结膜微循环测量在眼部相关疾病的诊断作用

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分类号：密级：ＵＤＣ：学号：４１６５２３４１４４８２南昌大学专业学位硕士研究生学位论文结膜微循环测量在眼部相关疾病的诊断作用Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｃｏｎｕｎｃｉｖ－ｔａｍｉｃｒｏｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎｏｎｏｈｔｈａｌｍｉｃｊｐｒｅｌａｔｅｄｄｉｓｅａｓｅｓ魏荣一培养单位（院、系）：南昌大学第附属医院指导教师姓名、职称：高桂平教授专业学位种类：临床医学硕士专业领域名称：眼科学论文答辩日期：２０１７年５月答辩委员会主席：评阅人：丨寬氧２０１７年５月 一、学位论文独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研宄工作及取得的。，研究成果据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外论文中不包含其他人己经发表或撰写过的研宄成果，也不包含为获得南昌大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料一。与我同工作的同志对本研宂所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。学位论文作者签名（手写）：签字日期：年６月Ｉ日二、学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解南昌大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权南昌大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编本学位论文。同时授权北京万方数据股份有限公司和中国学术期刊（光盘版）电子杂志社将本学位论文收录到《中国学位论文全文数据库》和《中国优秀博硕士学“位论文”全文数据库》中全文发表，并通过网络向社会公众提供信息服务，同意按章程规定享受相关权益。学位论文作者签名（手写）导师签名（手写）：？签字日期：以丨＞ｔ月；日签字日期：Ｍ年Ｍｒ日飞论文题目结膜微循环测量在眼科相关疾病的诊断作用｜姓名魏荣学号４１６５２３４１４４８２论文级别博士□硕士０院／ｍ系／所南昌大学医学部专业眼科学Ｅ＿ａｉｌ备注：无“”０公开□保密（向校学位办申请获批准为保密，年＿月后公开） 摘要摘要微循环是指微动脉、微静脉和毛细血管间的微血管循环和淋巴循环，是循环系统的中心环节。近年来随着微血管分析和测量的仪器和技术不断发展，对球结膜微循环的认识与研究也逐步深入，我们可使用光学相干断层扫描血管造影、视网膜功能成像仪、功能裂隙灯生物显微镜等仪器对球结膜微循环进行定性及定量测量，进一步了解球结膜微循环在眼科相关疾病的作用。目前的研究证实球结膜微循环已被用于评估全身性疾病，如阿尔茨海默氏病、镰状细胞病、心肺复苏等。越来越多的研究表明球结膜微循环在糖尿病相关眼病、高血压相关眼病、干眼症、青光眼等多种眼科相关疾病诊治上也有重要作用。本文将就球结膜微循环的影像学进展及在上述疾病的诊断上的作用作简要综述。关键词：结膜微循环；影像学；全身性疾病；眼科疾病II AbstractABSTRACTMicrocirculationreferstothemicrovascularcirculationandlymphcirculationbetweenthemicroartery,themicroveinandthecapillaries,andisthecentrallinkofthecirculatorysystem.Inrecentyears,withthecontinuousdevelopmentofmicro-vascularanalysisandmeasurementinstrumentsandtechniques,theunderstandingandresearchontheconjunctivamicro-circulationhasbeendeepened.Wecanuseopticalcoherencetomographyangiography,retinalfunctionimager,functionalslitlampbiomicroscopytheconjunctivamicrocirculationwasqualitativelyandquantitativelymeasuredtofurtherunderstandtheroleofconjunctivamicrocirculationinocularrelateddiseases.CurrentstudieshaveconfirmedthatconjunctivamicrocirculationhasbeenusedtoassesssystemicdiseasessuchasAlzheimer'sdisease,sicklecelldisease,cardiopulmonaryresuscitation,andbrainperfusion.Ballconjunctivamicrocirculationinthediabetes-relatedeyedisease,hypertension-relatedeyedisease,dryeye,glaucomaandotherophthalmicdiseasesrelatedtodiagnosisandtreatmentalsohasanimportantrole.Thisarticlewillbeontheconjunctivamicrocirculationoftheimagingprogressandthediagnosisoftheroleofthediseaseforabriefoverview.KeyWords:Conjunctivamicrocirculation;imaging;systemicdisease;ophthalmicdiseases.III 目录目录第1章引言...............................................................................................................11.1球结膜微循环简介.........................................................................................11.2球结膜微循环的研究历史.............................................................................11.3球结膜微循环特点.........................................................................................11.4球结膜微循环的影响因素.............................................................................2第2章球结膜微循环的测量方法.............................................................................32.1球结膜微循环的电子显微镜观察.................................................................32.2.光学相干断层扫描血管造影对结膜微循环的测量....................................32.3视网膜功能成像仪对球结膜微循环的测量.................................................42.4球结膜微循环的正交偏振光谱成像.............................................................52.5功能裂隙灯生物显微镜对球结膜微循环的测量.........................................6第3章球球结膜微循环改变在眼部相关疾病的诊断作用.....................................83.1球结膜微循环与糖尿病眼底病变.................................................................83.2结膜微循环与高血压相关眼病.....................................................................93.3结膜微循环与干眼.......................................................................................103.4结膜微循环与近视接触镜患者....................................................................113.5结膜微循环与青光眼....................................................................................123.6结膜微循环与老年性白内障.......................................................................13第4章球结膜微循环与全身性疾病.......................................................................14第5章总结与展望...................................................................................................15致谢...........................................................................................................................16参考文献.....................................................................................................................17攻读学位期间的研究成果.........................................................................................22IV 