血清离子钙水平测定及其对儿童脓毒症病情的评估意义

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？１ｆｆ轮硕士学位论文血清离子钙水平测定及其对儿童脓毒症病情的评估意义ＳｅｒｕｍＩｏｎｉｚｅｄＣａｌｃｉｕｍＬｅｖｅｌｓａｎｄＴｈｅｉｒＳｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｉｎｔｈｅＥｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＳｅｓｉｓｉｎＣｈｉｌｄｒｅｎｐ作者：陈芳导师：王建军教授授位类别：专业学位二〇一八年五月 川北医学院硕士研究生学位论文原创性声＿明木人郑重声明：所呈交的沦文是本人在导师的指导下独立进行研究所取得的研究成果。除了文屮特别加以标注引用的内容外，木论文不包含任何其他个人或集体己经发表或撰写的成果作品。对木文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。除与外单位合作项ｙ将ｆ以明确方式规定外，本研究己发表与未发表成果的知识产权均归属川北医学院。本人完全意识到木声明的法律后果由本人承担。作者签名－曰：曰期７＾年￥月々川北医学院硕士研究生学位论文版权使用授权书參木学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向围家有关邰门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。木人授权川北医学院可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，叮以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编木学位论文。“”木学位论文属于（请在以下相应方框内打ｖ）：。丨．保密□，在年解密后适用木授权＃＿１＜保密口＾。作者签名：Ｎｊ曰期：曰导师签名曰ｆ年ｆ月作， 中图分类号R725.9学校代码10634UDC616.1密级授予单位川北医学院血清离子钙水平测定及其对儿童脓毒症病情的评估意义SerumIonizedCalciumLevelsandTheirSignificanceintheEvaluationofSepsisinChildren作者陈芳导师王建军教授培养院系临床医学系授位类别专业学位授位级别硕士学科门类医学学位类别临床医学（1051）专业领域儿科学（105102）年级2015级学号2015108二○一八年五月 血清离子钙水平测定及其对儿童脓毒症病情的评估意义摘要目的：测定脓毒症儿童的血清离子钙水平，了解血清离子钙水平是否可作为评估脓毒症患儿病情严重程度的标志。方法：1.该研究为前瞻性观察性研究，共收集85例脓毒症（普通脓毒症47例，严重脓毒症38例）和50例非脓毒症患儿，比较各组血清离子钙水平是否有差异。2.比较各组低钙血症发生率。3.分析脓毒症组、非脓毒症组血清离子钙水平与血白细胞计数（WBC）、降钙素原（PCT）、C-反应蛋白（CRP）、儿科早期预警评分（Pediatricearlywaringscore,PEWS）、白蛋白（ALB）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、肌酐（SCr）、乳酸（Lac）、肌酸激酶-MB（CK-MB）等的相关性。4.按血钙水平将脓毒症组分为低钙组和正常钙组，比较两组死亡率的发生情况。结果：1.严重脓毒症组（1.07±0.15mmol/L）、普通脓毒症（1.16±0.07mmol/L）血清离子钙水平均低于非脓毒症组（1.23±0.06mmol/L），且严重脓毒症组血清离子钙水平低于普通脓毒症组，差异均有统计学意义(P＜0.001)。2.严重脓毒症组低钙血症的发生率（82%），普通脓毒症组(28%)，均高于非脓毒症组（8%），差异有统计学意义（P<0.05）。 3.脓毒症组中血清离子钙水平与PCT、PEWS、ALT、SCr、Lac、CK-MB呈负相关（r=-0.341、-0.340、-0.521、-0.604、-0.229、-0.550，均p<0.05），与ALB呈正相关(r=0.240，P<0.05)；4.脓毒症中低钙组与正常钙组比较，低钙组死亡率（27.3%）高于正常钙组（9.8%），差异有统计学意义(P<0.05）。结论：1.儿童脓毒症血清离子钙水平显著降低，病情越重，血清离子钙水平越低，低钙发生率越高。2.血清离子钙水平与PCT、PEWS、ALT、ALB、Lac、SCr、CK-MB等相关性好，且低钙血症与增加死亡率有关，可作为入院时判断脓毒症病情严重程度的一个标志。关键词：离子钙水平；低钙血症；儿童；脓毒症；病情评估 SerumIonizedCalciumLevelsandTheirSignificanceintheEvaluationofSepsisinChildrenAbstractObjective:Todetermineserumionizedcalciumlevelofchildrenwithsepsisandtounderstandwhetherserumionizedcalciumlevelcanbeusedasamarkertoevaluatetheseverityofchildrenwithsepsis.Methods:1.Thisprospectiveobservationalstudyincluded85sepsis(47ordinarysepsis,38severesepsis)and50non-sepsischildren.Serumionizedcalciumlevelswerecomparedbetweensepsisgroupandnon-sepsisgroup.2.Comparetheincidenceofhypocalcemiaineachgroup.3.ThecorrelationbetweenionizedcalciumlevelsandWhitebloodcellcount（WBC）,procalcitonin（PCT）,C-reactiveprotein（CRP）,Pediatricearlywaringscore(PEWS),albumin（ALB）,alanineaminotransferase(ALT),SCr,LacandCK-MBinsepsisgroupandnon-sepsisgroupwasevaluated.4.Accordingtoserumcalciumlevel,sepsisgroupwasdividedintolowcalciumgroupandnormalcalciumgroup,Themortalityofthetwogroupswascompared.Results:1.Serumionizedcalciumlevelsinpatientswithseveresepsis(1.07±0.15mmol/L)andnormalsepsis(1.16±0.07mmol/L)weresignificantlylowerthanthoseinnon-sepsispatients(1.23±0.06mmol/L),andSerumionizedcalciumlevelinseveresepsisgroupwaslowerthanthatinordinarysepsisgroup,thedifferenceswerestatisticallysignificant(P<0.001). 2.Theincidenceofhypocalcemiainseveresepsisgroup(82%),ordinarysepsisgroup(28%),washigherthanthatofnon-sepsisgroup(8%),andthedifferencewasstatisticallysignificant(P<0.05).3.SerumionizedcalciumlevelwasnegativelycorrelatedwithPCT,PEWS,ALT,SCr,LacandCK-MB(P<0.05),andpositivelycorrelatedwithALB(P<0.05),thedifferenceswerestatisticallysignificant.3.Comparedwithnormalcalciumgroup,themortalityoflowcalciumgroupwashigherthanthatofnormalcalciumgroup(P<0.05).Conclusion:1.Serumionizedcalciumlevelissignificantlylowerinchildrenwithsepsis.Themoreseverethedisease,thelowerthelevelofserumionizedcalcium,thehighertheincidenceofhypocalcemia.2.SerumionizedcalciumlevelsweresignificantlycorrelatedwithPCT,PEWS,ALT,ALB,Lac,SCr,CK-MB,andhypocalcemiawasassociatedwithincreasedmortality.Serumionizedcalciumlevelscanbeusedasamarkertoevaluatetheseverityofchildrenwithsepsisonadmission.Keywords:Ionizedcalciumlevels;Hypocalcemia;Children;Sepsis;Assessmentofdisease 目录前言........................................................1对象和方法..................................................2结果........................................................5讨论.......................................................10结论.......................................................14参考文献...................................................15综述：脓毒症合并低钙血症的研究现状.........................18参考文献...................................................26附录.......................................................31个人简历...................................................32致谢.......................................................33原创性声明及版权使用授权说明...............................34 前言脓毒症是一种以促炎和抗炎症标志物、免疫介质、神经内分泌和自[1]主神经系统激素等参与为特征的复杂综合征。临床上，脓毒症代表大多数系统感染的终末途径，并可能导致器官功能障碍、多器官功能衰竭和死亡，这会造成重大的疾病负担，在高收入国家脓毒症死亡率高达[2,3]15-30％，低收入国家的死亡率高达50％。在全球，脓毒症仍然是导致儿童死亡的主要原因，因此早期识别严重脓毒症，积极处理，可改善儿童脓毒症预后及降低死亡率。