血尿酸水平在IgA肾病中的意义研究

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密缀＿＿＿＿硕ｄｒ学位论文＇谭鑛＇，＇立－＇ｒ／－ｖ－－Ｖ＂，：式ｒ＿？，ｒ’巧乂：＇＂．一．．‘、■－＇．＜，．＇．Ｉ－．－。－－－．．，，；．＿，产－’＇＇．．ｒＶ■Ｖ今Ｃ一又？？－．？／血尿酸水平在ＩｇＡ肾病中的意义研究作者嫂名：董杨指导教师：程丽静学科专业：内科学大连医科大学 中图分类号Ｒ６９２．５密级血尿酸水平在ＩｇＡ肾病中的意义研究ＳｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｏｆｓｅｒｕｍｕｒｉｃａｃｉｄｌｅｖｅｌｉｎＩｇＡｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ董杨计：学位论文：５０页表格：１０个插图；２幅指导教师：程丽静教授申请学位级别；硕±学位学科（专业）：内科学培养单位—；大连医科大学附属第二医院完成时间：二０六年Ｈ月答辩委员会主席；＾ 独创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文是本人在指导教师指导下进行的研究工作及所取得的研究成果。除了文中特别加禄注和致谢的地方外，也不包含，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研巧成果为获得大连医科大学或其它教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均己在论文中作了明确的说明并表示谢意。学篇字位论文作者签名：寺＿物日期：年点月曰 目录一、摘要................................................................................................1（一）中文摘要............................................................................1（二）英文摘要............................................................................3二、正文................................................................................................6（一）前言................................................................................6（二）材料与方法.......................................................................61.研究对象和分组.................................................................62.研究方法.............................................................................73.统计方法...........................................................................11（三）结果..............................................................................12（四）讨论..............................................................................18（五）结论..............................................................................25（六）参考文献..........................................................................26三、综述..............................................................................................34（一）综述..............................................................................34（二）参考文献..........................................................................42四、附录..............................................................................................48五、攻读学位期间发表文章情况...........................................................49六、致谢..............................................................................................50 大连医科大学硕士学位论文血尿酸水平在IgA肾病中的意义研究研究生姓名：董杨指导教师：程丽静教授刘书馨教授专业名称：内科学摘要目的：IgA肾病（IgANephropathy,IgAN）是最常见的一种原发性肾小球疾病，临床及病理表现多种多样，预后也大不相同。本研究旨在通过观察IgAN患者高尿酸血症（hyperuricemia,HUA）的临床、病理相关因素，探讨血尿酸水平在IgAN病情评估及预后判断中的意义。方法：选取2008年1月~2016年1月在大连市中心医院及大连医科大学附属第二医院住院行肾穿刺活检组织检查确诊为IgAN的患者，诊断标准符合WHO（1995年）原发性肾小球疾病分类标准。