中英文缩略词表中英文缩略词表LSCMLaserscanningconfocalmicroscopy激光扫描共聚焦显微镜OCTAOpticalcoherencetomographyangiography光学相干断层扫描血管造影FFAFluoresceinfundusangiography荧光素眼底血管造影ICGAIndocyaninegreenangiography吲哚青绿血管造影RFIRetinalfunctionimager视网膜功能成像仪nCPMnon-invasivebulbarconjunctivalmicrovascular非侵入性毛细血管灌注图perfusionmapsOPSOrthogonalpolarizedspectrum正交偏振光谱FSLBfunctionalslitlampbiomicroscopy功能裂隙灯生物显微镜DMDiabetesmellitus糖尿病MGDMeibomainglanddysfuncion睑板腺功能障碍TIDMType1DiabetesmellitusI型糖尿病患者DEDryeye干眼IOPIntraocularpressure眼内压CLContactlenses隐形眼镜V 第1章引言第1章引言1.1球结膜微循环简介微循环是指微动脉和微静脉之间的血液循环，是血液循环的重要通路，基本功能是进行血液和组织细胞物质交换。毛细血管供应营养物质，清除废物，进行气体和物质交换，从而保证机体器官及组织的生理功能。微循环一旦出现障碍，其病理变化会在身体多处部位有所反映。球结膜微循环血管表浅，图像清晰，易于观察，因此球结膜微循环的检查可作为观察全身疾病微循环的窗口，因球结膜微循环属于眼部微循环的一个组成部分，因此球结膜微循环对于眼病的观察显得很有意义。随着生活条件的不断改善，人们对生活质量有更高的要求，因此，除了对症处理疾病已经出现的临床症状，对疾病进行早期诊断以最大程度减轻疾病造成的组织既器官损害也是我们临床医生需要一直努力的方向，随着对球结膜微循环的认识不断提高，球结膜微循环在多种疾病的早期诊断及预后判断上具有重要作用。1.2球结膜微循环的研究历史[1]人们对微循环的研究可追溯到100余年前，1921年Zeller等首先描述了用[2]检眼镜研究球结膜微血管瘤病变，这一报道被后来的学者确证；Deenis等于1918年对球结膜微循环改变在动脉粥样硬化的早期诊断进行了报道；经过几十[3][4]年的研究发展，球结膜微循环的研究报道逐渐增多，Piovella及Fink分别在糖[5][6]尿病及镰状细胞性贫血患者发现了微血管瘤。Baker及Ellington等先后报道：发生在视网膜和脑部的小动脉硬化、小静脉迂曲、毛细血管微血管瘤等微血管改变在眼的球结膜微循环中也同样可观察到。随着科学技术的进步及研究技术的增高，球结膜微循环的研究进一步向前推进了一大步，从微循环角度探讨疾病的病因及发病机制也显得越来越重要。1.3球结膜微循环特点微循环的血管组成因组织器官的不同而异。球结膜微血管的特点为：静脉多于动脉，既有动脉与静脉的直接交通，又有静脉与静脉以及动脉和动脉的直1 第1章引言[7]接吻合。结膜动脉有2个来源：眼睑动脉弓及睫状前动脉的小分支-结膜前动脉。结膜静脉回流有二：大部分的睑结膜和球结膜静脉血回流到睑板后静脉丛，角膜缘周围的球结膜深静脉则加入眼外肌静脉。结膜血供丰富，抵抗力较强，故损后容易愈合，结膜可见的大部分血管是毛细血管和毛细血管后微静脉。球结膜是人体表浅组织中唯一能直接观察血管的组织，它在理解和研究人体微循环时发挥着重要作用。因为球结膜是透明的，同时，红色血液和白色巩膜之间形成鲜明的对比使得我们可以很好的观察血液流动，因此球结膜可以采用非侵入性的仪器检查血管，是一个很好的活体观察模型。1.4球结膜微循环的影响因素结膜微循环可根据代谢的需要，及时调整血管直径、血流速度、血流量等来满足局部微循环。血液的流动性是血流通过克服管壁对液体流动的阻力在组织灌注中起重要作用。血粘度是影响血液流变最重要的因素，血粘度主要取决于红细胞的变形能力。因此，所有能影响红细胞变形能力以及内皮细胞功能的因素均可影响微循环；同时，微循环还受神经调节及体液调节的影响。随着年龄的增长，氧化应激和炎症增加，血浆和血粘度增加，红细胞聚集、变形能力[8]受损，这些均导致血管功能受损，从而影响血液的流动性，进一步影响微循环。Alex等通过回顾性证据表明，运动可以通过减少氧化应激和炎症，可以改善年[9]龄相关的血管功能下降。2 第2章球结膜微循环的测量方法第2章球结膜微循环的测量方法2.1电子显微镜对球结膜微循环的测量人们对微循环的研究历史有100余年，最初对微循环的研究方法主要采用光学显微镜观察法，随着电子显微镜的发展，人们逐渐采用电镜法对微循环进[10]行观察研究，国外最先报道使用电镜法观察微循环的时间是1970年，Burke等为了进一步了解脾脏的免疫功能，用电子显微镜对脾脏的微循环环进行了研究。