血尿酸与帕金森病病情及认知障碍关系的临床意义分析

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分类号：密级：单位代码：１００９２学号２０１５１１０５：ＨＥＢＥＩＮＯＲＴＨＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ硕士学位论文血尿酸与帕金森病病情及认知障碍关系的临床意义分析单位：河北北方学院学位类型：专业型专业（领域）：神经病学研究生：贾海莉导师及职称：刘占矿教授、胡瑾教授提交日期：２０１８．３ 分类号：密级：单位代码：10092学号：20151105血尿酸与帕金森病病情及认知障碍关系的临床意义分析单位：河北北方学院学位类型：专业型专业（领域）：神经病学研究生：贾海莉导师及职称：刘占矿教授、胡瑾教授提交日期：2018.03 河北北方学院学位论文使用授权及知识产权归属承诺本学位论文在导师（或指导小组）的指导下，由本人独立完成。本学位论文研究所获的研究成果，其知识产权归河北北方学院所有。河北北方学院有权对本学位论文进行交流、公开和使用。导师签名：研究生签名：年月日河北北方学院研究生学位论文独创性声明本论文是在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢等内容外，文中不包含其他人已经发表或撰写的研究成果，指导教师对此进行了审定。本论文由本人独立撰写，文责自负。导师签名：研究生签名：年月日 目录中文摘要..................................................1英文摘要..................................................3英文缩写..................................................5血尿酸与帕金森病病情及认知障碍关系的临床意义分析前言...................................................6材料与方法..............................................6结果...................................................8讨论..................................................13结论..................................................18参考文献...............................................19综述帕金森病非运动症状的研究进展......................24致谢...................................................37个人简历.................................................40I 血尿酸与帕金森病病情及认知障碍关系的临床意义分析摘要目的：本研究旨在观察帕金森病患者的血尿酸水平，分析其与帕金森病及不同Hoehn-Yahr(H-Y)病情分级的关系，以及探讨血尿酸水平与帕金森病认知障碍间的关系。方法：选取首次在河北北方学院附属第一医院神经内科就诊并尚未进行抗帕金森病治疗的50例帕金森病患者作为研究组，其中男性患者27例，女性患者23例，选取同时期来河北北方学院附属第一医院的体检者50例作为对照组，其中男性患者26例，女性患者24例。分别测定研究组及对照组个体的清晨空腹血尿酸值。比较研究组与对照组个体的血尿酸水平数值，分析两组血尿酸水平的差异。根据Hoehn-Yahr(H-Y)病情分级将研究组分为轻度组10例，中度组30例，重度组10例，以50例体检者作为对照组，比较各组间患者体内的血尿酸水平数值，分析尿酸与帕金森病不同Hoehn-Yahr(H-Y)病情分级间的关系。将研究组患者依据蒙特利尔认知评估量表（Montrealcognitiveassessment，MoCA）中文版，分为认知功能正常组32例，认知功能障碍组18例。以50例体检者作为对照组，比较各组间患者的血尿酸水平数值，分析其与帕金森病认知障碍间的关系。使用SPSS17.0版本进行统计分析。结果：一般临床资料的比较：研究组与对照组个体的年龄、性别、受教育程度等数据相比较，差异无统计学意义（P>0.05）。研究组与对照组血尿酸水平比较：研究组（285.37±56.78）μmol/L，对照组（339.50±96.43）μmol/L，研究组患者的血清尿酸水平明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05）。研究组依据H-Y病情分级分成的轻、中、重度组患者血尿酸水平均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），但轻、中、重度组间血尿酸水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。认知功能障碍组及认知功能正常组与对照组血尿酸水1 平比较：认知功能障碍组平均为（255.02±85.23）μmol/L，认知功能正常组平均为（302.44±49.01）μmol/L，对照组患者平均为（339.50±96.43）μmol/L，对照组血尿酸水平高于其他两组，且认知功能障碍组血尿酸水平低于认知功能正常组，就上述差异进行统计学比较有意义(P<0.05)。结论:1血尿酸水平的降低与帕金森病有关。2血尿酸水平与帕金森病的H-Y病情分级无相关性。3血尿酸水平的降低与帕金森病患者的认知功能障碍有关。