目前研究的关于诊断脓毒症及评估其病情的生物学标志有很多，如PCT、CRP、脂多糖结合蛋白、WBC、炎性因子（如TNF-α、IL1、2、6、8、10等）、CD64、髓细胞触发受体-1、单核细胞人白细胞抗原等，但仍缺乏广泛应用于临床且能快速判断脓毒症病情严重程度的标志。已有的国外研究报道离子钙浓度降低在脓毒症病人中是常见的，且离子钙水平降低与脓毒症病情严重性及死亡有关[4,5][6]，低钙水平与脓毒症严重程度和预后相关，在国内成人病例研究中，也报道了急性的低钙血症在脓毒症患者尤其常见，血清离子钙浓度可作[7,8]为评估脓毒症病情严重程度及预后的有效指标。国外的研究报道脓毒症低钙血症的发生率在20-50%，有的学者报道高达80%，在国内儿童研[9,10]究中，虽然很早就报道了低钙血症在危重病患儿中常见，但单独报道儿童脓毒症低钙血症发生率的研究较少，也可能是由于过去的研究中对脓毒症的定义以及对低钙血症的诊断标准不同，很难准确地从已有的研究得出儿童脓毒症低钙血症的发生率。儿童作为一个特殊的群体，其感染微生物、机体反应性及代偿能力等均可与成人不同，儿童更容易出现危重状态而危及生命。在临床工作1 中，儿童脓毒症常伴有低钙血症的发生，且脓毒症发生低钙血症的原因尚不明确；血清离子钙水平能否作为评估脓毒症患儿病情严重程度的标志，以早期识别严重脓毒症，对于改善脓毒症预后、降低患儿病死率有重要临床意义。目前血清离子钙水平与脓毒症病情严重程度的关系所知较少，且大多数研究来自成人病例的观察，来自儿童的数据是有限的。因此，本研究目的是探讨脓毒症患儿血清离子钙水平的变化，了解其是否可作为判断脓毒症病情严重程度的标志。1对象和方法1.1对象及分组该研究为前瞻性观察性研究，收集2015年7月-2017年10月入住川[11]北医学院附属医院儿科，并符合脓毒症诊断标准的首诊患儿（28天<年龄<14岁）共85例（普通脓毒症47例，严重脓毒症38例），并收集同期入住的50例非脓毒症的首诊患儿作为对照，所选病例均除外慢性肝肾功能不全、内分泌疾病、佝偻病、肿瘤性疾病、胃肠道手术、胰腺炎、近期补钙、采血前输血等可能影响血钙水平的因素，所有患儿在纳入研究前均获得家属知情同意。所有的实验数据均来自实验室化验结果及入院时记录患儿一般资料、体格检查数据。1.2诊断标准（1）低钙血症：血清游离钙水平≤1.12mmol/L定义为低钙血症。（2）脓毒症诊断标准：证实的感染或可疑感染+全身炎症反应综合[12]征；至少包括以下四项标准中两项可诊断为全身炎症反应综合征，其中至少一项为体温或白细胞计数异常：核心温度大于38.5℃或小于2 36℃；心动过速（平均心率大于同年龄组正常值2SD）或年龄小于1岁伴有心动过缓（平均心率小于同年龄组值第十百分位）；呼吸增快（平均频率大于各年龄组正常值2SD），或因急性病程需机械通气。④白细胞计数升高或降低（除外化疗所致白细胞低下），或未成熟中性粒细胞大于0.1。[11]（3）严重脓毒症诊断：在脓毒症基础上合并以下情况之一：心血管功能障碍；ARDS；2个或多个脏器功能障碍。3 表1器官功能不全诊断标准[11]器官功能不全类型诊断标准呼吸做功障碍1小时内输入等张液体≥40ml/kg仍存在：血压下降且＜该年龄组第5百分位或收缩压＜该年龄组正常值2个标准差以下或需用血管活性药物维持血压在正常范围或具备以下2条：-不可解释的代谢性酸中毒：剩余碱＜-5.0mmol/L-动脉血乳酸增高＞正常上限2倍-无尿：尿量＜0.5ml/(kg.h)-CRT＞5秒-中心与外周温差＞3℃PaO2/FiO2＜300，无紫绀型先心病、病前无肺部疾患或PaCO2＞基线20mmHg或需高氧或FiO2＞50%才能维持氧饱和度≥92%或需非选择性有创或无创通气。神经功能障碍格拉斯哥评分≤11或精神状态急性改变伴格拉斯哥评分从基线下降≥3分血液系统功能障碍PLT＜80×10^9/L或在过去3天从最高值下降50%或INR≥2肾功能障碍SCr＞同年龄组正常值上限的2倍或较基线增加2倍肝功能障碍血总胆红素≥68ummol/L（4mg/dL）(新生儿除外)ALT＞同年龄组正常值上限2倍（4）非脓毒症：本研究中非脓毒均只收集证实感染但不符合SIRS诊断标准的患儿。1.3观察指标收集患儿性别、年龄等一般资料，入院后均在30分钟内行血常规、生化3（包括肝肾功、心肌酶谱、电解质）、血气分析（包括离子钙、酸4 碱度（PH）、乳酸（Lac）等）及细菌感染指标（PCT及CRP）检查，同时记录入院时每名患儿的儿科早期预警评分（按最差的指标评分）。1.4统计方法所有资料使用SPSS20.0进行统计分析，计量资料以均数±标准差表2示，计数资料采用χ检验，组间均数比较使用t检验（方差齐性）或t´检验（方差不齐），相关性分析采用Pearson相关分析；P<0.05为差异有统计学意义。2结果2.1一般资料严重脓毒症组38例，男：21例，女：17例，年龄1-156月，平均（20.83±29.62）月，普通脓毒症组47例，男：26例，女：21例，年龄1-156月，平均年龄（32.86±39.21）月，非脓毒症组50例，男：28例，女：22例，年龄1月-144月，平均（20.46±31.12）月，严重脓毒症、普通脓毒症与非脓毒症组性别与年龄差别无统计学意义（P＞0.05）。2.2严重、普通脓毒症组与非脓毒症组血清离子钙及其他电解质水平比较2.2.1三个组血清离子钙水平的比较严重脓毒症组血清离子钙水平为（1.07±0.15mmol/L）、普通脓毒症组（1.16±0.07mmol/L)，非脓毒症组（1.23±0.06mmol/L），两两比较，严重脓毒症组、普通脓毒症组离子钙水平均低于非脓毒症组（t=-6.039，P＜0.001；t=-4.909，P＜0.001），且严重脓毒症组离子钙水平低于普通脓毒症组（t=-3.457，P=0.001＜0.05），差异均有统计学意义。5 2.2.2三个组其他电解质水平比较严重脓毒症组、普通脓毒症组钾水平低于非脓毒症组（均P＜0.05），但严重脓毒症组与普通脓毒症组相比较差异无统计学意义，同时三个组的钠、氯、镁水平比较均无统计学意义。