随着电子显微镜的进一步发展，用电子显微镜观察微循环的研究也越来越多，[11]有学者对假性剥脱综合症患者的角结膜情况进行了报道，Gaudio等也报道了[12]电子显微镜法观察肝胆的微循环，Lee等用电镜法对胎盘微循环也进行了研[13]究。国内关于电镜法观察球结膜微循环的报道也有李燕先等人用电镜法观察了高血压II期患者球结膜微循环，结果发现：高血压II期患者与健康对照组相比，球结膜毛细血管内皮细胞结构完整，但细胞状态有明显不同：II期高血压期患者微血管内皮细胞边缘有大量指状突起，细胞核有不同程度的变长，边缘凹陷，核内异染色质分布不均，边集明显，核仁少见。结果证实高血压可致微循环障碍，微循环障碍又造成内皮细胞损伤，微血管内皮受损又加重微循环障碍，[14]从而又进一步加重了高血压患者脏器损害。田牛等为观察白内障患者球结膜微循环，用电镜法对球结膜微循环进行了观察，结果显示白内障患者几乎全部发生球结膜毛细血管改变，但每个变化程度不尽相同。电镜法观察微循环是一种侵入性检查法，需要将标本做成切片，限制了其广泛使用。2.2.光学相干断层扫描血管造影对结膜微循环的测量眼前段的血管造影术具有多种临床应用，从评估角膜和巩膜炎症性疾病到指导治疗角膜血管化。光学相干断层扫描血管造影（Opticalcoherencetomographyangiography,OCTA）是一种快速无创的血流监测技术，目前主要用于视网膜脉络膜成像，与传统的荧光素眼底血管造影（Fluoresceinfundusangiography,FFA）及吲哚青绿血管造影（Indocyaninegreenangiography,ICGA）不同，OCTA不需要静脉注射对血流信号进行探测和量化分析无需静脉注射造影剂，并且能够分层分析视网膜和脉络膜血流改变情况，OCTA技术比传统造影技术可提供更多、更全3 第2章球结膜微循环的测量方法[15]面的血流信息，OCTA在可视化血管研究方面具有重大作用。OCTA最先被用于描绘视网膜、脉络膜和与视神经相关的脉管系统中的血管，它通过非接触成像系统检测血管流，这允许其对眼底病变的其相关血管进行快速、非侵入性评估，OCTA可通过评估脉络膜和视网膜层周围环境评估脉络膜新生血管形成。随着角膜血管化的客观评价对眼科疾病的诊断和监测越来越重要，新的非侵入性成像模式将在临床实践中大受欢迎。OCTA系统可以快速产生角膜和角膜缘血管系统的血管造影，结果具有大致一致性，OCTA能够同时用于正常和异常血管的成像，同时还能够对深部病变有着明显显示，它不仅能够明显的勾画出裂隙灯上不明显的角膜新生血管，同时，在OCTA扫描上，侵入角膜基质层的新生血管也清晰[16]可见。Marcus的研究还表明与他眼前段血管造影技术相比，OCTA检查更适[17]合研究角膜血管化。另外发现使用OCTA扫描系统成功观测了5例患者的各种角膜病理特征，包括移植物相关的新血管形成，疱疹后角膜炎疤痕，脂质角膜病变和角膜缘干细胞缺陷。也指示OCTA技术可用于将来角膜新生血管形成的客观评价。OCTA成像技术对角膜血管化的研究测量与ICGA图像具有良好的一致性，OCTA的第一个和最明显的优点是其能够在几秒钟内对角膜和相关血管的研究区域进行非接触，横断面和冠状切面。其次，OCTA能够提供角膜的高分辨率扫描及其伴随的异常脉管系统的深度信息，可用于评估角膜瘢痕或评估周围角膜邻近发炎的巩膜。研究显示，由受过训练的技术人员以及临床医生执行OCTA具有相对容易的学习曲线。由于这是一种非侵入性手术，需要几分钟时间进行多次扫描（每次扫描3-4秒），基本一致，患者不会受到与静脉注射染料相关的潜在不良反应。在每次ICGA或FA成像过程之前需要显着的时间和准备，而一些患者可能不适合该程序。然而，必须强调的是，目前的OCTA系统没有针对前段进行优化，并且在使用镜片适配器时必须对扫描技术进行调整。另外的不足之处在于，OCTA无法证明流体的顺序，即传入与传出血管，并且无法证明任何血管渗漏或淋巴管的存在。OCTA对前段的潜在临床应用，除了评估角膜新生血管，还可用于移植物血管形成的评估，用于移植排斥的预测，对抗角膜新生血管形药物疗效的评估，研究与角膜缘干细胞缺乏相关的角膜缘血管系统，甚至评估青光眼手术后的血管功能和形态。4 第2章球结膜微循环的测量方法2.3视网膜功能成像仪对球结膜微循环的测量视网膜功能成像仪（Retinalfunctionimager,RFI）由标准的眼底照相机构成，其中加入了定制的频闪闪光系统和电脑化的数码相机。通过频闪照明系统产生一系列高分辨率的图像来帮助我们监测视网膜微血管系统的改变情况，其原理与荧光素血管造影成像(flouresceinangiography,FA)相似。设计用于直接和非侵入[18]性地测量视网膜血流速度和产生毛细血管血流灌注图。RFI主要具有以下特点：分析血液流速、显示毛细血管网分情况、对视网膜的血氧定量测量进行多光谱成像、对眼部的新陈代谢进行功能成像。此外，RFI可以半自动化地评估动静脉中的血流速度。RFI能很好地观测血液流速以及使得视网膜血管可视化，主要因为血红蛋白可作为一种良好的自然发色团，他们能在RFI观察血管动态的血流变化时发挥自身直观高分辨率的参照物作用（尤其是波长在530nm和590nm之间[19]的），从而可直接避免使用染色剂。RFI对眼底视网膜血管成像地作用已经得[20,21]到了广泛证实。