关键词：帕金森病；血尿酸；H-Y分级；认知功能障碍；相关关系2 ANALYSISOFTHECLINICALSIGNIFICANCEONTHECORRELATIONBETWEENSERUMURICACIDLEVELANDCONDITIONANDCOGNITIVEDYSFUNCTIONINPARKINSON'SDISEASEABSTRACTObjective:ThepurposeofthisstudyistoobservetheserumuricacidlevelsinpatientswithParkinson'sdisease,toanalyzetherelationshipbetweenserumuricacidlevelanddifferentHoehn-Yahr(H-Y)classifications,andtoexploretheconnectionofuricacidandcognitiveimpairmentinParkinson'sdisease.Methods:Fiftypatients,27malesand23femaleswithParkinson'sdiseasewhoarereveivedbyneurologydepartmentatfirstinHospitalofHebeiNorthUniversitywithoutanti-parkinsontreatmentareselectedastheresearchgroup.Fiftyphysicalexamineesofthesameperiod,26malesand24femalesinhospitalofHebeiNorthUniversityareselectedasthecontrolgroup.Fastingmorningserumuricacidlevelsintheresearchgroupandcontrolgrouparemeasuredrespectively.Comparethe2groups’serumuricacidlevelsandanalysethedifference.Theresearchgrouparedividedinto3groupsbasedonHoehn-Yahr(H-Y)hierarchical,10casesofmildgroup,moderategroup30cases,10casesofseveregroup,Fiftyphysicalexamineesaretreatedascontrolgroup.ThePlasmauricacidleveliscomparedineachgroup.Meanwhile,theirrelationshipwithdifferentHoehn-Yahr(H-Y)classificationisanalyzed.AccordingtotheChineseversionofMontrealcognitiveassessmentscale(MOCA),thereare32patientswithnormalcognitivefunctionand18casesinthecognitivedysfunctiongroup.Fiftyphysicalexamineesaretreatedascontrolgroup.Theserumuricacidlevelinpatientsiscomparedandtherelationshipwith3 cognitiveimpairmentisanalyzed.AllstatisticalanalyzesareperformedwithSPSSversion17.0.Results:Comparisonofgeneralclinicaldata:Thedifferenceisnotstatisticallysignificant(P>0.05)betweentheresearchgroupandthecontrolgroup:age,gender,educationalyears.Serumuricacidvaluecomparisonbetweenresearchgroupandcontrolgroup:theresearchgroupis（285.37±56.78）μmol/L,whilethecontrolgroupis（339.50±96.43）μmol/L.theserumuricacidlevelinresearchgroupissignificantlylowerthanthoseincontrolgroup,differencesarestatisticallysignificant,（P<0.05）.Theserumuricacidlevelinthemild,moderateandseveregroupsarelowerthanthoseofcontrolgroup,theabovedifferencesarestatisticallysignificant(P<0.05).Thereisnosignificantdifferenceinserumuricacidlevelbetweenmild,moderateandseveregroups(P>0.05).Comparisonofserumuricacidlevelbetweencognitivedysfunctiongroup,normalcognitivefunctiongroupandcontrolgroup:thecognitivedysfunctiongroupisaveraged(255.02±85.23)μmol/L,andthenormalcognitivefunctiongroupisonaverage(302.44±49.01)μmol/L.theaverageofcontrolgroupis(339.50±96.43)μmol/L.Serumuricacidlevelinthecontrolgroupishigherthanthoseinothergroups.Inaddition,thegroupofcognitivedysfunctionislessthanthoseofthenormalcognitivefunctiongroup,whichisstatisticallysignificantfortheabovedifferences(P<0.05).Conclusions:1ThedecreaseofserumuricacidisassociatedwithParkinson'sdisease.2ThereisnocorrelationbetweenserumuricacidlevelandH-YdiseasegradeofParkinson'sdisease.3ThedecreaseofuricacidlevelisrelatedwithcognitivedysfunctioninParkinson'sdiseasepatients.Keywords:Parkinson’sdisease;Serumuricacid;H-Yclassification;Cognitivedysfunction;Correlation4 英文缩写ACRONYMNAMEINENGLISH中文全称H-Yhoehn-yahrH-Y分级MCImildcognitiveimpairment轻度认知功能障碍MoCAmontrealcognitiveassessment蒙特利尔认知评估量表PDparkinson’sdisease帕金森病PDDparkinson'sdiseasewithdementia帕金森病痴呆5 血尿酸与帕金森病病情及认知障碍关系的临床意义分析前言帕金森病(Parkinson’sdisease，PD)首先是由英国医生JamesParkinson(1817年)提出并描述的，是一种在中老年人群中很常见的神经系统变性疾病。