表2严重脓毒症组、普通脓毒症组与非脓毒症组离子钙及其他电解质水平比较严重脓毒症组普通脓毒症组非脓毒症组（n=38）(n=47)(n=50)离子钙（mmol/L）1.07±0.15ab1.16±0.07a1.23±0.06b钾（mmol/L）3.97±0.55a3.92±0.62a4.27±0.48钠（mmol/L）131.79±6.02137.77±4.61134.6±6.11氯（mmol/L）102.09±6.83102.78±5.26103.13±5.55镁（mmol/L）0.90±0.220.88±0.100.86±0.11注：a表示与非脓毒症组比较，P＜0.05，b表示与普通脓毒症组比较，P＜0.05。图1三个组血清离子钙水平的均值比较由图1可见，严重脓毒症组离血清离子钙水平低于普通脓毒症组、非脓毒症组，均P＜0.05。6 2.3严重脓毒症组、普通脓毒症组及非脓毒症组低钙血症发生率比较脓毒症组中普通脓毒症患儿47例（低钙血症13例），严重脓毒症患儿38例（低钙血症31例），非脓毒症50例（低钙血症4例），两组均无高钙血症，普通脓毒症和严重脓毒症低钙血症发生率均较非脓毒症高，严重脓毒症低钙发生率最高，差异有统计学意义（均P＜0.05）。表3严重脓毒症组、普通脓毒症组及非脓毒症组低钙血症发生率比较分组例数低钙发生率严重脓毒症组3831/38(82%)ab普通脓毒症组4713/47(28%)a非脓毒症组504/50(8%)b注:a表示与非脓毒症组比较，P＜0.05，b表示与普通脓毒症组比较，P＜0.05。2.4脓毒症与非脓毒症组离子钙水平与WBC、CRP、PCT等的相关性分析表4显示脓毒症组85例，非脓毒症组50例，分别分析两组离子钙水平与WBC、CRP、PCT等指标的相关性发现，脓毒症组血清离子钙水平与PCT及PEWS呈负相关，与ALB呈正相关，同时与ALT、CK-MB、SCr、Lac呈负相关，均有统计学意义，而与WBC、CRP、PH、ALP无相关性；非脓毒症组血清离子钙水平与上述指标均无相关性。7 表3脓毒症与非脓毒症组血清离子钙水平与WBC、CRP、PCT等的相关性分析脓毒症组（85例）非脓毒症组（50例）rprpWBC（×109/L）0.2130.051-0.1300.379CRP(mg/L)0.0040.971-0.1030.485PCT(ng/ml)-0.3410.001-0.0890.547ALB（g/L）0.2400.027-0.2300.115ALT（U/L）-0.5210.000-0.0520.723SCr(mmol/L)-0.6040.000-0.1610.273CK-MB(mmol/L)-0.5500.000-0.2240.126Mg(mmol/L)-0.0990.3680.01000.501ALP(U/L)-0.0960.3810.3070.054Lac(mmol/L)-0.2290.0350.1010.493PH-0.0500.6530.0700.637PEWS-0.3400.001-0.1190.427由图2可见脓毒症患儿血清离子钙水平随PCT增加呈直线下降趋势（r=-0.341，P=0.001），可认为两者存在负的线性相关。8 图2血清离子钙水平与PCT水平散点图由图3可见脓毒症患儿血清离子钙水平随PEWS增加呈直线下降趋势（r=-0.340，P=0.001），可认为两者存在负的线性相关。图3血清离子钙水平与PEWS散点图2.5脓毒症组中低钙与正常钙者死亡率比较脓毒症组中低钙者44例，正常钙者41人，低钙组中死亡率为12/449 （27.3%），正常钙组中死亡率为4/41(9.8%)，两者差异有统计学意义2（χ=4.262，P=0.039)。表5脓毒症组中低钙与正常钙者死亡率比较例数死亡死亡率（%）低钙组441227.3正常钙组4149.8χ24.262P值0.0393讨论在全球，脓毒症仍然是儿童死亡的主要原因。脓毒症定义自从1991年被提出，诊断标准不断的更新，到目前为止已更新至第3版（sepsis3.0），但定义及诊断标准无论如何变化，感染是必不可少的条件，不同的是越来越认识到脓毒症是宿主对感染反应失调的结果，并导致组织损[1]伤和器官功能障碍。儿童作为一个特殊群体，其免疫功能尚不成熟，抗感染能力比成年人弱，因此儿童的感染更易扩散甚至发展为脓毒症，且起病急，早期可能临床表现细微或无临床症状，但病情进展迅猛。临床需要早期快速识别脓毒症的严重程度的指标，从而积极处理，改善脓毒症患儿预后及降低死亡率。但脓毒症是感染引起的复杂综合征，目前仍然没有能够在脓毒症早期、快速判断病情严重程度的标志。在成人的研究中，已有研究报道，低钙血症在脓毒症患者尤其常见，血清离子钙[7,8]水平可作为评估脓毒症病情严重程度及预后的有效指标。在临床工作中，儿童脓毒症合并低钙血症亦较常见，但目前血清离子钙水平与脓毒症病情严重程度的关系所知较少，且大多数研究来自成人病例的观察，10 来自儿童的数据是有限的。因此本研究旨在探讨脓毒症患儿离子钙水平变化及其在评估脓毒症病情中的意义。钙是人体中含量最丰富的矿物质，身体总钙大约98%存在于骨中，循环中的钙不足总钙的1%，其中有活性的钙（游离钙）几乎占循环中总钙的50%，剩下的大部分钙与白蛋白结合为无活性状态。钙在人体的[13]肌肉收缩、内分泌、外分泌、神经内分泌功能中起重要作用，血钙水平及细胞内、外钙之比值（为1∶10000）是非常恒定的，这对维持生命活动有非常重要的意义。在本文引用的研究中，低钙血症以血清总钙或者游离钙水平来诊断，而在本研究中，仅以血清游离钙水平为基础诊断低钙血症，游离钙水平比总钙水平更能反映体内发挥生理作用的钙，因[14]此测定血清离子钙水平是更可靠的测定方法。但国内尚未见报道儿童脓毒症低钙血症发生率的研究，在本研究中，测定了每名患儿的血清离子钙浓度，低钙血症在脓毒症患儿中的发生率为52%（44/85），而严重脓毒症中低钙血症的发生率则更高，达82%（31/38），且严重脓毒症血清离子钙水平显著低于普通脓毒症组，提示血清离子钙水平与脓毒症病情严重程度有关，病情越重，低钙血症发生率越高，血清离子钙水平越低，低钙血症可能是脓毒症病情严重程度的一个标志。