亦有研究发现用RFI观察视网膜血液流速可评估玻璃体腔注[22]射雷珠单抗治疗新生血管性老年黄斑变性的疗效很有价值。为了验证视网膜[23]功能成像仪对球结膜微循环成像的可行性，Nicole等进行了研究证实RFI在糖[24]尿病患者球结膜微循环的评估诊断中的可行性和适用性。HongJiang等等进一步用RFI对视网膜血管成像和球结膜血管成像进行了对比，特别是血流速度和毛细血管灌注进行了对比评估，结果证实使用RFI对球结膜脉管系统进行成像是可行的。RFI能为以后与全身血液系统相关眼病的研究中发挥重要作用。2.4正交偏振光谱成像对球结膜微循环的测量正交偏振光谱（Orthogonalpolarizationspectral,OPS）成像是一种特殊的光学成像技术，使用手持显微镜和绿色偏振光来显现器官表面微循环中的红细胞。[25]OPS成像允许对人体微循环进行定量及非侵入性成像，以前的研究证实OPS技术作为一种有效的非侵入性检查方法，可有效应用于胰腺微循环测定，在胰[26]腺移植手术过程重具有重要应用价值、同样的结果也被证实可应用于肝脏微[27]循环的评估以及神经外科手术过程中具有重要诊断意义的微循环的形态学和[28]动力学评估等。使用正交偏振光谱成像（OPS）非侵入性评估皮肤微血管参数，这种技术通过使用特殊光学器件在组织内1mm深度处产生虚拟光源。光被Hb吸收，产生负相对照的照明的携带血红蛋白的结构的图像。OPS技术可用于评[29]估微血管的定量变化，从而允许无创性评估正常新生儿和早产儿组织灌注。5 第2章球结膜微循环的测量方法OPS成像在全身各器官微循环的研究上发挥了重要作用，为了证实OPS是否可用于球结膜微循环的功能和形态学评估，研究了也进行了大量的研究，证实OPS成像同样也适用于球结膜微循环的测量，OPS成像可有效评估红细胞速度、血[30]管直径和功能毛细血管密度。OPS成像适用于结膜微循环的功能和形态学评估。值得一提的是，该设备只能对结膜微循环进行定性而不能进行定量研究。2.5功能裂隙灯生物显微镜对球结膜微循环的测量功能裂隙灯生物显微镜(functionalslitlampbiomicroscopy,FSLB)是基于传统的裂隙灯生物显微镜方法使用简单和简单的适应，可以轻松可靠、广泛地用于结膜微血管系统产生非侵入性球结膜微循环血流灌注图（non-invasivebulbarconjunctivalmicrovascularperfusionmaps,nMPMs），FSLB能够成像球结膜微血管，包括血管直径，血流速度以及微血管的血液动力学，在微血管网络上可以看到血管的微细变化，而血流速度保持一定。FSLB通过摄影和视频记录，定量分析球结膜微血管循环的血管形态。与使用附加光学器件和先前开发的复杂视频采集设备相比，该设备将可拓宽经典光学设备的临床应用，评估血流形态学和血流动力学。FSLB改编自传统的裂隙灯显微镜，通过连接数字相机成像球结膜创建nMPMs和测量小静脉血流动力学，在颞球结膜上获得具有大视野的高分辨率图像，用于创建nMPMs。使用相机继承的高速设置和电影裁剪功能，用于[31]成像血流动力学实现了每秒60帧的高成像速率和～210×高倍率。FSLB最常用的方法是将数字照相机连接到传统的裂隙灯，根据相机制造商，选择合适的数字单镜头反光相机，相机具有电影裁剪功能，可以实现相当于～7.5×的放大率，而不会在60fps的高速视频录制下丢失图像质量。电影裁剪功能以完全的标准分辨率直接从相机传感器裁剪图像，以保留图像质量和增加远摄效果，增加放大率至7.5倍。该功能不是在许多紧凑型数码相机中发现的数字缩放，其仅增加像素的尺寸，例如，增加像素间隔。这种方法的最有利的特征是该方法可以用于成像微血管网络更广泛的领域和微血管循环的细节。另外，FSLB采取了传统的裂隙灯显微镜到这个新的方法，促进极高的放大倍率和速度的成像的球结膜微循环的下一个水平。因为不需要复杂的程序及昂贵的费用，所以FSLB的成[31]本是非常有效的。Shahidi报道了定量测量人眼中结膜血管直径，血流速度和[32]流量的方法的可行性。ZheXu等进一步证实了FSLB能够测量球结膜微循环6 第2章球结膜微循环的测量方法[33]中的血管直径和血流速度。虽然FSLB的成像模式已被用于各种临床条件下的结膜微血管变化，但是球结膜微血管形态便宜和血流动力学的重复性仍未经测试，这些未知变量可能限制其广泛使用。7 第3章球球结膜微循环改变在眼部相关疾病的诊断作用第3章球球结膜微循环改变在眼部相关疾病的诊断作用3.1球结膜微循环与糖尿病眼底病变众所周知，糖尿病（Diabetesmellitus,DM）会引起微血管病变，高血糖及其引起的生化改变是引起糖尿病微血管病变的最主要原因，高血糖使毛细血管基底膜葡萄糖转运酶活性增加，合成增快，可直接引起基底膜增厚。红细胞携氧及变形能力下降，红细胞在微血管内聚集及血管内皮的损伤，进一步引起血管损伤，导致中晚期微血管不可逆性改变。糖尿病视网膜微血管病变的研究已进入成熟阶段，糖尿病视网膜病变成为人们判断糖尿病进展及预后的指标。随着球结膜微循环研究的发展，研究者发现；糖尿病病人球结膜微血管多见管径宽窄不一等异常现象，血管分布不一，部分血管甚至可见闭塞，例如毛细血管丢失，微动脉瘤，血管扩张和血管弯曲等。与糖尿病视网膜不同，糖尿病的球结膜很少得到治疗，因此不伴随各种治疗方式的损害及影响。进一步的研究发现：[34]糖尿病患者球结膜微血管的病变要比视网膜的形态变化出现要早。