排除标准：（1）系统性红斑狼疮、过敏性紫癜、强直性脊柱炎、银屑病、肝硬化、自身免疫病等继发性IgAN；（2）痛风病史；（3）住院前1个月以内连续服用影响血尿酸或尿酸排泄的药物者，如氯沙坦、阿司匹林和利尿剂等；（4）严重感染；肿瘤、结核等消耗性疾病；严重或活动性肝胆疾病；急性冠脉综合征、心力衰竭、急性脑血管疾病；肾移植术后；（5）光镜下活检肾小球数＜8个。收集所有研究对象的一般临床资料，包括性别、年龄、体重指数等；应用自动生化分析仪检测甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、血清白蛋白、血清肌酐、胱抑素C、血尿酸、尿尿酸（24小时）等；全项尿样分析仪及UF-100尿沉渣分析进行尿常规检查；双目显微镜进行尿沉渣镜检红细胞计数等；对患者进行超声引导肾穿刺活检术，将取得的肾组织分为3部分，分别制作光镜、免疫荧光及电镜标本，其中光镜及免疫荧光由大连医科大学两名资深肾脏病理医师遵循盲法进行详尽的病理观察，电镜诊断由北大医院电镜室完成。应用SPSS22.0统计软件进行数据分析和处理，P＜0.05为差异具有统计学意义。结果：1.本研究共纳入275名符合条件的IgAN患者，其中HUA者共104例，发生率37.82%；肾功能正常（CKD1期）患者137例，其中HUA者为34例，发生率24.82%。1 大连医科大学硕士学位论文2.HUA组患者在男性比例、体重指数、血压水平及高血压发生率、甘油三酯、总胆固醇、血清肌酐水平、血清胱抑素C水平、24小时尿蛋白定量方面均高于NUA组，eGFR水平低于NUA组（P＜0.05）。3.按Lee氏分级，HUA组病变较NUA组重（P＜0.05）；按牛津分型，HUA组肾小管间质病变、系膜增殖、全球硬化及节段硬化的发生率均高于NUA组（P＜0.05）；参照Katafuchi半定量积分，HUA组肾血管积分高于NUA组（P＜0.01）。4.多因素Logistics回归分析显示IgAN患者HUA发生的独立危险因素有肾小管萎缩或间质纤维化（OR=2.125）、高血清甘油三酯水平（OR=1.246）、高体重指数（OR=1.105）、高血肌酐水平（OR=1.013），P值均小于0.01；肾功能正常的IgAN患者发生HUA的独立危险因素包括肾小管萎缩或间质纤维化（OR=2.311）、高血清甘油三酯水平（OR=1.537）、高体重指数（OR=1.091），P值均小于0.01。5.24例肾功能正常伴HUA的IgAN患者中，尿酸排泄减少型15例（63%），尿酸排泄增多型1例（4%），混合型8例（33%）；尿酸排泄分数减少组与非尿酸排泄分数减少组间的肾小管间质病变程度构成比具有差异（P＜0.05）；多因素Logistics回归分析显示：尿酸排泄分数减小为IgAN患者肾小管间质发生T1~2程度病变的独立危险因素（OR=0.348，P＜0.05）。6.肾小管间质病变牛津分型T1~2组患者的平均血尿酸水平显著高于T0组（P＜0.01）；血尿酸水平与肾小管间质病变程度呈正相关（r=0.589，P＜0.001）；多因素Logistics回归分析显示HUA为IgAN患者肾小管间质发生T1~2程度病变的独立危险因素（OR=1.124，P＜0.05）；HUA在评估IgAN肾小管萎缩与间质纤维化的灵敏度及特异度分别为67.90%及74.74%，而在肾功能正常的IgAN患者亚组中特异性增至78.57%，灵敏度为58.60%。结论：高尿酸血症在IgA肾病患者中发生率较高，其独立危险因素包括肾小管间质病变、肾功能损害、肥胖及高甘油三酯血症，肾功能正常的IgA肾病患者伴发高尿酸血症的独立危险因素包括肾小管间质病变、肥胖及高甘油三酯血症；反之，高尿酸血症也为肾小管间质病变的独立危险因素。因此，血尿酸水平可能对IgA肾病的病情评估及预后判断具有一定的意义。关键词：IgA肾病；高尿酸血症；危险因素2 大连医科大学硕士学位论文SignificanceofserumuricacidlevelinIgAnephropathyMasterdegreecandidate：DongYangSupervisorProfessor:ChengLijing,LiuShuxinMajor:InternalMedicineAbstractObjective:IgAnephropathy(IgAN)isthemostcommonprimaryglomerulardisease,withdifferentprognosisesaswellasvariouspathologicalandclinicalmanifestations.Thepurposeofthisstudywastoanalyzetherelatedclinicalandpathologicalfactorsforhyperuricemia(HUA)inpatientswithIgANandtoexplorethesignificanceofserumuricacidlevelinthediseaseassessmentandprognosisevaluationofIgANpatients.Methods:Atotalof275,biopsy-provenIgANpatients,intheNephrologyDepartmentofDalianCentralHospitalandtheNephrologyDepartmentoftheSecondAffiliatedHospitalofDalianMedicalUniversityfrom2008Januaryto2016Januarywereenrolled.Exclusioncriteria:systemiclupuserythematosus,Henoch-Schonleinpurpura,ankylosingspondylitis,autoimmunediseaseandothersecondaryIgAN;historyofgout;patientsoncontinuousmedicationwhichaffectedserumuricacidanduricacidexcretionintheprevious30daysofhospitalization;seriousinfection,chronicconsumptiondiseasesuchasmalignantneoplsmandtuberculosis;seriousoractivehepatobiliarydiseases;seriousoracutecardiovasculardiseases;patientsafterkidneytransplantation;totalbiopsyglomerularnumberlessthan8underlightmicroscope.Basicclinicalinformationofalltheresearchsubjects,includinggender,age,bodymassindexandsoonwerecollected.Hemoglobin,albumin,triglyceride,cholesterol,lowdensitylipoprotein-cholesterol,highdensitylipoprotein-cholesterol,serumcreatinie,serumuricacid,urinaryuricacid(24-hour)andurinaryprotein(24-hour)wereassessedbyautobiochemistrymachine.Urinesampleswereevaluatedbymicroscopy3 