欧洲2005年发表的各项有关帕金森病报告显示其[1]患病率大致约为108～257/10万，发病率约为11～19/10万，并且其发病率在全世界范围内存在逐年增加的明显趋势。帕金森病的主要病理机制是患者体内的多巴胺和乙酰胆碱分泌失衡，是一种慢性神经退[2]行性疾病。在我国PD患者约29.10%伴发有轻度认知功能障碍[3]（mildcognitiveimpairment，MCI），若未能给以足够的关注和及时的干预措施，约80%的患者将进展成为帕金森病痴呆（Parkinson'sdiseasewithdementia，PDD）。然而目前临床上对帕金森病的诊断主要依靠临床表现、神经系统查体、病史等，故存在着检查医生的主观偏差，为此寻找相关的生物标志物来预测、诊断、评估帕金森疾病的严重程度显得至关重要。近年来国内外大量研究提示血尿酸水平与帕金森病的患病风险有关，但血尿酸与帕金森病病情及认知障碍的相关性探究还处于起始阶段。本文通过检测研究组及对照组研究对象的晨起血尿酸值，比较各组间血尿酸值的差异，来探究血尿酸与帕金森病及其病情严重程度、认知障碍间的关系。材料与方法1研究对象所有研究对象均接受专业的神经内科医生的相关检查。本研究方案通过了河北北方学院附属第一医院伦理委员会的批准。1.1研究组本研究选取河北北方学院附属第一医院于2015年10月至2017年11月期间门诊和住院病房收治的首次就诊且尚未行抗帕金森病治疗的帕金森病患者50例作为研究组。6 以上患者均符合纳入标准：研究组中各类别患者均符合MDS帕金森病诊断标准中明确诊断为帕金森病且既往无头部外伤史、毒物接触[4]史等；能够自主完成相关试验量表评定；患者及家属自愿参与本研究并签署知情同意书。排除标准:正在服用可能影响血尿酸水平的药物，例如阿司匹林、利尿剂、乙胺丁醇、莫西沙星等；存在多系统萎缩、皮质基底节变性等帕金森叠加综合征；患有血管性痴呆、阿尔茨海默症、正常颅压性脑积水等可引起认知功能减退的疾病；患有高血压、严重的心肺疾病、肾功能不全、恶性肿瘤等；伴有原发性精神障碍者。记录研究组患者姓名、性别、年龄、受教育程度，其中男性患者27例，女性患者23例，平均年龄（64.72±9.81）岁。1.2对照组另选取同时间段在年龄、性别、受教育程度上与研究组基本匹配的体检者50例作为对照组。纳入标准：既往体健；无认知障碍；无PD家族史；神经系统查体无阳性体征；饮食结构及体育锻炼（根据近5天的饮食及体育锻炼的回忆作出大致评价）与研究组相似。所有个体自愿参加此项研究并签署知情同意书。排除标准同研究组。其中男性患者26例，女性患者24例，平均年龄（62.56±8.07）岁。2研究方法2.1血尿酸值测定所有对照组及研究组的各类别成员均采取清晨空腹外周静脉血5ml，并由本医院检验科进行生化检查，检测患者血液中所含的尿酸数值。2.2将研究对象依据各组纳入及排除标准分为研究组与对照组2.2.1采用H-Y分级将研究组分组依据Hoehn-Yahr分级标准：0期:无症状（0例）。1期:单边/侧身体受影响，但没有影响平衡（6例）。1.5期:身体单侧受影响，并影响平衡（4例）。2期:身体双边/侧受影响，但没有影响平衡（13例）。2.5期:身体双边受影响，但是在拉动试验(pulltest)下能够自行7 恢复平衡（6例）。3期:平衡受影响，轻度到中度疾病，但患者可以独立生活（11例）。4期:严重残疾，但患者可以自行走动和站立（6例）。5期:在没有他人帮助的情况下，只能卧床或坐轮椅（4例）。将研究组分为轻度组10例（H-Y分级0～1.5级），中度组30例（H-Y分级2～3级），重度组10例（H-Y分级4～5级）。2.2.2依据认知功能情况将研究组分组采用蒙特利尔认知评估量表（Montrealcognitiveassessment，MoCA）中文版进行认知评价。MoCA评测的认知领域包含视空间与执行功能、记忆、命名、注意、语言、抽象、延迟回忆及定向8个部分，共30分，答对即得1分，答错或者不作应答者不扣分，假如受试者所接受教育的年限＜12年，则应在测试结果上加1分以校正文化程度所造成的偏倚。患者得分≥26分为正常，得分＜26分提示存在认知功能障碍。据此将研究组分为：认知功能障碍组（n=18），认知功能正常组（n=32）。2.3统计学方法本研究选用SPSS17.0软件进行数据的统计与分析，计量资料采用x±s表示，计数资料采用（n，%）表示，组间率的比较通过χ2检验进行分析；两组间计量资料采用独立样本t检验进行比较，多组间计量资料采用方差分析进行比较，如总体间差别有统计学意义，则采用LSD进行两两比较，假设检验水平设定为0.05。结果1一般临床资料的比较各组研究对象分别在：性别、年龄和教育程度三项分组类别中比较，差异无统计学意义(P>0.05)（详见Table1-1、Table1-2、Table1-3）。2对照组及研究组血尿酸水平比较研究组患者血尿酸水平明显低于对照组，以上差异具有统计学意义（P<0.05）（详见Table2-1）。8 2.1Hoehn-Yahr(H-Y)病情分级各组与对照组血尿酸水平的比较轻、中、重度组的PD患者血尿酸水平均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。而轻、中、重度组间血尿酸水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）（详见Table2-2）。2.2认知功能正常组、认知功能障碍组与对照组血尿酸水平比较认知功能正常组及认知功能障碍组患者血尿酸水平均低于对照组，认知功能障碍组患者血尿酸水平明显低于认知功能正常组患者，差异有明显的统计学意义（P<0.05）（详见Table2-3）。