川崎病研究新进展

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川崎病研究新进展摘要川崎病是一导致小儿后天性心脏病的主要原因之一，全球许多国家均有报道。本文对川崎病的流行病学研究现状及诊断治疗方面的国际新进展进行了综述。川崎病(KawasakiDisease,KD)是一种全身性的血管性炎性疾病，自1967年川崎富作医生报告以来，世界各地均有报道。经过近30年来的研究，其流行病学、预防、诊断、治疗方面均有许多新的进展，现综述如下。1.病因及流行病学研究进展日本从1970年开始进行两年一次的全国流行病学调查，已进行了14次，报道患者总数为140873人，分别于1979年、1982年、1986年有过3次大流行[1,[15]991〜1992年第12次全国性的流行病学调查共检出病人11221例，发病季节以冬夏为主，发病高峰年龄为6个月〜11个月，病死率0.08%。中国于1983〜1992年对全国100所综合医院儿科和儿童医院调查，发现病例3991例，发病季节以春夏为主，发病高峰年龄4岁内占80%，病死率0.25%。香港于1989年〜1994年共检出90例，发病率为25.4/10万，以秋季多见。台湾报道以5岁以下儿童多见，发病率为20/10万，儿童冠状动脉受累者达23%，病死率0.2%〜0.4%。韩国报道发病高峰年龄为2岁内小儿，发病季节为5月〜8月，冠状动脉受损者占25%，其中冠状动脉瘤占5%，马列来西亚、新加坡报道发病年龄分别为8个月〜8岁，3个月〜10岁为多见，冠状动脉受损率为28%-32%。美国对8014例川崎病患儿调查研究后证实发病率为9.2/10万儿童，其中白人占67.5%,黑人占21.9%，亚裔占9.1%,其他人种占1.5%，冠状动脉受累者达8.3%〜12.9%。加拿大对233例患儿研究证实发病率为14.2/10万儿童，发病年龄以4岁以下为主，占62%，发病季节以冬春为主，冠状动脉受损者达22%，其中冠状动脉瘤占9%。南美洲智利、阿根延、巴西的流行病学调查均证实曾有川崎病流行，其中智利的发病率为2.9/10万儿童，5岁患儿占92%，冬季发病较多，病死率达1.65，冠状动脉受损者达40.5%。阿根延对238例病人研究证实63%为男性患儿，平均年龄2.5岁，以春冬季节发病为主，24%有冠状动脉受损。巴西报道发病年龄多为10个月〜6岁，男女比例为4:1。英国、瑞典报道最高发病年龄1岁以内，平均发病年龄2.2岁〜3.2岁，以春夏发病最多，冠状动脉损害达33%-35%病死率1%西班牙、瑞士、意大利、葡萄牙均有病例报道，发病年龄4个月〜15岁之间，冠状动脉受损率26%-33%四季均有病例发生，但西班牙报道以冬春季为主，占75%芬兰于1981〜1992年调查315例，平均发病年龄为2.5岁，2岁以下占44%流行年(1981年〜1982年)发病率为20.3/10万，非流行年发病率为3.1〜7.2/10万人，冠状动脉损 害占16%澳大利亚和新西兰报道平均发病年龄为3.2岁，1岁以下者占24%-41%,发病率3.9〜5.1/10万人，冠状动脉受损者占21%[1,15]。1.诊断方面的新进展1.1周围血PCRft诊断川崎病中的作用名古屋大学报道对39例确诊的川崎病患儿采用周围静脉血PCR佥测细菌基因MS901同时克隆了别的基因MS927/955,其中92.9%为核甘酸序列，97.5%为氨基酸序列。而14例非川崎病的发热患儿中未发现上述现象，故PCR佥测方法有助于发现川崎病病因，但应注意避免PCR导致的假阳性[1]。