这个研究结果与[15-17]其他许多学者的研究结论一致。与其他研究不同的是，在本研究中还分析了脓毒症组与非脓毒症组的钾、钠、镁、氯水平，其中普通脓毒症组、严重脓毒症组与非脓毒症组钾水平差异有统计学意义，但普通脓毒症组与严重脓毒症无明显差异，尚不能说明钾水平与脓毒症病情轻重有关系，同时三组钠、氯、镁水平均无差别，更进一步说明血清游离钙在脓毒症中有重要意义。11 WBC、CRP、PCT作为目前临床上常用的诊断感染性疾病的炎症标志，其中在诊断脓毒症方面PCT具有更高的特异性及敏感性。本研究中，分析脓毒症组血清离子钙水平与WBC、CRP、PCT的相关性，目的是了解血清离子钙水平能否间接反映脓毒症感染严重程度；在离子钙水平与其他指标的相关性分析，得出血清离子钙水平与PCT水平有显著的负相关性（r=-0.341，P=0.001），提示血清离子钙水平可作为间接反映脓毒症[18]感染严重程度的一个指标，这与Muller等人研究结果一致。但本研究[19]中，血清离子钙水平与WBC、CRP无显著相关性，这与陈芬、应伟[20]国等的研究中脓毒症患者血清钙离子水平与WBC、CRP呈负相关的结果不同；CRP作为对细菌感染的体液反应标志，由于在可测定的浓度前就需要肝脏合成CRP，因此在感染过程开始时测量CRP其敏感性下[21]降。还可能由于CRP对反映脓毒症病情的严重程度意义不大。本研究中的血清离子钙水平与WBC无相关性，可能是脓毒症组中入选的严重脓毒症患儿，其中部分患儿因严重感染致使骨髓功能受抑制，导致WBC总数不升甚至降低而影响观察结果。在本研究中，还发现血清离子钙水平与反映脏器功能的指标ALB、ALT、CK-MB、SCr、Lac有显著的相关性，提示血清离子钙水平可能与[22]脓毒症脏器损伤程度有关。在Cacilda等人的研究中也得出低钙血症是一个早期事件，与儿童入院时的器官功能障碍相关。肾脏是负责调节[23]血浆钙浓度的主要器官，在最新的研究中，Thongprayoon等人通过测定12784名入院病人的血钙水平，以医院获得性急性肾损伤为主要观察结果，认为入院时低钙血症增加了医院获得性急性肾损伤的风险。目前在国内成人研究中大多采用急性生理与慢性健康（APECHEII）12 及序贯器官衰竭(SOFA)评分评估危重患者病情，两者评分项目多，需依赖一系列检查结果来评分，不太适用于入院时早期快速评分。儿科专门的评分系统种类少且项目也较繁琐，在临床实际使用中受限。本研究采用儿科早期预警评分（PEWS）来评估入院时脓毒症患儿的病情。PWES[24]是由Duncan等人提出，主要从行为、心血管、呼吸三方面评估患儿病情，该评分不依赖检验结果就可快速作出判断，PEWS临界值定义为大于4分，有利于早期识别生理状况的恶化，快速准确地判断潜在危重症患儿。本研究中分别采集入院时的离子钙水平及PEWS，通过分析，血清离子钙水平与PEWS具有显著的负相关性（r=-0.340，P=0.001），提示血清离子钙水平越低，PWES越高，因此血清离子钙水平可作为入院时脓毒症患儿病情严重程度的评估指标，利于早期识别严重脓毒症。[25]有研究表明低镁血症在脓毒症中是常见的，低镁血症可减少甲状旁腺激素分泌，使骨骼和肾小管对甲状旁腺激素的敏感性降低，肾小管重吸收钙发生障碍，使血钙降低。在本研究中，血清离子钙水平与血镁[26]没有相关性，可能是跟病例数少有关，这也与Haghbin等人研究一致。尽管有一些研究者报道了血清离子钙水平与PH有显著的相关性，本研究中亦未发现两者有相关性。按血清离子钙水平是否降低将脓毒症组分为低钙组与正常钙组，比较其死亡率是否有差异，低钙组死亡率27.3%（12/44），正常钙组死亡率9.8%(4/41)，低钙组死亡率显著增加，差异有统计学意义，提示低钙[11，26-30]血症与脓毒症患儿增加死亡率有关，这与先前的研究结果一致。低钙血症对生存有直接的影响，还是仅仅是疾病严重程度的一个标志，或者说与死亡是否独立相关，仍需要进一步的研究去证实。尽管有一些13 [31]研究已经表明低钙水平与住院或ICU死亡率没有相关性。本研究也有不足之处：血清离子钙水平降低并不是脓毒症专有的代谢改变，本研究中并没有对脓毒症原发疾病的诊断类型进行分析，考虑低钙血症与脓毒症的严重程度相关，而不是与主要诊断的类型相关。在不同的重症疾病中,类似的低钙血症似乎表明一种共有的疾病机制而[15,28-30]不是特定的疾病实体。本研究中采用的是2005年国际儿科脓毒症共识会议中脓毒症的诊断标准，其中普通脓毒症诊断同样是基于全身炎症反应综合征，因此研究中仍存在部分普通局部感染过度诊断为脓毒症，可能低估了脓毒症的低钙发生率。维生素D水平在钙稳态中的关[32]系密切，Jeng等报道，超过95%的脓毒症患者合并维生素D缺乏，如本研究中加入维生素D水平的测定，可能会使结果更准确。4结论综上所述，儿童脓毒症血清离子钙水平显著降低，病情越重，血清离子钙水平越低，低钙血症发生率越高；血清离子钙水平与PCT、PEWS、ALB等相关性好，且低钙血症与增加脓毒症患儿死亡率有关，血清离子钙水平可作为脓毒症患儿入院时判断病情严重程度的标志，对早期识别严重脓毒症有重要意义。14 参考文献[1]AngusDC,vanderPollT.Severesepsisandsepticshock.NEnglJMed[J].2013,369(9):840-851.[2]FleischmannC,ScheragA,AdhikariNK,etal.AssessmentofGlobalIncidenceandMortalityofHospital-treatedSepsis.CurrentEstimatesandLimitations[J].AmericanJournalofRespiratory&CriticalCareMedicine,2016,193(3):259-272.[3]ArthurK,MartinD,JaneN.NationalintensivecareunitbedcapacityandICUpatientcharacteristicsinalowincomecountry[J].BmcResearchNotes,2012,5(1):475.