9 附表Table1-1ComparisonofthebasicsituationbetweenthecontrolgroupandtheresearchgroupGenderEducationlevelHighschoolPrimaryJuniorUniversityAgeGroupsorFemale(%)Male(%)schoolandhighand(year)secondarybelow(%)school(%)above(%)school(%)Control24（48.00)26（52.00)14（28.00)18（36.00)12（24.00)6（12.00)62.56±8.07groupResearch23（46.00)27（54.00)16（32.00)15（30.00)13（26.00)6（12.00)64.72±9.81groupχ2/t0.0400.4461.202P0.8410.9310.232Table1-2ComparisonbetweenthecontrolgroupandtheresearchgroupwithdifferentH-YdiseaseclassificationGenderEducationlevelHighschoolPrimaryJuniorUniversityAgeGroupsorFemale(%)Male(%)schoolandhighand(year)secondarybelow(%)school(%)above(%)school(%)Control24（48.00)26（52.00)14（28.00)18（36.00)12（24.00)6（12.00)62.56±8.07groupMild5（50.00)5（50.00)4（40.00)2（20.00)3（30.00)1（10.00)62.2±9.62groupModerate14（46.67)16（53.33)9（30.00)9（30.00)8（26.67)4（13.33)65.3±10.65groupSevere4（40.00)6（60.00)3（30.00)4（40.00)2（20.00)1（10.00)65.5±7.52groupχ2/F0.2541.6430.802P0.9680.9960.49510 Table1-3ComparisonofthebasicsituationbetweenthecontrolgroupandthepatientswithorwithoutcognitiveimpairmentGenderEducationlevelHighschoolPrimaryJuniorUniversityAgeGroupsorFemale(%)Male(%)schoolandhighand(year)secondarybelow(%)school(%)above(%)school(%)Control24（48.00)26（52.00)14（28.00)18（36.00)12（24.00)6（12.00)62.56±8.07groupNormalcognitive15（46.88)17（53.13)11（34.38)10（31.25)8（25.00)3（9.38)64.66±9.55functiongroupCognitivedysfunction8（44.44)10（27.78)5（27.78)5（27.78)5（16.67)3（13.33)64.83±10.54groupχ2/F0.0671.2010.718P0.9670.9770.491Table2-1Comparisonofserumuricacidlevelsbetweenthecontrolgroupandtheresearchgroup（x±s）GroupsNUricacidlevel(μmol/L)tPControlgroup50339.50±96.433.4200.001Researchgroup50285.37±56.78Table2-2Comparisonofserumuricacidlevelbetweenmild,moderateandseveregroupsandcontrolgroupH-YdiseaseNUricacidlevel(μmol/L)FPclassificationsControlgroup50339.50±96.43Mildgroup10306.14±59.51a4.1550.008Moderategroup30278.59±57.32aSeveregroup10284.93±52.87aNote:comparisonwiththecontrolgroup,aP<0.05.11 Table2-3Comparisonofserumuricacidlevelbetweencontrolgroupandpatientswithorwithoutcognitiveimpairment（x±s）SubgroupsNUricacidlevel(μmol/L)FPControlgroup50339.50±96.43Normalcognitivea32302.44±49.01functiongroup8.1810.001Cognitivedysfunctionab18255.02±85.23groupNote:comparisonwiththecontrolgroup,aP<0.05.comparisonwiththenormalgroupofcognitivefunction,bP<0.05.12 讨论帕金森病是一种以黑质多巴胺能神经元变性缺失和路易小体形成为病理特征的神经系统变性疾病。其危险因素主要包括帕金森病阳性家族史、头部外伤史、重大的精神创伤史、从事高强度脑力劳动的工作史和与化肥、农药等毒物直接接触史，保护性因素主要为饮茶、吸[5][6]烟和饮酒等。并以运动症状和非运动症状为临床表现。虽然目前PD的分子发病机制尚未完全明确，但是许多研究已经证实PD的神经变性过程是多种因素综合作用的结果，其中又以氧化应激反应因素的影响作用较大，主要原因是氧化应激反应能够导致黑质多巴胺能神经[7]元变性死亡，因此减轻人群（包含患病人群）体内的氧化应激反应是有效预防和缓解帕金森疾病的关键。尿酸是机体嘌呤代谢的终末产物，70%～80%由肾脏排泄，20%～30%通过过氧化物酶降解为尿囊素、二氧化碳或由肠道细菌分[8][9]解经肠道排泄，是人体内独有的天然水溶性抗氧化剂，有良好的清除体内自由基和金属离子的功能作用，从而能够有效保护体内神经元细胞免受氧化反应的损害，达到有效减轻患者体内氧化应激反应的[10][11][12]程度。根据ASCHERIO等和IRIZARRY等研究发现基础血尿酸水平相对比较高的PD患者病情进展的相对比较缓慢，表明尿酸作为抗氧化剂能发挥其潜在的神经保护作用。不仅如此，尿酸还可以通过抑制过亚硝酸盐所介导的硝化反应，阻断蛋白的酪氨酸硝基化而引[13]起的细胞损伤。尿酸还能使超氧化物歧化酶(SOD)的活性增强，延[14]长其生存，阻止细胞过氧化。在PD动物模型中人们还发现，尿酸[15,16]能阻止多巴胺细胞的死亡。另外中枢神经系统中存在的星形胶质细胞，其本身没有传导能力，但是在神经元的正常活动和物质代谢方[17]面却很重要，国内有学者研究帕金森病细胞生物模型发现，尿酸具有促进星形胶质细胞释放保护性因子的功能，这种功能可以保护多巴[18]胺能细胞。