Stuebiger[35]等观察了一例尚未出现糖尿病视网膜改变的中年DM女性患者，在观察毛细血管灌注分布情况时，发现了异常的微血管分布走形、微血管瘤、血管迂曲扩张、血管数量以及血管分支复杂程度的减少等症状，同时球结膜血管的血液流速相较于正常人眼明显减慢，这与糖尿病患者虽然还未出现明显的视网膜病理改变，但血液灌流已经出现异常，视网膜动脉扩张、血流增快以代偿出现的血流灌注异常情况相关。球结膜微血管病变在糖尿病患者中以不同程度的发生，取决于疾病的严重性，甚至在糖尿病增殖期以前就出现了球结膜微循环的改变[36]。越来越多的研究表明：糖尿病患者病球结膜微血流异常改变早于微血管改[34-37]变，部分DM患者球结膜微血管正常时已有部分患眼出现微血流的改变。因此，球结膜微循环可以提供糖尿病视网膜病变的早期检测的手段或者作为DM患[37]者疾病进展的早期干预手段。Cheung等关于儿童期糖尿病研究发现：在成年患者中发现的微血管异常同样也存在于所有儿科1型糖尿病患者（TIDM）的结膜微循环中，T1DM患者中球结膜微血管异常以不同程度的形式存在，常见的表现微血管静脉大小不等，动脉数目减少，微循环灌注力明显下降等。Devaraj等[38]进一步研究发现：具有微血管并发症的I型糖尿病患者与无并发症的I型糖尿8 第3章球球结膜微循环改变在眼部相关疾病的诊断作用病患者相比，具有微血管并发症的T1DM患者C反应蛋白、血管黏附分子、白细胞介素等明显增加。具有T1DM并发症的患者微血管炎症也明显增加。据国际糖尿病联盟最新数据显示：2014年全球有3.87亿糖尿病患者，预计到2035年，[39]糖尿病病人数将增加55%，达到66亿，糖尿病已经成为普遍性疾病。为了更加有效的检测和治疗糖尿病及其伴随的眼睛并发症，我们需要进一步更广泛的研究。旨在早期检测疾病，在临床症状明显之前找到治疗策略，减轻对微血管系统不可逆损伤。国外研究证据显示：早期强化血糖控制或进行胰腺移植，可[40]明显阻碍糖尿病血管进一步向中晚期进展；在儿童期，如果早期发现进行治[36]疗，血管变化甚至可以逆转。因此，我们可以认为，球结膜微循环可作为一种新的见解来了解糖尿病在眼血管病变中的发病机制，DM患者结膜微血管病变可作为增殖糖尿病视网膜病变发展之前的早期干预指示，早期对糖尿病患者进行球结膜微循环的定性和定量测量有利于动态了解疾病发展情况，可减轻该疾病造成多种靶器官损害。3.2结膜微循环与高血压相关眼病[41]高血压在我国发病率是5.11%，是一种常见的心血管疾病。高血压是由于外周血管阻力增加引起血压增高，可引起心、脑、肾和眼部微血管的改变。高血压眼底微循环的研究开始较早，可追溯到上个世纪50年代，1859年Liebrech[42]描述了急性高血压患者的眼底改变，主要为视网膜出血、深处及血管异常。1898年Gunn描述了慢性高血压患者眼底改变，主要为动脉的异常，如动脉变窄、[43]动脉壁反光增强以及动静脉交叉压迫等。经过100多年的发展，高血压视网膜微循环研究已经进入了发展稳定阶段，且已形成了相关指南，对高血压的诊断及预后具有重大意义。高血压的微血管循环障碍是全身性的，并且是高血压[44]长期并发症的标志。高血压患者球结膜微循环目前仍处于研究阶段。Sullivan对正常受试者和间歇性高血压患者进行了全身和球结膜微循环研究，结果发现与正常受试者相比，间歇性高血压患者心脏指数明显升高，结膜血管阻力明显[45]降低。Korbe等对比了高血压患者与正常人球结膜微循环，结果发现高血压患[46]者球结膜红细胞速度和红细胞注直径显著增加。Jung通过对原发性高血压患者球结膜微循环的研究发现，93％的高血压患者可发现球结膜微循环异常，主要表现为毛细血管红细胞速度显著下降，伴有明显的阻滞后充血，且器官功能9 第3章球球结膜微循环改变在眼部相关疾病的诊断作用障碍远早于临床表现之前。高血压微循环障碍是全身性的，微血管功能障碍发生在所有微血管区域，在皮肤、骨骼肌、球结膜和视网膜中均发现了微循环的改变，微循环障碍发生于高血压的初始阶段，并随着时间进展。球结膜微循环测量方便且易于观察，有助于早期识别，分层管理风险以预防高血压疾病末期血管病变带来的致命后果。3.3结膜微循环与干眼干眼（DryEye，DE）即干燥性角结膜炎，在人群中有很高的发病率。美国[47]流行病学调查显示：65-84岁的人群中干眼的患病率为有14.6%（430万），60岁以下的受试者干眼的患病率为8.4%，而80岁以上的受试者干眼的患病率[48]可达到19.0%。一项关于台湾台北干眼患病率的调查发现，33.7%的参与调查者表示存在过一段时间或者长期的干眼症状，检查发现70%的调查者存在睑结[49]膜毛细血管扩张。基于我国大陆的环境及卫生条件，内地的干眼患病率很可能较文献报道的更高。2007年国际干眼工作者对干眼定义进行了更新，即一种或多种因素导致的眼表疾病，引起眼部不适、视觉紊乱、泪膜不稳定，具有眼[50]表损害的潜能，伴有泪膜渗透压增高的眼表疾病。随着LASIK等技术的开展，术后激素类眼液的长期使用等，干眼的发病率变得越来越年轻化，慢性干眼症[51]的风险与进行更高屈光矫正，更大的消融深度和女性因素显着相关。干眼的眼部不适症状主要表现为视疲劳和眼部干涩，其次是畏光、异物感、眼红、眼痒、视物模糊以及视力的波动感等。大多数干眼症状是由于眼表的慢性炎症导[52]致泪膜完整性和正常功能的丧失，导致眼球对环境适应能力降低。