[4]ZalogaGP,ChernowB.Themultifactorialbasisforhypocalcemiaduringsepsis.Studiesoftheparathyroidhormone-vitaminDaxis[J].AnnalsofInternalMedicine,1987,107(1):36-41.[5]VadstrupS,PedersenTE,WeywadtL,etal.Correlationbetweenseverityofsepticconditionsandcirculatinglevelsofionizedcalcium[J].IntensiveCareMedicine,1989,15(5):329-330.[6]HASTHACKAJ,PETTILAV.PrevalenceandpredictivevalueofionizedHypocalcemiaamongcriticallyillpatient[J].ActaAnaesthesiolScand,2003,47(10):1264-1269.[7]吴锡平,孙月雯.脓毒症患者血清甲状旁腺激素及钙水平与疾病严重程度及预后的关系[J].临床急诊杂志,2012,13(1):5-6.[8]朱旭生.血钙离子水平与脓毒症严重度及其预后的相关性研究[J].中外医学研究,2015,13(2):10-12.[9]CardenasriveroN,ChernowB,StoikoMA,etal.Hypocalcemiaincriticallyillchildren[J].JournalofPediatrics,1989,114(6):946-951.[10]张锡沛,樊寻梅.危重病儿低钙血症[J].中国实用儿科杂志,1995,10(3):136-138.[11]GoldsteinB,GiroirB,RandolphA.Internationalpediatricsepsisconsensusconference:definitionsforsepsisandorgandysfunctioninpediatrics[J].PediatrCrit15 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综述：脓毒症合并低钙血症的研究现状摘要：在全球脓毒症仍然儿科死亡率的主要原因，而低钙血症在脓毒症患儿中是常见的。目前在成人研究中，已有研究提出血清钙离子浓度可作为评价脓毒症严重程度及预后的一个有效指标，离子钙水平越低，脓毒症病情越重，预后越差；在临床中，血清离子钙的测定经济、方便、快捷，有望早期识别儿童严重脓毒症，积极干预，从而改善脓毒症患儿预后及降低死亡率，现将低钙血症在脓毒症的发生率及其与脓毒症病情的关系、临床治疗等研究现状做一概述。关键词：儿童；脓毒症；低钙血症；离子钙水平；研究现状TheresearchstatusofsepsiswithsepsiscombinedwithhypocalcemiaAbstract:Sepsisisstillthemaincauseofpediatricmortalityworldwide,andhypocalcemiaiscommoninchildrenwithsepsis.Atpresent,inadultstudies,ithasbeensuggestedthatserumionizedcalciumconcentrationmaybeusedasavalidindicatortoevaluatetheseverityandprognosisofsepsis.Thelowerthelevelofionizedcalciumis,themoreseriousthesepsisisandtheworsetheprognosisis.Inclinicalpractice,thedeterminationofionizedcalciumiseconomical,convenientandfast,anditisexpectedtoidentifytheseveresepsisinchildrenearlyandtoactivelyintervenesoastoimprovetheprognosisandreducethemortalityofchildrenwithsepsis.Now,theincidenceofhypocalcemiainsepsisanditsrelationshipwithsepsisandclinicaltreatmentweresummarized.Keywords:children;sepsis;hypocalcemia;ionizedcalciumlevel;researchstatus18 脓毒症是一种以促炎和抗炎症标志物、免疫介质、神经内分泌和自[1]主神经系统激素参与为特征的复杂综合征。临床上，脓毒症代表大多数系统感染的终末途径，可能引起器官功能障碍，甚至多器官衰竭和死亡。在全球范围内，这会导致重大的疾病负担，在高收入国家死亡率达[2,3]15-30%，低收入国家的脓毒症死亡率则高达50%。全球脓毒症仍然儿[4,5]科死亡率的主要原因。在成人的研究中，已有研究表明急性的低钙血症在脓毒症患者尤其常见，低钙血症对预后有重要诊断价值,并且与增加[6][7]病死率有关系；吴锡平等人研究表明脓毒症的低钙血症与疾病的严重程度和预后相关，血清离子钙水平可作为评价脓毒症病情严重程度及预[8]后的一个有效指标。现将脓毒症低钙血症的发生率、低钙血症与脓毒症病情的关系及临床治疗等研究现状综述如下。1钙的分布及生理作用钙是体内最含量最丰富的矿物质，身体总钙大约98%存在于骨中，循环中的钙不足总钙的1%，其中有活性的钙(游离钙)几乎占总钙的50%，剩下的大部分钙与白蛋白结合为无活性状态。钙在人体的肌肉收[9]缩、内分泌、外分泌、神经内分泌功能中起重要作用。