Du等也认为尿酸需要与星形胶质细胞共同作用来进行神经传导，从而发挥保护神经元的功能，减缓帕金森疾病的发生和发13 展速度。另有多项数据研究表明，在PD患者的抗氧化系统损伤之后，机体内的细胞很容易遭受自由基和铁离子的损伤，这种氧化损伤水平的加剧也会造成机体内尿酸水平的显著消耗，从而导致尿酸水平的降[19]低，而最终的结果就是导致认知功能的障碍。据流行病学报道，在我国有30%～60%的帕金森病患者伴不同程度的认知功能障碍。PD患者合并认知功能障碍的发病机制还未被阐[20,21]明。国内有研究表明，尿酸水平与帕金森病的认知功能障碍之间[22]有着密不可分的联系，这一结论也充分的证实了本研究方向的正确性。流行病学经研究发现，帕金森病患者出现认知功能障碍的危险因[23]素之一就是血尿酸水平的偏低。认知功能障碍是帕金森病患者主要的非运动症状，一旦帕金森病患者合并轻度认知功能障碍后无法得到及时、有效的诊断和治疗，那其伴随的认知功能障碍便可发展为帕金[24]森病痴呆（PDD）。故将帕金森病认知功能障碍分为两种:帕金森病轻度认知功能障碍(Parkinson'sdiseasewithmildcognitiveimpairment，PD-MCI)和帕金森病痴呆(Parkinsondiseasedementia，PDD)。PD-MCI被认为是帕金森病未合并认知功能障碍到帕金森病痴呆的过渡阶段，[25]主要以执行功能、注意力、视空间能力以及语言、记忆力损害为主。[26]一项大型队列研究发现PD-MCI的患病率达到42.5%，明显高于前几年国际运动障碍协会(MDS)提出的平均水平，且和患病年龄、病程[27]和疾病严重性呈正相关，并且这类患者更易进展为痴呆。PDD的出现更是明显增加了照料者的负担及大大降低了患者的生活质量，即使[28]轻度的认知功能障碍也增加了残疾及广泛性功能损害风险。Hely等[29,30]对帕金森病患者进行前瞻性的随访研究发现，在发病后的3、5、15、20年时帕金森病痴呆的发生率分别为26%、28%、48%、83%，说明帕金森病患者晚期发生痴呆几乎难以避免。研究还表明帕金森病痴呆患者发生死亡的风险是帕金森病未发生痴呆患者的2倍，帕金森病痴呆会明显增加帕金森病患者的致残率和死亡率，造成帕金森病患[31]者的预后不良。本研究由于样本量较小，研究时间较短等原因，未收集到PDD病例，下一步我们将继续收集病例，扩大PDD患者的样14 本数量，来进一步证实血尿酸水平与认知功能障碍损害程度的关系。关于MRI对帕金森病认知障碍的预测的综述文献指出，尽管MRI早期能够发现帕金森病患者颅内有白质破坏和灰质萎缩，但是尚无明确证据支持其对帕金森病的明确预测作用，这还需要大量长期队列研究[32]来证明它们的相关性。有些研究技术已被证实可帮助诊断PD伴认知功能障碍：体素形态测量法技术，能够发现PD伴轻度认知功能障碍（PD-MCI）的患者会出现后皮质部位的萎缩，若进一步发展成为完全性痴呆后皮质萎缩会更加严重，并且会有海马、内侧颞叶、海马[33]旁回以及扣带回和额叶联合区的萎缩；弥散张量成像技术，其升高的弥散系数显示与认知测试水平相关，可以协助PD患者在脑区出现[34]明显萎缩前,帮助预测将来发生痴呆的风险；123I－氟醛－甲基酯－（4－碘－苯基）托烷可以在体内与多巴胺转运体结合，并将其作为标记物，发现受累尾状核多巴胺转运体吸收率下降，能够较好的预测[35]新诊断PD患者的认知功能的下降。但由于本院的医疗设备、检查手段有限，除核磁外尚未开展以上医疗检查项目，相信未来随着医院的发展，更多先进的医疗检查手段会普遍应用于临床，为PD及伴认知功能障碍患者的诊断提供帮助。本研究首先将研究组与对照组的血尿酸水平进行比较，在除外了年龄、性别、教育年限等一般临床资料的差异后，发现研究组血尿酸[36]水平低于对照组。这与Sun等的病例对照研究相一致，其以411例中国PD患者作为病例组、以396例健康非PD患者作为实验对照组，针对这两组间的尿酸水平进行比较，实验结果明确展现出PD组的尿酸水平明显低于对照组。然后将研究组依据Hoehn-Yahr(H-Y)病情分级分为轻度组、中度组、重度组，除将各组与对照组进行比较外，各组间同样进行比较，比较后发现轻、中、重三组血尿酸水平均低于对照组，但轻、中、重三组间血尿酸水平比较没有统计学意义。这与临床研究：不同分级患者体内的血清尿酸水平不具有明显的统计学差异，[37]因此不能作为判断帕金森病患者病情严重程度的相关指标相符。最后，依据蒙特利尔认知评估量表（Montrealcognitiveassessment，15 MoCA）中文版，将研究组分为认知功能障碍组，认知功能正常组。分析结果后发现认知功能障碍组血尿酸水平低于认知功能正常组，认知功能正常组血尿酸水平低于对照组。说明血尿酸水平的降低与认知障碍相关。这与国内外大部分研究人员得出的结论相一致，例如，[38]1955年，Orowan发现尿酸的结构与大脑兴奋剂（咖啡因、可可碱）相似，并第一次提出血尿酸水平的升高可能会引起人智能的定性和定[39]量的飞跃；与此同时，Vogel等研究证实谷氨酸这种尿酸的代谢产物可作为智力减退的一种治疗靶点，更进一步支持尿酸水平的改变可[40]能会导致认知的改变；Khan等把血尿酸水平与认知障碍和痴呆的相关性进行了系统回顾和Meta分析后发现，帕金森痴呆患者血尿酸的水平更低。同样有研究表明，基础血尿酸比较高的帕金森病患者的病情进展的比较缓慢，而且进展成为帕金森病痴呆的可能性大大降低，这些资料都可以提示血尿酸对多巴胺神经元具有一定的保护作用，而[41]血尿酸水平低的帕金森病患者产生认知功能障碍的危险大大增加。[42]国外学者发现血尿酸水平低的帕金森患者在韦氏成人智力量表的填图和相似性分析等方面的表现较差，尿酸水平越低患者的反应时间和认知时长越长，且低尿酸水平和患者的感知、思维、注意力、智能、自知能力等认知功能的损害存在相关性。这与以上研究结果相符。我们考虑上述结果具有统计学差异的原因可能是：氧化应激是PD的发病机制之一，PD患者具有较少的抗氧化防御，使其易受到来自细胞代谢和氧化应激期间形成的损伤。而尿酸是一种天然抗氧化剂，其浓度的降低可导致机体抗氧化能力减弱，当体内自由基浓度过高以至于超过尿酸等抗氧化物质的承载能力时会引起相应的神经细胞变性、坏死，进而导致了PD的发生及其认知功能的下降。然而IsabelGonzález-Aramburu等人的一项研究显示，PD伴有不同程度认知水平下降患者与不伴有认知水平下降患者的血尿酸水平相比较无明显差异[43]的结论。为此考虑出现这种不同研究结果的的原因可能为本研究的样本量较小、相关量表自身的局限性以及易受主观性影响等。