度。DAH的诊断需要临床表现与辅助检查的充分结合，多项结果综合考虑。通常来说，具有DAH的典型表现：咯血、贫血、呼吸困难、胸片和（或）CT呈弥漫性肺浸润表现，以及痰液、胃液、支气管肺泡灌洗检查可见大量红细胞及HLMs，即可诊断DAH。需要注意的是，部分患者可以不具备这些特征性的表现。在儿童中，由于部分患儿不会咯血，直接将血液吞入胃中，从而可不出现咯血表现，而贫血作为部分患儿的唯一表现也常因缺乏特异性而被忽略，或仅诊断为缺铁性贫血。因此，部分儿童DAH早期诊断困难。其次是病因诊19 重庆医科大学硕士研究生学位论文断，这需要临床医生详细询问病史及体格检查，了解患者有无结缔组织疾病、系统性血管炎、服用药物和毒物、心血管疾病、感染史等，并结合临床表现完善相关的辅助检查，帮助早期发现可能存在的特殊病因[24]。DAH常常与其他部位的出血及无出血而影像学异常的疾病相混淆，因此相关的鉴别诊断是必要的。在咯血的患者中，要考虑出血灶的来源，除外已知病因引起的咯血，如支气管异物、支气管扩张、支气管内膜结核和气管内肿瘤等疾病所致的支气管血管出血，并与消化道出血引起的呕血相鉴别[4,7]。在无咯血的患儿中，鉴别诊断是广泛的，必须考虑肺炎、弥漫性肺实质病变、充血性心力衰竭等疾病。在胸部影像学表现中，DAH常常需要与肺水肿和弥漫性的肺部感染相鉴别，要注意有无心脏大小的异常以及影像学变化的快慢[24,26]。6治疗6.1急救处理对于各种原因引起的DAH，首先应尽快抑制疾病活动，控制肺泡出血，使病情趋于稳定。对于部分严重出血的病人，应该积极纠正低氧血症，必要时应予以呼吸机治疗，临床上通常采取呼气末正压通气（Positiveendexpiratorypressure,PEEP），原理是通过对肺泡起填塞作用从而减轻肺泡毛细血管出血[16]。部分严重低氧血症、呼吸衰竭的病人，常规机械通气治疗失败时，可以考虑采用体外膜肺氧合（Extracorporealmembraneoxygenation,ECOM）治疗[27,28]。同时，严重的出血或出血引起血流动力学异常时，可以予输血治疗。6.2糖皮质激素的应用不同原因引起的DAH治疗方法有所不同，对于大多数患儿，糖皮质激素和免疫抑制剂被认为是最主要的治疗[16]，特别是对于许多结缔组织疾病如SLE、皮肌炎，以及系统性血管炎如ANCA相关性血管炎等。激素的最佳用法和最适用量国际上暂无统一标准，多数学者推荐采用静脉激素治疗，后改为口服维持剂量的激素，如甲强龙30mg/kg/d，最大剂量1g/d，连续用3d，若治疗后病情缓解，可改为口服泼尼松2mg/kg/d，随病情好转，逐步减量[2,16]。在移植相关的DAH患者中，可运用高剂量激素治疗[29]。对于Good-pastrue综合征的患儿，应尽早开始20 重庆医科大学硕士研究生学位论文治疗以避免肾脏进行性损害。6.3免疫抑制剂对于部分病情严重、危及生命的，或存在特殊基础疾病如SLE、ANCA相关性血管炎，以及临床证实单纯激素治疗效果不佳的患儿，还需加用免疫抑制剂或生物制剂治疗。常用药物包括环磷酰胺（CTX）、硫唑嘌呤（AZA）、吗替麦考酚酯（MMF）[30]。其中环磷酰胺是最常用的辅助免疫抑制剂，推荐用法为静脉环磷酰胺2mg/kg/d，可持续用药数周，值得注意的是，需要定期监测肾功能，注意有无其常见不良反应如出血性膀胱炎、骨髓抑制、感染加重等，根据患儿病情调整用要时间，必要时改用其他药物如甲氨蝶呤维持治疗[2]。