如保持神经、肌肉正常功能活动，参与神经递质的释放、神经冲动的传导；参与心肌跨膜电位的形成，影响心肌的自律性、兴奋性及传导性；还在维持肾脏、肺、凝血系统的正常功能及保持细胞膜和微血管的通透性中发挥重要作用。因此血钙水平及细胞内、外钙之比值(为1∶10000)是非常恒定的，这对维持生命活动有重要的意义。2脓毒症低钙血症的发生率及诊断自从20世纪80年代开始就有研究表明脓毒症患者存在低钙血症19 [10]，脓毒症患者机体在应激状态下，体内常发生代谢紊乱,如发生血钙和[11]其他电解质代谢紊乱。国外的许多研究表明脓毒症患者低钙血症的发[6,12-14][8]生率在20%到50%。在国内成人研究中，应伟国等人研究中脓毒[15]症低钙的发生率为65.1%，李玉芝等人的研究中脓毒血症患者低钙发[16]生率达78%，在余慕明对60例脓毒症的研究分析中，脓毒症低钙血症的发生率则高达80%。目前国内关于儿童脓毒症低钙血症发生率报道罕见。通常，将血浆游离钙水平≤1.12mmol/L定义为低钙血症，也可以血清总钙水平来定义，血清中40%的钙主要与白蛋白结合，因此，存在低白蛋白或高白蛋白血症时，测量血清总钙，应作调整，正常白蛋白浓度为4.0g/dL(40g/L)，白蛋白每降低1.0g/dL(10g/L)，总钙浓度应增加1.0mg/dL(0.2mmol/L)。因离子钙水平比总钙水平更能反映体内发挥生理[18]作用的钙，所以在临床测定离子钙水平是更可靠的测定方法。3低钙血症与脓毒症的关系目前低钙血症与脓毒症病情严重程度的关系所知较少，尤其是儿童脓毒症与低钙血症的相关研究少之又少，且在过去的研究中，对于脓毒症的定义是不同的，很难对研究进行比较，现将成人及儿童相关研究总结如下：[12]①离子钙水平与脓毒症病情的严重程度的关系：Zivin等21人的研究中报道了低钙血症可能是一种疾病严重性的标志；Holowaychuk等[14]也报道了血清离子钙水平与脓毒症患者的住院时间长短及病情严重[19]程度有一定的相关性。在刘晖对35例脓毒症患者的回顾性分析中，严重脓毒症的离子钙浓度比普通脓毒症离子钙浓度明显降低，得出血清离子钙浓度对评价脓毒症病情有重要意义。20 ②离子钙水平与反映脓毒症感染严重程度的炎症指标的关系：2000[20]年Müller等分析101例ICU患者得出血清钙离子在脓毒症患者中更低的结论，血清钙离子水平与降血钙素原相关，脓毒症患者血清游离钙水平降低且与感染的严重程度相关，感染就越严重，血清钙离子水平越低，同时降钙素原水平越高，而成熟的降钙素水平则保持正常。但在余[16[21]慕明]、Ammori等人研究中证实血降钙素原升高与血清离子钙水平下降没有相关性，提示血降钙素原在调节钙稳态中的作用较弱。降钙素原（PCT）是一种没有激素活性的降钙素前体物质，对诊断脓毒症有较[20]高的敏感性和特异性，在Muller等人的研究中得出降钙素原可能在脓毒症低钙血症的发生中起作用，但目前机制仍不清楚，有待更进一步研[22][8]究以明确。在陈芬、应伟国等的研究中均发现脓毒症患者血清离子钙水平与反映脓毒症的炎症指标如白细胞计数（WBC）、C-反应蛋白（CRP）呈负相关，与血清白蛋白水平（ALB）呈正相关，提示血清离子钙水平可反映脓毒症感染严重程度。对于离子钙水平与CRP的相关[23]性，也有学者认为两者无相关性。③低钙血症与脓毒症患者预后及死亡的关系：较多的学者认为，低[23]钙血症与脓毒症不良预后有关。在李鹏飞等人对35例脓毒症患者的预后分析中，得出SIRS组及非SIRS组血清钙离子水平均高于脓毒症组，脓毒症组血清钙离子浓度与急性生理与慢性健康评分（APACHE）Ⅱ存在负相关，从而提示低钙血症在脓毒症患者中常见，血清离子钙水平降低与脓毒症不良预后相关，可作为判断脓毒症患者预后的有效指标[24]之一。姜远普等研究发现，脓毒症者的APACHEⅡ与血清离子钙水平存在负相关性，血清离子钙水平越低其预后越差。在最近的研究中，应21 [8]2+伟国等分析86例脓毒症患者，亦发现血清Ca水平与APACHEⅡ评分、SOFA评分有负相关性，认为血清离子钙水平是脓毒血症患者近期预后的独立预测因素，在评估脓毒血症患者的病情严重程度及预后不良方面有重要意义。与血钙正常者相比，血钙降低的脓毒症患者住院时间[25][26]更长，死亡率更高。在最近的国外研究中，Haghbin等人研究得出低钙血症与增加PICU重症患者死亡率有关，血清钙离子可以作为评估重症患儿的预后因素，在该研究中还发现低钙血症最常见的诊断是呼吸系统，其次是神经系统、传染性疾病，这与其他脓毒症和脓毒性休克是最常见的诊断的观察结果不同，分析可能是低钙血症与疾病的严重程度有关，而不是与诊断的类型相关，在不同的重症病房中，类似的低钙血[12,27]症似乎表明一种共有的疾病机制而不是特定的疾病实体。对于低钙水平与脓毒症的预后关系中，也有学者持反对意见，认为低钙水平与脓[19][28]毒症预后没有关系。在Collage等对526例重症感染的ICU患者回顾性分析得出结论，认为钙离子在多变量模型中与病死率无关。在[29]Cacilda等人在一项前瞻性研究中，也没有发现低钙血症和10天死亡率之间有显著的关系，但它可能与更严重的器官功能障碍独立相关。4脓毒症低钙血症发生的原因：正常的钙稳态是主要通过甲状旁腺激素和活化的维生素D及降钙素进行调节。血钙水平降低时，甲状旁腺激素(PTH)分泌以恢复血钙水平，血钙水平升高将反馈抑制PTH的释放；降钙素通过甲状旁腺分泌入血，能抑制骨的重吸收并保护骨骼的应激；维生素D通过代谢影响钙的重吸收参与钙稳态。此外，血清钙通过钙敏感受体自我调节，钙敏感受体的[30,31]分子异常会导致低钙血症或高钙血症。目前认为脓毒症发生低钙血22 症的原因是多种因素的共同作用的结果，其中有观点认为低钙血症是由[32]细胞因子介导的炎症反应，不是骨骼或肾脏的代谢作用所致。血离子钙水平（1.1～1.3mmol/L）及细胞内、外钙之比值（为1∶10000）是非常恒定的，这对维持生命活动有重要意义。