这也提醒我们在以后的研究中需要完善上述不足。16 本研究一方面考虑到牛奶、肉类的摄入以及运动可通过对血尿酸水平的影响进而改变个体发展为PD的风险，为此本研究搜集的对象均为长期生活在张家口地区的居民，且研究组与对照组个体体育锻炼及饮食结构（用近5天的饮食及体育锻炼的回忆作出大致评价）相似，通过此方法可以使不同个体因生活习惯的不同产生的偏倚减小。另一方面为了减少药物对实验结果的影响，本研究特意选取首次就诊尚未进行抗帕金森病治疗、近期内未系统服用过降尿酸药物的个体为研究对象，以减小结果的偏倚。本研究也同样存在着不足之处，一方面由于只采取了研究组与对照组一次的晨起空腹静脉血，这有可能会导致结果的偏倚，在未来的研究中可通过多次测研究对象的空腹静脉血来减小误差。另一方面由于帕金森病的明确诊断对于临床医师来说确实有一定的困难，如果能对PD病人进行组织病理学检查明确其病理诊断，相信关于血尿酸与帕金森病病情及认知障碍间的关系的相关结论会更加另人信服。对于帕金森病患者的管理，可结合患者自身的身体情况及血尿酸水平等，建议患者通过饮食、运动等措施来调节血尿酸水平，但对于用药物增加血尿酸水平的做法尚不提倡。设想若能明确既能使帕金森病发展速度减慢，又对心血管病、痛风等疾病有利的最佳血尿酸水平，那对于PD患者来说受益匪浅。但本研究样本量有限，可能会对研究结果有一定的影响，未来我们将继续扩大样本量进一步研究尿酸作用靶点的详细机制，探讨干预尿酸对PD发展过程的影响。目前随着分子生物学、人类功能基因学及疾病蛋白质组学的研究和发展，临床上应逐渐将抗帕金森疾病治疗的重点转移为抗氧化和减少自由基的治疗手段上来，而且关于帕金森疾病的认知障碍的相关机制会更加明确，氧化应激反应与帕金森疾病及认知障碍的发生发展之间的关系也会更加清晰，相信未来关于血尿酸抗氧化应激反应的作用机制也能取得更大突破，被广泛应用于多种神经性疾病的治疗。17 结论1血尿酸水平的降低与帕金森病有关。2血尿酸水平与帕金森病的H-Y病情分级无相关性。3血尿酸水平的降低与帕金森病患者的认知功能障碍有关。18 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的影响因素，一般男性PD患者比女性更易发展为痴呆。Christopher[4]等研究发现，PD患者出现认知障碍是由岛叶和纹状体的多巴胺含量减少导致，其中岛叶可能因为额叶-纹状体网络的破坏而受到影响，[5]并引起中脑-皮质网络混乱。还有研究发现，认知障碍的严重程度取决于大脑颞叶新皮层路易小体的负荷程度，往往PD患者的记忆、思维、智能均明显减退。PD认知功能障碍主要表现为注意、记忆、语言、视觉空间和执行功能（即计划、组织、思维、判断及问题解决）障碍等。研究表明，临床上有91%的患者进展为帕金森病痴呆的轻度认知功能损害[6]。需着重阐述的是，以前无论是临床实践还是临床研究往往将帕金森病痴呆及路易体痴呆（DLB）分开，认为它们是不一样的疾病。临床上常以痴呆出现的先后顺序作为鉴别的标准：痴呆出现在帕金森综合征发病1年后的患者被诊断为帕金森病痴呆，相反则被诊断为路易体痴呆。然而近年的研究表明，两者可能是路易体病（Lewybodydisease）的两种表现形式，因为二者在临床表现、神经病理学[7,8][9]方面存在重叠。Goldman等研究发现，帕金森病痴呆患者的前驱症状可以表现为执行功能障碍。作为临床医生，对于已表现出认知行为改变的帕金森病患者，我们应根据患者的主诉、现病史、查体体征、临床表现及多项先进的辅助检测来判断到底是帕金森病病程的发展导致了该认知行为的改变，还是其他因素导致的，如感染、抑郁症状或药物的不良反应等。抗胆碱能药物、苯二氮类药物、多巴胺能受体激动剂等能够导[10]致PD患者出现认知损害，对此我们应多加关注。Mamikonyan等研究指出，胆碱酯酶抑制剂卡巴拉汀可以改善轻度认知障碍的PD患者的认知水平且能改善患者的焦虑状态。除此之外经颅电刺激时调整电极将其放在合适的地方，可以使患者的前额叶皮质神经元的兴奋性增高，从而改善患者的认知功能。当然认知功能训练、物理治疗、体能锻炼、音乐及艺术治疗也起一定的作用。25 1.2不良情绪帕金森病患者中有抑郁障碍的约有40%～50%，有焦虑障碍的约有3.6%～40.0%，并可共同出现于帕金森病运动症状之前。通过SPECT发现PD患者的抑郁焦虑症状与尾状核中DA减少有关，这[11]有可能是由于腹侧被盖区发出的DA神经元变性所导致的，是一种器质性的抑郁和焦虑。但也有研究认为，帕金森病患者运动障碍的逐渐加重，会导致其生活质量日益下降，这就使得帕金森病患者[12]心理压力增大，从而导致诱发抑郁和焦虑。众所周知，抗帕金森病药物有导致“开关”现象的可能，病人处于关期发生抑郁的概率更大，若病人的抑郁只发生在关期，那么我们通过调整帕金森病药物即可达到治疗效果，不然需抗抑郁治疗。普拉克索是多巴胺受体激动剂，具有选择性高、稳定性高等特点，对合并有抑郁的患者疗效明显。而阿米替林这种抗抑郁药，虽然在治疗PD患者的抑郁方面有效，但因为其抗胆碱能作用有引起自主神经功能障碍和认知功能障碍的可能性，故我们在使用时仍需慎重。[13]陈霞等认为有针对性的对合并抑郁和焦虑的患者进行心理干预，能达到减轻患者症状的目的。2自主神经功能障碍研究发现，PD患者的起病年龄、疾病的病程与自主神经功能受损关系密切，而且病情的严重程度与患者的消化、心血管、泌尿[14]等系统症状成正相关。正严重的影响着患者的生活。2.1消化系统症状2.1.1流涎PD病人流涎的最主要原因是因为吞咽功能差以及其特殊的前倾姿势使得唾液留在口腔，唾液分泌增多并不是PD病人流涎的根本原因。研究表明，在疾病晚期病情较重时或因双重作业导致PD患者[15]注意力不集中时往往会有严重的流涎。当患者不能及时清除口中分泌物时会增加患者的误吸率和死亡率，故对其有效的治疗便显得至关重要。标准的内科治疗可以通过口服抗组胺药和抗胆碱药来改26 善流涎症状；当内科治疗无效时可以考虑外科手术：切除唾液腺和双侧舌下腺、腮腺内注射肉毒杆菌毒素等。2.1.2吞咽困难、便秘国外报道PD患者有吞咽障碍的发生率约为50%，透视检查这[16]一比率高达90%。导致PD患者吞咽困难的原因与多巴胺刺激减少导致肌强直相关，进而使食管上括约肌失去功能。有研究显示，PD患者咽部的肌肉出现纤维萎缩，有时可见去神经化等。可显著[17]见于环咽肌、咽下缩肌中，并且多见于Ⅰ类肌纤维。这就导致PD患者口、咽及食管扩张或蠕动减慢，就餐时间延长，甚至引起吸入性肺炎、窒息等。目前吞咽困难的治疗手段不理想，患者可食容易吞咽的流质食物，进行语言治疗、功能训练和口服改善运动功能的药物有一定的疗效。