大连医科大学硕士学位论文andurineanalyzertechniques.Percutaneousrenalbiopsywasperformedineachpatientandslidesweremadefrompathologicalsamplespecimens.PathologicalobservationbyLightmicroscopeandImmunofluorescencewerethenmadebytwoseniorpathologistsinourdepartment.Thepathologistswereunawareoftheclinicalinformationofthesubjectsandtheycarriedoutindependentandunbiasedexaminationsasfaraspossible.ElectronmicroscopediagnosisesweremadebytheElectronMicroscopeRoomoftheFirstHospitalofPekingUniversityAllstatisticalanalyseswereperformedusingSPSS22.0.Pvalues<0.05werecomsideredasstatisticallysignificant.Results:1.Thisstudyincluded275confirmedcasesofIgAN,104ofwhomwerediagnosedwithHUA,withaincidencerateof37.82%;Therewere137IgANpatientswithnormalrenalfunction(ChronicKidneyDiseaseinStageOne),34ofwhomhadHUA,withaincidencerateof24.82%.2.Theproportionofmalestofemales,BMI,SBPandincidenceofhypertension,TG,TC,serumcreatine,serumCysCand24hours-urinaryproteincontentinIgANgroupwerehigherthanthoseofnormaluricacid(NUA)group,whiletheeGFRofHUAgroupwaslowerthatoftheNUAgroup(P<0.05).3.TheLee’spathologicalgradeswerehigherinHUAgroupthaninNUAgroup(P<0.05).Thedegreesandtheincidencesofmesangialcellsproliferation,tubulointerstitiallesions,segmentalsclerosisandglobalglomerulosclerosisaccordingtotheOxfordClassificationScoreSystemwerehigherinHUAgroupthaninNUAgroup(P<0.05).ThescoreofrenalvascularlesionsassessedbytheSemiquantivemethodaccordingtoKatafuchiwerehigherinHUAgroupthaninNUAgroup(P<0.05).4.LogisticsregressionanalysisshowedthattheindependentriskfactorsofHUAinIgANpatientsweretubulointerstitiallesions(OR=2.125),elevatedserumtriglycerides(OR=1.246),increasedBMI(OR=1.105)andrenalfunctionimpairment(OR=1.013),P<0.01.Forpatientswithnormalrenalfunction,theindependentrisk4 大连医科大学硕士学位论文factorsweretubulointerstitiallesions(OR=2.311),elevatedserumtriglycerides(OR=1.537),andincreasedBMI(OR=1.091),P<0.01.5.Forthe24patientswithnormalrenalfunction,thereare15patientswithdecreasedfractionexcretionofuricacid(63%),1patientwithincreasedfractionexcretionofuricacid(63%),8patientswithaintermediatefractionexcretionofuricacid(33%);Theincidencesofdifferenttubulointerstitiallesionsbetweengroupswithandwithoutdecreasedfractionexcretionofuricacidweredifferent(P<0.05).LogisticsregressionanalysisshowedthattheindependentriskfactorsofdecreasedfractionexcretionofuricacidinIgANpatientswastubulointerstitiallesions(OR=0.348),P<0.05;6.TheaveragelevelofserumuricacidissignificantlyhigheringroupwithT1~2thaningroupwithT0.Theserumuricacidlevelwaspositivelycorrelatedwiththeseverityoftubulointerstitiallesions(r=0.589，P<0.001).LogisticsregressionanalysisshowedthatHUAwastheindependentriskfactoroftubulointerstitiallesionsinIgANcases(OR=1.124，P<0.05).Ithadimprovedsensitivity(78.57%)inthenormalrenanlfunctiongroupthaninthewholeobjects(sensitivity74.74%)forHUApredictionoftubulointerstitiallesions.Conclusions:TheincidencerateofhyperuricemiaishighinIgANephropathycases,theindependentriskfactorsofHUAinIgANpatientsaretubulointerstitiallesions,kidneyfunctionimpairment,obesityandhypertriglyceridemia.While,forpatientswithnormalrenalfunction,theindependentriskfactorsaretubulointerstitiallesions,obesityandhypertriglyceridemia.Ontheotherhand,hyperuricemiaisalsotheindependentriskfactoroftubulointerstitiallesions.Therefore,serumuricacidlevelmayhavesomesignificanceinthediseaseassessmentandprognosisevaluationofIgANpatients.Keywords:IgAnephropathy;Hyperuricemia;riskfactors5 大连医科大学硕士学位论文血尿酸水平在IgA肾病中的意义研究研究生姓名：董杨指导教师：程丽静教授刘书馨教授专业名称：内科学前言IgA肾病（IgAnephropathy,IgAN）即Berger’s病[1]，是世界范围内常见的一种原发性肾小球疾病，在亚洲尤其是中国，IgAN更是患病率最高的一种原发性肾小球疾病[2-3]。作为一种免疫荧光以IgA或IgA沉积为主，伴或不伴有其他免疫球蛋白于肾小球系膜区沉积为主要特点的自身免疫性疾病，其病理损害类型可以轻至轻微系膜增生，重至广泛的全球受累甚至新月体形成等，几乎可以涵盖原发性肾小球疾病的所有病理类型；临床表现也多种多样，可以呈现无症状性尿检异常、反复发作肉眼血尿，也可以是肾病综合征、肾功能不全[4]。由于病理变化多样及病变程度轻重不一，IgAN患者预后也大不相同，10~20%患者于肾活检明确诊断后10年内进入终末期肾病（endstagerenaldisease,ESRD），严重影响患者生存质量[5]。因此，迫切需要关注影响IgAN预后的因素。高尿酸血症（hyperuricemia,HUA）作为一种常见的代谢问题也见于IgAN患者，即使在部分年轻的、肾小球滤过率（glomerularfiltrationrate,GFR）正常的IgAN患者中也可出现。有研究认为HUA可能在IgAN疾病进展中起重要作用，高尿酸水平独立于基线GFR，是IgAN进展的危险因素[6-10]。因此，明确血尿酸水平在IgAN中的意义具有重要价值。而目前在IgAN患者HUA发生的相关因素方面，尤其病理学方面的研究结果尚未达成一致，且研究者多着重研究血尿酸水平与肾脏损害的关系，很少有研究者关注尿尿酸含量即尿酸在IgAN的排泄情况。本研究通过观察IgAN患者HUA的临床、病理相关因素，探讨血尿酸水平在IgAN病情评估及预后判断中的意义。6 大连医科大学硕士学位论文材料与方法1.研究对象和分组1.1研究对象选取2008年1月~2016年1月于大连市中心医院和大连医科大学附属第二医院住院行肾穿刺组织检查确诊为IgAN的患者，所有研究对象均知情并同意加入本研究。诊断标准：符合WHO（1995年）原发性肾小球疾病分类标准[11]。排除标准：（1）系统性红斑狼疮、过敏性紫癜、强直性脊柱炎、银屑病、肝硬化、自身免疫病等继发性IgAN；（2）痛风病史；（3）近期服用影响血尿酸或尿酸排泄药物者，如利尿剂、阿司匹林和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂等；（4）严重感染；肿瘤、结核等消耗性疾病；严重或活动性肝胆疾病；急性冠脉综合征、心力衰竭、急性脑血管疾病；肾移植术后；（5）光镜下活检肾小球数＜8个。1.2其他诊断标准及分组（1）依据高尿酸血症临床诊断标准[12]：男>7mg/dl（417umol/L），女>6mg/dl（357umol/L），将收集的病例分为高尿酸（hyperuricemia,HUA）组与正常尿酸（normouricemia,NUA）组。本研究IgAN患者中，HUA者有104例（37.82%），NUA者有171例（62.18%）。（2）慢性肾脏病（ChronicKidneyDisease,CKD）分期依据K/DOQI（TheKidneyDiseaseOutcomesQualityInitiative）指南[13]：CKD1期GFR≥90ml/(min·1.73㎡)；CKD2期GFR60-89ml/(min·1.73㎡)；CKD3期GFR30-59ml/(min·1.73㎡)；CKD4期GFR15-29ml/(min·1.73㎡)；CKD5期GFR＜15ml/(min·1.73㎡)。本研究CKD患者依据估计肾小球滤过率（estimatedGlomerularFiltrationRate,eGFR）分组：CKD1期（肾功能正常）IgAN患者137例（49.82%）、CKD2~4期138例（50.18%），无CKD5期患者。（3）尿酸排泄分数是指肾小球滤过而从血浆清除的尿酸最终从经尿液排出的百分率。尿酸排泄情况依据尿酸排泄分数水平分为[14]：①尿酸排泄减少型（FEua<7%）②尿酸生成增多型（FEua>12%）③混合型（7%