干眼可明显降低生活质量，也有研究发现，干眼症可影响患者的心理，干眼患者的社会心理状况与健康成人相比，具有明显的神经质、内向、抑郁、焦虑的特点。目前干眼的诊断主要有：泪液分泌试验、泪膜破裂时间测定、泪液清除试验、角膜荧光素染色、泪河高度测定、裂隙灯检查等。干眼诊断的临床标准有限，很多时候是根据患者的主观反应进行诊断，临床实践和研究中的干眼治疗难以进[53]行评估，需要进行其他临床试验。Asbell等调研了美国近8000名眼科医生，94%的眼科医生认为目前中至重度干眼的治疗效果不理想，仍需要更多的方案。[54]Mackeen等报道：干眼患者角膜温度升高，推测温度升高是由于与所伴随的炎症相关的血液流量增加所致，可使用红外热像仪进行测量来评估干眼的程度10 第3章球球结膜微循环改变在眼部相关疾病的诊断作用[55]等。Wang通过开发敏感的生物标记物，通过角膜缘毛细血管灌注和计算血流速度来评估干眼的严重程度。Chen的模拟试验表明：在模拟干眼刺激作用下，[56]球结膜的血流速度会较前明显增加。因此，我们可以认为球结膜微循环检查可能用于干眼的辅助诊断及治疗效果的判定。3.4结膜微循环与近角膜触镜患者自从1971年角膜接触镜（Contactlenses,CL）第一次出现以来，为了改善视力或者美容效果角膜接触镜得到了广泛的使用，角膜接触镜目前用于世界上[57]1.25亿人口，其中3800万人居住在美国，许多人不断暴露出潜在的与CL相关的风险并发症。已经证实长期配戴隐形眼镜会导致角膜上皮变薄，基质水肿，[58,59]内皮多发性硬化，新生血管形成，细菌性角膜炎和结膜炎的发病率增加了5[60]倍。眼部感染发病率增加的因素很多，通常认为最主要的原因是没有遵循正确的角膜接触镜配戴及护理方案，配镜常导致结膜下血管的损伤或镜片对角膜[61]表面的磨损。结膜血管网通过角膜缘供应无血管的角膜，角膜接触镜栖息在角膜缘，因此会影响角膜血供，角膜接触镜对角膜缘血管网最常见的影响是影[62]响了气体交换从而导致组织缺氧，缺氧达到一定程度，角膜缘会充血。结膜微循环异常导致结膜微血管床异常，因此，眼表可能通过一系列不同程度的重塑来补偿和维持局部动态平衡：大部分暂时性干扰可通过血管的急性调整来补偿，而慢性或者重复出现的干扰会导致血管的持续调整，从而导致血管的结构[63][61]和几何学改变。为了描述配戴隐形眼镜后球结膜微循环的变化，Cheung等用计算机活体显微镜来动态量化球结膜微循环的形态特征，结果证实了长期配戴隐形眼镜者发生了微血管的异常和改变（血管直径增加，血管弯曲，血管闭塞和血管淤积）。为进一步定量分析球结膜微血管血流动力学（血流速度），Jiang[64]等用FSLB对受试者球结膜微循环产生非侵入性灌注图，定量测量血管直径和血流速度，分析球结膜微循环的形态学和血流动力学，发现基线时平均球结膜血管直径为18.8±2.7μm，戴镜6小时后增加至19.6±2.4μm（P=0.020）。血流速度为从0.60±0.12mm/s增加到0.88±0.21mm/s（P=0.001）。血流速度也从129.8±59.9pl/s增加到207.2±81.3pl/s（P=0.001）。受试者配戴6h隐形眼镜后球结膜微血管的平均直径和平均速度都有增加，进一步证实使用FSLB可可靠[65]地用于人类球结膜微血管网络的形态测量和血流动力学测量。Chen等用FSLB11 第3章球球结膜微循环改变在眼部相关疾病的诊断作用进一步研究了配戴隐形眼镜者球结膜微血管直径及血流分布，同样证实了戴镜后球结膜微血管的平均血流速度增加。Chen等同时也指出自己的研究不足指出在于研究没有单独分析球结膜不同区域的血流速度；第二，没有比较不同的隐形眼镜与不同的材料和设计的影响。3.5结膜微循环与青光眼[66]青光眼是全球失明和视力丧失的主要原因之一。目前的医疗水平不能可逆性的改变青光眼造成的视神经损害，但是可以减慢青光眼造成的视力损伤发展速度。减轻青光眼性视神经病变进展的唯一有效的方法是将眼内压（IOP）降[67]低至足以防止对视神经持续损伤的水平。研究发现：青光眼患者存在明显的[68][69]微血管循环障碍。HuangJY等进一步研究发现：青光眼视功能损伤程度与微循环障碍明显相关，结膜微循环中小动脉明显狭窄，眼内压增加是视功能损伤的基本因素，观察青光眼患者球结膜微循环可为青光眼诊断提供很多有价值的信息。目前，对于青光眼的治疗首要治疗措施是局部药物治疗，尤其是对于[70]开角型青光眼。Aysun研究了局部抗青光眼药物对结膜上皮凋亡的影响，结果发现与健康受试者相比，局部使用抗青光眼药物的患者结膜上皮的凋亡率明显[71]增高，防腐剂苯扎氯铵的浓度增加会导致结膜上皮死亡率的升高。Noecker等的研究发现了一致性的结果，Noecker对比了不同抗青光眼药物对结膜上皮和角膜上皮的影响，结果发现人工泪液和溴莫尼定相比多佐胺，噻吗洛尔或拉坦前列素对结膜和角膜的损伤都明显偏低。使用低水平的苯扎氯铵与防腐剂替代的[72]抗青光眼眼液有助于保持眼睛的健康。Rana等的研究亦表明：长期局部使用抗青光眼药物会引起结膜的显著化生，对青光眼滤过手术会造成不同程度的影响。眼部降眼压药物的选择不仅取决于其降低眼压的有效性，也可能更重要的是与相关副作用有关。前列腺素衍生物因其独特的作用机制（增加葡萄膜巩膜流出）以及每日一次给药和缺乏全身副作用使得前列腺素衍生物成为降眼压药[73]物的理想选择。