[18]便秘在PD患者中发生率高达51.4%，SCHＲAG等对PD患者进行大样本量研究，发现PD患者发病前5～10年的便秘发生率明显比健康人群高。亚洲的PD患者便秘的发生率较高，与神经变性关系密切，其中多巴胺能神经元损伤及副交感神经起着很大的作[19]用。近期有病理研究发现，PD患者的下颌腺、食管下段及结肠中[20]发现了α-突触核蛋白和路易体沉积。据此，有学者提出新的假说：PD可能是由有类似朊蛋白功能的α-突触核蛋白经迷走神经通[21]路转至中脑及大脑皮质所致。Blandini等研究发现6－羟基多巴胺受损会导致胃肠运动减弱，导致肠道血管的扩张和平滑肌的松弛，可见6－羟基多巴胺对调节胃肠道的伸缩、运动和排空起着重要作用。治疗上可建议帕金森病患者多食含膳食纤维高的食物，以及注意多饮水，养成每日排便的好习惯，保持愉快的心情，注意适当的锻炼等。但也有很多PD患者有使用促进胃肠蠕动的药物、渗透性泻药等的需求，但应该注意避免或滥用有刺激性的泻药。琥珀酸普芦卡必利是促进胃肠动力的药物，其在促进结肠蠕动上效果明显，可能对于PD便秘症状的改善有效，但因缺乏大样本随机对照临床27 [22]研究，目前未广泛应用于临床。其他方法还包括通过超声的引导，将肉毒杆菌毒素注入耻骨直肠肌。国内有些研究指出：通过刺激骶神经可使骨盆及肠末端的肌肉和神经的功能得到调节，但该方法治疗为有创性，且未经过大量的临床实例得到验证，因此目前无法用[23]于临床。许雪梅等将温胆汤合桃核承气汤加针灸的方法用于帕金森病便秘的25例患者，治疗效果显著。目前也有研究表明，小肠氧化应激反应、炎性反应等很有可能是肠道微生物群落的变化引起的，其并通过以上反应影响PD的发[24-26]展过程。另外肠道感染还可通过导致小胶质细胞补充通路的激[27][28]活从而使多巴胺神经元破坏。Barichella等进行了一项研究，与对照组比对结果提示，PD患者饮用含有多种益生菌的发酵牛奶后明显增加排便次数及频率。这一研究完全可以引发PD治疗新的途径，即从调节肠道菌群着手干预PD，改善肠道菌群以减轻患者病痛、提升患者的生存质量、进一步减缓药物不良反应发生等。2.2心血管症状临床工作中有很多PD患者因为心血管症状就医，因缺乏专科医生的进一步诊治而延误病情。帕金森病患者中有一部分人出现心血管自主神经功能异常，探究其根源发现PD患者在支配心脏的自主神经丛中出现了以下现象，包括神经元变性脱失、Lewy小体、胶[29]质细胞增生等。合并有心血管自主神经功能障碍的PD患者常会发生晕厥、跌倒等，使心脑血管疾病的发生率明显升高。据报道约20%～50%的PD患者合并有直立性低血压(orthostatichypotension，[30]OH)。对PD患者进行单次的立卧位血压测量很难发现问题，患[31]者需要进行24h动态血压监测，从而明确诊断。PD患者合并OH，其原因往往在于心血管系统的交感神经反射异常、迷走功能障碍及其余部位的交感神经失调。曾有研究发现多巴胺受体激动剂、利尿[32]剂、降压药和三环类抑郁药都可促进OH的出现。早期可通过穿弹力袜、男士尽量不要采取传统的站立位排尿姿势、保证盐的基本摄入、避免进食高碳水化合物、避免暴露在高温环境等保守治疗就28 可以使症状比较轻的病人得到缓解；中重症患者保守治疗已经无效需要加用药物治疗，那首选激素治疗药物是氟氢可的松，其次选择盐皮质激素，其他药物还有米多君、合成去甲肾上腺素前体等。将血压控制在正常范围内对患者认知功能的改善同样有益，而且还可以减少摔跤，避免损伤。2.3泌尿生殖系统症状PD患常会伴随一些泌尿系症状如尿频、尿急、遗尿、尿失禁，排尿困难和尿潴留等。PD患者的黑质纹状体对逼尿肌的抑制作用减弱，且盆底括约肌不自主收缩或松弛，这些是导致PD患者发生泌尿系症状的主要原因。其中抗胆碱能药物（例如托特罗定、奥西布宁）对膀胱功能的改善有一定的疗效，故对尿频的治疗有效；5-α还原酶抑制剂(非那雄胺)、a受体阻滞剂(坦索罗辛)可改善良性前列腺增生症状；尿路梗阻的病人可行间断导尿治疗；低频脑深部电刺激可以使一部分患者膀胱容量增大和膀胱逼尿肌的收缩能力增强[33][34]。肉毒素A的注射可改善PD患者的尿代动力学作用。森福罗0.25mg每日3次口服可提高逼尿肌的稳定性，通过以上治疗可以使泌尿系症状得到改善。帕金森病患者多数存在性生活障碍，合并有慢性关节炎、疾病晚期肌肉强直、口服帕金森药会加重这一障碍。PD患者的性功能障碍与年龄相关，但与PD严重程度无相关性。其中性功能障碍如勃起功能障碍的PD患者，可通过服用Ｖ型磷酸二酯酶抑制剂或皮下注射多巴胺D2受体激动剂改善。六味地黄丸因能调理自主神经功能，故在改善性功能、泌尿系统等方面亦有效。2.4排汗障碍PD患者中多汗的发生率可达30%-50%。异常排汗通常有两种机制出现功能异常:第一种是节后纤维功能异常，第二种是中枢神经系统的节前纤维功能异常。对于PD患者合并多汗的治疗，左旋多[35]巴胺治疗可加重症状，而多巴胺受体激动剂可以缓解症状，肉毒29 毒素注射对于局部治疗疗效确切（例如腋窝、面部、手掌、足底等部位），另外保持室温恒定也能起到一定疗效。3睡眠障碍PD患者睡眠障碍的发生率高达60%-98%，可见于PD病程的任何阶段，主要是由于丘脑皮层的觉醒系统受到损伤，影响了脑干中的睡眠调节中枢；此外，患者的年龄、以及服用帕金森的治疗药物、患者的心理因素、受外界条件影响情绪等也导致睡眠障碍。患者往往表现为夜间安静睡眠时间短，易做噩梦，觉醒次数增加，严重影响患者的生活质量。PD患者常见的睡眠障碍形式包括RBD（快速眼动睡眠期行为障碍）和OSAHS（阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合）。其中快速眼[36]动睡眠期行为障碍可以加快帕金森病病情进展。那么快速眼动睡眠期行为障碍的诊断要点，即当患者处于快速眼动睡眠期时不出现肌张力丧失，反而出现相比之前较为增强的骨骼肌活动度，这样的睡眠时期多导睡眠图监测显示为快速眼动睡眠期紧张性和时相性下[37]颏肌电活动。也有些患者在夜间休息时会出现小腿深部的高度不适感，我们称之为“不安腿综合征”，可经过运动、按摩等暂时缓解。而在白[38]天体力活动时不适感消失。RiosRomenets等的研究结果显示，将使用多潘立酮的患者定为实验组，其发生“不安退综合征”的概率远大于对照组，这证实了不宁腿综合症发生的基础有可能是外周的多巴胺能神经元。以上表现均严重影响患者的生活。[39]治疗上，Schmidt等报道，通过口服普拉克索0.5-1.5mg/d能改善快速眼动睡眠（REM）行为障碍的发病频率和严重程度。帕宁方联合美多芭治疗夜间入睡困难、睡眠维持困难等效果显著。其他措施还包括规律的睡眠，轻松的睡眠环境等。