6.4血浆置换血浆置换用于Good-pasture综合征和一些抗体或免疫复合物滴度很高的血管炎性疾病，以及严重感染中毒者，可清除循环中的抗体如抗肾小球基底膜抗体、免疫复合物以及血浆中的炎性介质等，有利于控制病情发展，改善临床症状，保护脏器功能[31-34]。6.5重组人活化凝血因子VIIa其机制是促进出血部位活化血小板表面凝血酶的产生[35]，目前被认为可以用于DAH治疗，临床上有用其成功治疗由ANCA相关性血管炎、SLE、抗磷脂抗体综合征、异基因造血干细胞移植等引发DAH的案例报告[36-39]，但目前还需开展进一步研究以评价其疗效及不良反应[40]。6.6其他其他治疗方法包括静脉注射丙种球蛋白（IVIG）[41]、TNF-α受体抗体如英夫利昔单抗、T细胞耗竭与抗胸腺细胞球蛋白治疗、针对B细胞的单克隆抗体如利妥昔单抗（一种作用于CD20抗原的单克隆抗体）[42-44]、支气管肺泡灌洗联合大剂量激素冲击治疗[45]、间充质干细胞移植[46]等，用于难治性DAH的治疗[1,16]。对于部分由于药物、化学毒物等诱发DAH的患儿，需要停用相关药物或减少暴露。此外，在应用糖皮质激素及免疫抑制剂时，应注意患儿有无感染、药物不良反应和并发症的发生，如所用运用激素治疗的患者应预防性治疗骨质疏松症，而接受甲氨蝶呤治疗的患者应补充叶酸，必要时还应予抗感染及其他对症治疗[14]。21 重庆医科大学硕士研究生学位论文7预后总的来说，DAH预后较差，病死率与基础疾病有关，SLE合并DAH时，死亡率为40-50%[10,47]，而骨髓移植后并发DAH时，死亡率可高达77%[48]。常见的死亡原因为大量肺出血导致的呼吸衰竭及慢性肺纤维化[15,49]。而儿童IPH的预后较好，其五年生存率可达80-86%[15,50]，可能与激素及免疫抑制剂的应用有关。机械通气、肾功能衰竭、基础疾病为血液系统疾病及严重感染是DAH预后不佳的因素[47,51,52]。8总结弥漫性肺泡出血是一种比较少见的、危及生命的临床综合征，可有多种因素继发，基础疾病复杂。咯血、贫血、呼吸困难、影像学肺部局限性或弥漫性浸润是DAH的主要表现，儿童DAH临床表现常常不典型，容易早期漏诊，延误患儿最佳抢救时机。因此，需要临床工作者完成详细病史采集，体格检查并根据实际情况完善相关辅助检查，帮助其早期诊断DAH和采取干预措施，减少DAH急性期死亡率。22 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重庆医科大学硕士研究生学位论文致谢本论文在罗征秀教授悉心指导下完成。感谢恩师在我三年的学习工作和生活中给我的关怀和谆谆教诲。罗老师严谨求实的工作态度，认真钻研的工作精神，宽阔的学术视野为我树立了良好的榜样。我研究中前进的每一步以及良好习惯的形成，都离不开罗老师的教诲指导。在此向罗老师致以诚挚的感谢！谢谢您！感谢这三年来给我无私帮助，和我共同努力、共同进步的张光莉、邹心、周干、张慧、陈明、孟庆清、田小银、张祺煜等同门们，感谢一直在我身边支持我的各位同学和朋友，这段美好的回忆我将终身难忘！感谢重庆医科大学和附属儿童医院老师们的栽培！感谢我的父母，他们是我坚实的后盾。在我前进的道路上，总是默默支持和鼓励我，他们对我无私的爱与关怀是我奋斗的动力!最后，感谢在百忙之中抽出时间参与论文审阅与答辩的各位专家与老师，谢谢你们!28 重庆医科大学硕士研究生学位论文攻读硕士期间发表的学术论文王维,张慧,田小银,张光莉,陈明,孟庆清,罗征秀.138例儿童弥漫性肺泡出血临床特点及病因分析[J].临床儿科杂志,2016,34(9):670-673.29