虽然前列腺素衍生物被认为是目前最有效的局部降眼压药物，但它重要的副作用是结膜充血。结膜充血不仅仅是一个外观问题，其对青光眼未来治疗的长期影响仍然未知，结膜充血可能危及青光眼过滤手术的成功。在目前批准的前列腺素衍生物中，充血发生在用曲伏前列素治疗的患者中的50%，[74]拉坦前列素治疗的患者中只有5%。为了分析不同抗青光眼药物对结膜充血的12 第3章球球结膜微循环改变在眼部相关疾病的诊断作用[75]反应，Masahide等进行了研究，结果发现用前列腺素治疗的患者的眼充血比用β-受体阻滞剂或无滴眼剂治疗的患者更加严重。在接受前列腺素的患者中，比马前列素使用者中充血患者的百分比最高，其次是曲伏前列素，拉坦前列素和阿司匹林使用者。REISAKATA等人对NSAID眼液对充血的影响进行了研究，[76]结果发现使用NSAID眼用溶液对结膜充血几乎没有影响。因此，对球结膜微循环的测量不仅可以判断青光眼疾病的发展，还可以用于对抗青光眼药物并发症等的判断。3.6结膜微循环与老年性白内障老年性白内障的发病原因至今尚不十分明确，但与年龄及全身与局部代谢[14]失调有关。2003年田牛等报道了电镜法对白内障患者球结膜进行了观察，发现老年性白内障球结膜有异常改变，并与晶体混浊程度，全身疾病的轻重程度[77]正相关。PetraevskiĭAV等的进一步研究亦发现：白内障患者存在球结膜微循环的灌注不足，且灌注不足强度与白内障发展的程度有关。球结膜微循环的研究对进一步了解白内障的发病有应用价值。13 第4章球结膜微循环与全身性疾病第4章球结膜微循环与全身性疾病球结膜微循环的研究不仅在理解眼科相关疾病上发挥重要作用，在全身疾病微循环的研究方面也有重要贡献，研究者在研究镰状细胞病（SCD）受试者结膜血液动力学与肾小球滤过率之间的联系时发现，球结膜血流速度增加与SCD受试者的白蛋白尿有关，结膜微血管血流动力学的评估可提高我们对镰状细胞[78]肾病的病理生理和临床治疗的理解。一致性的研究也被发现在阿尔兹海默病（AD）患者中，通过对阿尔兹海默病与健康对照组球结膜微循环的研究进一步[79]证实AD同时参与血流流变学异常和系统性血管病变。另外，亦有研究者进行了前瞻性研究：球结膜微循环是否可用作为反映脑灌注的窗口。通过对脑死亡和健康志愿者球结膜微循环对比发现脑死亡者的球结膜微血管血流量和血流[80]密度显著下降。因此，我们可以通过对供体的球结膜微循环测量来判断供体的新鲜度，进一步优化供体。14 第5章总结与展望第5章总结与展望综上所述，球结膜微循环作为一种非侵入性的检查，是一种比较容易观测微循环的部位，通过对球结膜微循环的定性以及定量测量，它不仅可以用于高血压及糖尿病的早期诊断，以最大程度减轻疾病并发症，也可用于对干眼等疾病进行分期及治疗效果分析，同时还可以用于接触镜质量等的判断，因为不同材质的接触镜将会引起不同程度的球结膜微循环的改变，还可以用于青光眼等药物局部副作用判断等等，除了以上研究结果，我们还可以设想球结膜微循环是否可用于改善微循环药物的疗效判断。总之，结膜微循环的总体研究前景广阔，但是目前对于球结膜微循环的测量仪器多样，目前尚没有标准化球结膜微血管管径及速率等，疾病的微循环改变亦缺乏统一的诊断标准。因此，仍需要进行大样本、多中心的研究来进一步标准化球结膜微循环。对于球结膜微循环的研究应不断地改进提升，更深入地了解球结膜微血管在各种疾病以及健康眼中的变化，使其能够取代有创性检查技术，为临床疾病的早期诊断以及治疗新方法的提出上发挥重要作用。15 致谢致谢时光荏苒，我的硕士生涯已接近尾声。三年的时间既漫长又短暂，毕业季难免会有伤感，但是更多的是收获和成长的喜悦。此刻回首一幕幕过往，酸甜苦辣涌上心头，最深的感触还是感激，非常有幸成为南昌大学第一附属医院眼科的一员，很庆幸在这里遇见的每一位老师，非常感激眼科各位老师三年来对我的指导。首先非常感谢我的导师高桂平教授！他的专业素养及对病人的态度，高尚的医德，深深地影响了我。过去的日子里，他不仅在我的专业知识上给予很大的指导，在临床上也给予了我很多动手操作的机会，如果不是他，我不会像现在这样如此热爱眼科！在硕士课题选择直至论文的最终完成，他也始终给予我耐心的指导和支持。再次向高桂平教授表示由衷的感谢，您的教诲我会牢记于心，在以后的工作中，我亦会始终保持一颗负责任的，真诚的心，尽力的解决病人的难处。此外特别感谢邵毅博士在我平时学习及课题完成过程中给予的帮助，您是我心中大神一样的存在，亦是我学习的榜样！其次我特别感谢每一位在临床上、生活上帮助过我的老师。感谢周琼主任、裴重刚主任、梅锋主任、付新元主任、刘新华主任在临床上给予的指引，他们专业的态度和严谨的治学精神是我前行的明灯。感谢周荃老师、杨璐老师以及李汉林老师在我临床实践中和生活中给予的指导，感谢吴晓蓉博士、王毓林博士、曾莉老师、刘永琰老师、彭志优老师、童桂芳师姐、占敏艳师姐等在我临床工作中的教诲及生活上的关怀。我愿把我最真挚的感谢，献给他们，祝他们工作顺利，一切美满！感谢徐婷婷、张颖、张强、李泓彬同学，很开心三年的研究生生涯与你们一起走过，这三年的友谊是我人生的宝贵财富，我将永远珍惜。非常感谢我的家人，你们的理解和支持让我没有后顾之忧，是我前行的动力。最后，感谢各位答辩委员会专家，谢谢你们的参加指导！魏荣2017年5月16 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