30 4感觉障碍4.1痛觉在帕金森病患者中感觉障碍较普遍，最多可达50%。主要包括疼痛、嗅觉障碍、感觉异常等症状。其中疼痛的发生与中枢传导通[40][41]路改变密切相关，约40%表现出程度不一的疼痛。对于疼痛我们可采取与患者交流、督促患者运动来转移患者的注意力，从而达到治疗的目的。发生在晨起的典型的肌张力相关性疼痛通过简单的活动或口服多巴胺类药物即可达到缓解疼痛的目的。4.2嗅觉障碍嗅觉障碍存在于大多数的PD患者中，只是有相当一部分患者因病情较轻可能并未发现自身存在嗅觉障碍。其为病变累及前嗅核、背核、嗅球所致,表现为嗅觉异常，机制有可能为路易小体相关的α-突触核蛋白影响了嗅球的神经突、神经元、和相关嗅核，包括嗅觉减退和嗅觉丧失，是发生在帕金森病运动症状前的非运动症状,并且国际运动障碍学会（MDS）2015年始将嗅觉减退纳入帕金森[42]病支持诊断标准，突出嗅觉障碍对帕金森病诊断的重要性。也有研究表明，帕金森病进展为帕金森病痴呆可以嗅觉减退作为独立的[43]预测因素。[44]有研究认为通过嗅觉训练可以改善PD患者的嗅觉功能，类似的嗅觉康复训练具有潜在的临床应用价值，但仍然需要进一步临床研究证实。嗅觉障碍可应用下丘脑核团电刺激的治疗，其对嗅觉察觉阈影响较小，但对嗅觉辨别力作用明显。4.3视觉障碍临床上一部分PD患者会出现视觉问题，但眼科检查往往正常，这种不明原因的视觉障碍会加重PD患者的心理负担。研究发现会聚不足、干眼症、白内障和青光眼等更易发生于PD患者，并且其[45]矫正视力、对比敏感度和辨色的能力与对照组相比均下降。因目前对此研究较少，尚无明确的治疗措施。中国乃至世界都将进入一个老龄化的时代，在这样的一个时代里，帕金森病的患病人数势必会逐年增多，这会为国家和社会以及家庭带来巨大的负担，作为临床医师的我们应提高对帕金森病更为31 专注的学习，掌握并提高对帕金森病非运动症状的早期认识，积极借鉴国外先进技术，给予患者最规范化的治疗，对帕金森病非运动症状有影响的相关因素全面积极的良好控制，从而达到改善患者的症状、延缓帕金森疾病的发生进展、提高患者优质生活质量的目的。参考文献[1]中国帕金森病治疗指南(第三版)[J].药学与临床研究,2014,(04):290.[2]王晓雪,刘欣欣,张风林,等.重复经颅磁刺激联合生物反馈对帕金森病运动与非运动症状的影响[J].广东医学,2016,37（5）:695-697.[3]BraakH,DelTrediciK,RubU,etal.StagingofbrainpathologyrelatedtosporadicParkinson’sdisease[J].NeurobiolAging,2003,24(2):197-211.[4]ChristopherL,MarrasC,Duff-CanningS,etal.CombinedinsularandstriataldopaminedysfunctionareassociatedwithexecutivedeficitsinParkinson'sdiseasewithmildcognitiveimpairment[J].Brain,2014,137(pt2):565-575.[5]Garcia-PtacekS,KrambergerMG.Parkinsondiseaseanddementia[J].JGeriatrPsychiatryNeurol,2016,29(5):261－270．[6]HobsonP,MearaJ.MildcognitiveimpairmentinParkinson'sdiseaseanditsprogressionontodementia:a16⁃yearoutcomeevaluationoftheDenbighshirecohort[J].GeriatrPsychiatry,2015,30:1048⁃1055.[7]GompertsSN.Lewybodydementias:dementiawithLewybodiesandParkinsondiseasedementia[J].Continuum(MinneapMinn),2016,22:435⁃463.[8]KosakaK.LatestconceptofLewybodydisease[J].PsychiatryClinNeurosci,2014,68:391⁃394.32 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致谢三年的时光匆匆飞去，我即将走完充实而又充满激情的研究生学习生活道路。感谢所有帮助过我的老师和同学。是你们，用自己的一言一行教会了我如何成为一名德艺双馨的合格医生。也正是因为你们，我才能如此顺利的进行毕业论文的设计，实验，到最终完成。首先，我发自内心地感谢我的导师刘占矿教授、胡瑾教授对我的精心指导。也正是他们严谨的工作态度，高尚的医德品质熏陶着我，使我在规培学习工作中严格要求自己，精益求精，对患者更是耐心细致，获得良好的医患关系，为顺利的完成论文相关数据的收集及撰写工作垫定基础。刘占矿教授渊博的医学知识，高尚的医德医风，丰富的临床实战经验对我影响深远。胡瑾教授亲和的谈吐、睿智点播的人格魅力使我享用终生。其次，我真诚的感谢规培办的梁老师、郝老师，教务处的刘老师、董老师以及河北北方学院附属第一医院的各位老师对我我方方面面的帮助，祝老师们工作顺利。再次，感谢我的家人。我是幸福的，因为我有天下最好的爸爸、妈妈，我有疼我的爷爷、奶奶，有我从小长大的弟弟，即使我犯了错误，他们也不曾放弃我，他们一直支持我鼓励我。从父亲身上，我学会了人要承担责任，从母亲身上学会了做人要自立自强，从爷爷身上，学会了平和待人，从奶奶身上学会了勤劳朴实，从弟弟身上学会了诚信。每当在我论文举步维艰的时候我都会向家人倾诉，在他们的支持和鼓励下，我咬紧牙关，努力完成了自己的论文。家人的爱是这世界上最无私的爱，他们倾其所有，却不需要任何回报。我会用自己踏实的态度，不忘初心，砥砺前行，努力成为一名优秀的医务工作者，为祖国的医疗事业献上自己的一份力量，让家人为之骄傲。我也相信自己能达到这个目标。37 最后，万分感谢参加我论文评审的各位专家和评委老师!您们辛苦了。谢谢!38 导师组：刘占矿胡瑾岳秉宏带教组：潘妍婷宋征宇刘星亮39 个人简历一、一般情况姓名贾海莉性别女民族汉族出生日期1990年02月25日籍贯河北省遵化市二、个人经历2009年09月至2014年06月就读于河北医科大学临床学院；2015年09月至今就读于河北北方学院。2013年9月至2014年6月担任河北医科大学附属沧州中心医院学生党支部书记。三、发表论文在湖南中医药大学学报上发表科技核心论文一篇。40