1.2肿瘤坏死因子在川崎病中的作用久留米大学对平均年龄2.2岁的20例急性期川崎病患儿和20例恢复期川崎病患儿及18例平均年龄为2.13岁的健康小儿进行了辅助性T细胞CD+4、V0-8或V0-2及TNF-a的研究。结果提示TNF-a产生的辅助性T细胞表达的T细胞受体（TC印）较VB2和VB8+受体在川崎病免疫导致的病理过程中有更重要的作用和价值[2]。1.3检测可溶性的细胞粘性微粒及vonw因子在川崎病诊治中的意义英国伦敦医科大学对59例川崎病患儿，48例非川崎病患儿用ELISA方法进行了可溶性E物质、可溶性的细胞间粘性分子1（sICAM-1）、可溶性的血管细胞粘性分子1（sVCAM-1及vonw因子（vWF）检测，研究结果提示川崎病患儿的三种粘性分子vWF及sICAM均明显高于对照组，sICAM增高提示内皮细胞及白细胞介导的损害。vWR曾加是JI崎病急性期的标志。这些研究对了解JI崎病的发病机理及探讨新的治疗方法有重要意义[3]。1.4检测化学激动基因作为川崎病冠状动脉损害的指标加拿大学者对15例川崎病患儿采用周围血进行了化学激动基因的研究。研究结果提示化学激动基因是川崎病患儿发生冠状动脉损害的标志。化学激动基因导致的血管内皮细胞激活对KD患儿内皮细胞壁以及冠状动脉的损害病理过程有重要作用。在亚急性期或恢复期如果化学激动基因持续增高，则提示发生冠状动脉损害[4]。 1.1血常规及流式细胞仪在KD中的应用和意义美国研究人员对36例KD患儿和48例年龄、性别相匹配的健康儿童进行了血常规白细胞和淋巴细胞绝对值及流式细胞仪对CD4CD8T细胞绝对值的研究。研究结果提示KD急性期患儿外周血中性粒细胞绝对值明显增高，而淋巴细胞百分值及T细胞民B+绝对值均明显减少，而单核细胞绝对值及百分值无变化，为了进一步研究川崎病急性期淋巴细胞分布的状况及意义采用了流式细胞仪对T细胞亚群进行了研究。结果提示川崎病急性期T细胞CD4和CD8+色对值均减少，CD8臧少更明显。此结果与以前研究的IVIG治疗之后外周血中性粒细胞百分比增高但CD8+TM胞减少的结论相一致。研究认为在亚急性期或恢复期尽管临床症状消失，白细胞总数及分类正常但T细胞却持续异常，提示在IVIG治疗后病人的免疫异常却持续存在[5]。1.2检测尿液中的前列环腺素(PGI2)判断KD患儿心脏受累状况IVIG治疗之后尿液中的PGI2明显增高，提示IVIG可以改善TXA2与PGI2失衡，并可改善内皮细胞的受损状况。东京报道用酶免疫法对KD患儿24小时尿液中PGI2检测证实在IVIG之后PGFla从597±529pg/mg增高到3428±3253pg/mg,TXB2(TXA2的代谢物)与PGF1a(PGI2代谢物)之比值降至正常水平。PGI2和TXA2M血小板凝集和血管状况有不同的作用，这些物质的生物合成失衡在KD的病理生理过程有重要作用，故检测KD患儿24小时尿液中的PGF1丽TXB2,可反映KD患儿的血管病变状况[1]。1.3检测血清层粘连蛋白判定KD患儿病变程度层粘连蛋白是细胞外液中维持血管壁正常结构的一种糖蛋白，东京研究人员对32例急性期，14例恢复期，29例接近上述二期的KD患儿及19例非KD患儿对照组血清中的层粘连蛋白采用放免方法进行了检测。研究结果提示急性期患儿血清层粘连蛋白(309.5±142.6ng/mL)水平明显高于其他期(217.8±64.5ng/mL)(P=0.004)及对照组(210.0±91.3ng/mL)(P=0.007)，研究还证实血清层粘连蛋白增高程度与CRPS白细胞计数呈正相关(P=0.003)。结果证实血清层粘连蛋白可作为判断KD急性期血管炎性程度的一种指标。但与发生冠状动脉损害的关系尚需做进一步的研究[6]。1.4免疫组织化学物质在KD中的意义粘性分子是血管炎性病变时内皮细胞变化的一种表现。日本学者对22例急 性期KD患儿的皮肤标本在未治疗前进行了细胞间质粘性分子1（I-CAM-1）和内皮细胞粘性分子1（ELAM-力检测。研究结果提示22例KD患儿16例（73%）中I-CAM-1阳性，17例（77%）ELAM-1阳性，而对照组仅ICAM-1呈弱阳性，研究认为粘性分子（I-CAM-1和ELAM-D常在血管炎性疾病时出现，在KD的血管病理损害发展过程中起着主要作用［7］。1.1组织因子（TF）在KD中的意义日本学者用ELISA方法对15例KD患儿分别在IVIG之前后做了组织因子（TF）检测，I果提示IVIG之前TF明显高于IVIG之后（P<0.002）。此TF增高主要与内皮细胞受到损害和刺激有关，而可溶性的血栓调节蛋白（TM仅与内皮细胞受损有关，认为KD的高凝状态与TF增高有关，而IVIG能有效地改善这种高凝状态。此外还发现冠状动脉损害时vWF可溶性TMTF均增加，这可能与血管炎有关［8］。1.2一氧化氮（NO产物及一氧化氮合酶在KD中的作用日本研究者对9例KD患儿及10名健康小儿进行了血清稳定的一氧化氮代谢物及内源性的一氧化氮产物亚硝酸盐和硝酸盐（NO2-/NO3）水平的检测，结果提示KD急性期NO2-/NO3水平达65.5±32mmol/L,在IVIG3.8±0.6日后很快降至36±32仙mol/L（P<0.05）,而对照组仅为24.4±5.3mmol/L（P<0.01）。NO2-/NO3水平与CRPK平密切相关，是判断KD急性期的一项可靠指标和反应物（P<0.032）。冠状动脉损害患儿血清NO2-/NO3水平亦高于无冠状动脉损害（79.9±19.1mmol/56.9±34.4mmol/L）者，但无统计学意义。研究证实NOftKD的血管病理和组织损害过程中起着重要的作用［9］。2.治疗进展除常规治疗采用口服阿期匹林，目前新的治疗方法如下。2.1不同日期静脉输注大剂量丙种球蛋白（IVIG）的作用日本于1993年对2652所100张以上床位的医院进行了调查，结果共发现病例11221例，其中8958（占79.8%）使用了IVIG。在这些病中多数病人使用的剂量为1000mg/kg（占36.3%）,其次为2000mg/kg（占16.9%）和1200mg/kg（占16.85）。53.8%的病人在发病后第5日开始用药，83.7%的病人在发病后 第7日开始用药。研究结果提示，剂量〉2000mg/kg或者在发病后第9日以后才用药者发生心脏后遗症的比例明显增高，其原因可能与①用〉2000mg/kg的病人病情较其他组为重；②IVIG对预防心脏后遗症无效。研究认为〉2000mg/kg或者在发病第9日后开始用IVIG者对预防心脏后遗症会产生不利甚至危险因素，因此阿根延研究人员认为，当大剂量IVGV无效而危险因素存在时可采用激素冲击疗法[2]，但英国、意大利及美国采用2g/kg稀释后于10小时〜12小时内缓慢静滴，如48小时〜72小时内再次发烧或原因不明时可再给一次[10,11]。1.1阿斯匹林是治疗KD的首选药物。该药为环氧酶抑制剂，具有抗炎及防止血小板聚集和血栓形成的作用。国内常用剂量为每日30mg^50mg/kg分3次〜4次口服，美国采用剂量20mg/kg次，每日4次，连服14日，如超声心动提示冠状动脉正常或可疑时阿斯匹林改为每日3mg-5mg/kg共2个月〜3个月[12]。1.2肾上腺皮质激素冲击疗法最近研究提示该病与抗原过高（高抗原性）有关，因此阿根延研究人员报道对大剂量IVIG无效的病例可采用肾上腺皮质激素冲击疗法[1]。日本东京对100例川崎病儿随机对照研究采用强的松龙每日20mg/kg连续静滴5日，然后减为每日2mg/kg口服，直至CRPIE常为止，或者丙种球蛋白每日400mg/kg静滴连用3日，同时给予阿斯匹林每日50mg/kg,潘生丁每日5mg/kg,研究提示早期静脉输注强的松龙是防止冠状动脉损害的一种安全有效的方法。1.3氟联苯丙酸及前列腺环素此两种药与阿斯匹林联用可取得较好效果。氟联苯丙酸每日4mg/kg,热退后减为每日2mg/kg,前列腺环素每日2mg/kg,用药2周后逐渐减量停药[13]。1.4抗凝疗法恢复期和慢性期为预防心肌梗塞及解除冠状动脉狭窄或闭塞，可用小剂量阿斯匹林每日3mg-5mg/kg,每日一次，如未并发冠状动脉异常，则服药时间不少于1年。 1.1潘生丁日本对100例1.5岁〜4岁的KD患儿采用IVIG（400mg/kg连用3日）时口服潘生丁5mg/kg至CRPE常后停用。研究证实联用潘生丁是辅佐治疗KD的一种较好的方法[1]。1.2组织纤维蛋白溶解活性物（tPA）日本鹿儿岛医院研究认为tPA不仅对急性心肌梗塞有效，而且对无症状的血栓形成及冠状动脉瘤也有效，因无症状的血栓可致突然死亡，认为冠状动脉内注入tPA较静脉注射更为有效。剂量1440万IU。可酌用肝素和华法令[13]。3.8尿激酶溶于注射用水2ml〜3ml内，再加入葡萄糖液中于1小时内输入，维持量每小时3000UH4000U/kg,持续3小时〜10小时。齐量20万IU〜48万IU/每24小时，在肝素化下给予。3.9冠脉搭桥术虽然许多病人采用阿斯匹林+潘生丁+噻氯吡啶（Ticlopidine）治疗，但仍反复发生心肌梗塞，长期服用华法令又不可取，故对此类病人应采用冠脉搭桥术[14]。3.10心脏移植据英、美国立移植注册单位报道全世界共有8例川崎病患儿因严重的冠状动脉狭窄、冠状动脉瘤、重症不可逆性心功能不全而进行心脏移植，其中英国3例，美国5例。其中6例存活，2例死亡。研究认为心脏移植是治疗因川崎病导致的严重的心脏局部缺血的一种有效方法。移植指征为：严重心功能不全、冠状动脉多处重度狭窄、搭桥手术失败的病人[1]。日本报道虽然3岁以下的川崎病患儿较少见，但容易出现冠状动脉受损而死亡。认为应早期发现（病后第4〜5日），阿斯匹林每日30mg/kg+大剂量丙球 2000mg/kg（共1次）静滴，能有效防止冠状动脉受损[1]。3.11乌达替（UTI）UTI是一种对多种酶，如胰蛋白酶、糜蛋白酶、弹性蛋白酶等起作用的多价酶抑制剂。临床研究提示UTI是一种内源性的抗紧张物质，而且也是一种多形核白细胞（PMN抑制剂和自由基清除剂及抗内源性休克作用的药物。根据UTI的药理作用，在川崎病早期应用UTI能阻断PMN勺致病途彳全,抑制PMN寸纤维蛋白和弹性蛋白的破坏，起到预防动脉瘤及冠状动脉狭窄的形成等并发症，并能减少丙种球蛋白的剂量[1]。3.12已酮可可碱（PTX）+IVIG日本山口大学采用PTX+IVIG对43例川崎病患儿进行了多中心、前瞻、随机临床试验。A组病人仅用IVIG200mg/kg+阿斯匹林每日30mg/kg连用5日，B组为IVIG+阿斯匹林（剂量同A组）+PTX每日20mg/kg口服，30日。结果B组无冠状动脉损害，而A组14%1人发生冠状动脉损害，提示PTX能迅速降低TNFazK平，减少对冠状动脉的损害[1]。