脓毒症患者常出现低钙血症，钙稳态变化在脓毒症的病理生理意义[33]越来越受到关注。但脓毒症低钙血症发生的原因尚不清楚，目前大多[28]倾向是多因素共同作用。主要机制包括:脓毒症伴随的促炎细胞因子和儿茶酚胺的升高，抑制甲状旁腺激素(PTH)的分泌，降低其敏感性，及[34-38]靶器官对PTH的抵抗，细胞内外钙离子钙的再分布；维生素D缺[34][20]乏或机体对维生素D的反应受损；以及降钙素原的升高、低镁血症[39]及离子钙本身作为凝血因子在脓毒症合并凝血功能障碍时被消耗等。5脓毒症合并低钙血症的治疗低钙血症可引起手足搐搦，严重低钙血症可出现支气管或喉痉挛、抽搐、心脏传导阻滞、心源性休克等危及生命，这些都是纠正低钙血症[40]的理由。当血钙低于多少时需要处理？在2017年Dey等的研究中，发现＜0.9mmol/L的离子钙水平可能与增加病情严重程度、死亡率和ICU停留时间有关，但轻度低钙血症（1.14-0.9mmol/L）在成人ICU患者可能不需要太多注意。在儿童患者一般认为，对于血清钙离子＞0.8mmol/L，常无临床症状，不需要治疗，对于血清钙离子＜0.8mmol/L，主张采用快速补钙治疗。静脉途径的氯化钙是最高生物效应的钙形式，可以10-20mg/kg的剂量通过中心静脉补充，约在5-10分钟内输注完毕，过快应用可能导致心动过缓和低血压，同时静脉补钙应注意钙剂的渗漏，而引起化学烧伤、组织坏死。也有证据表明游离钙水平低于1mmol/L，23 将会产生不良的影响，应尽量维持游离钙水平不低于1mmol/L。但在对[12][41]低钙血症治疗和其效果的研究数据中，Zivin等、Baird等使用10%葡萄糖酸钙治疗危重病患者的低钙血症，发现低钙血症似乎很难纠正，认为静脉补钙对提升血清钙离子水平的影响较小。目前脓毒症低钙血症的补钙治疗仍然是有争议的。心肌的功能和血管张力需要钙来维持，所以在脓毒性休克并发低钙血症的患者补钙似乎是有益的，但不幸的是，补钙可能会脓毒症患者细胞内钙的流入，这对[42]细胞的活力和功能是有害的。在脓毒症患者的临床管理中，补充钙可[28][43]能会增加器官功能障碍发生率和死亡率。在最近的研究中，Dotso等人的研究中也得出重症患者给予肠外钙剂量可能有害的结论。相反地，钙通道阻滞剂有抑制炎症反应的作用，在脓毒症治疗中发挥积极作用，有广阔的开发和应用前景。钙通道阻滞剂可使脓毒症患者的炎症介质水2+平降低，抑制机体过度的炎症反应，防止心肌细胞内Ca超负荷，从而[44]改善心肌细胞功能，保护细胞，提高了脓毒症的治愈率。在2017年[45]Zheng-Lin等人研究中钙通道阻滞剂的使用与降低肺炎住院患者菌血[46]症和严重脓毒症的风险有关。最近的研究中Wiewel等也报道了优先[47]使用钙通道阻滞剂可降低ICU脓毒症病人的死亡率。在Lee等的一项队列研究中，与未接受钙通道阻滞剂治疗的患者相比，在脓毒症发展之前接受钙通道阻滞剂治疗的患者死亡率降低了6％。在临床实际工作中，对血钙的管理和纠正应建立在其和疾病危重程度以及病死率的关系基础上，积极寻找低钙血症原因（需要关注甲状旁腺、肾功能、维生素D代谢的水平），权衡补钙所带来的利弊，个体化治疗。综上所述，低钙血症与脓毒症关系密切，血清离子水平在评估脓毒24 症病情及预后可能有重要意义，且在临床上离子钙的测定经济、简单、快捷，有助于临床早期识别严重脓毒症，积极处理，可望改善脓毒症患儿预后及降低死亡率，但仍需要更多更高证据级别的数据支持低钙血症与脓毒症病情严重程度及预后的关系，以及能否通过纠正或阻断脓毒症的钙稳态变化能改善脓毒症预后，也需大量的前瞻性研究进一步明确。25 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附录中英文缩略词英文缩写英文全称中文名称WBCwhitebloodcellcount白细胞计数CRPC-reactiveproteinC-反应蛋白PCTprocalcitonin降钙素原PEWSpediatricearlywaringscore儿科早期预警评分ALBalbumin白蛋白ALTalanineaminotransferase丙氨酸氨基转移酶SCrserumcreatinine血肌酐Laclacticacid乳酸CK-MBcreatinekinase-MB肌酸激酶-MBTNFtumornecrosisfactor肿瘤坏死因子ILInterleukin白介素ALPalkalinephosphatase碱性磷酸酶SIRSsystemicinflammatoryresponsesyndrome全身炎症反应综合征ARDSacuterespiratorydistresssyndrome急性呼吸窘迫综合征CRTcapillaryrefillingtime毛细血管再充盈时间INRInternationalnormalalizedratio国际标准化比值PLTplatelet血小板Mgmagnesium镁APACHEIIacutephysicalandchronichealthscores急性生理与慢性健康评分SOFAsequentialorganfailureassessment序贯器官衰竭评分31 个人简历基本信息：姓名：陈芳性别：女民族：汉出生年月：19910227籍贯：四川省巴中市南江县个人履历：2009.09—2014.06川北医学院临床医学系本科，学士2014.07—2015.07四川南江县人民医院工作2015.07—川北医学院儿科学专业硕士研究生获奖情况：获2016-2017学年度三等学业奖学金32 致谢看似漫长实则短暂的研究生生活即将结束，此时感慨万千，现在唯一想做的就是感谢教导、帮助我的各位老师和师弟、师妹们。感谢导师王建军教授，导师严谨的临床思维，精湛的专业知识，平易近人的人格魅力，并善于从自然规律中解释临床现象，让我受益良多。这篇论文从选题、试验设计、结果分析到论文撰写、修改都倾注了导师的大量心血，在此，我谨向恩师致以最衷心的感谢，您的教诲将使我终身受益。感谢儿科皮光环、吴春、刘增荣、黄越、刘崇海、孙群英、赵婧等老师在临床中的指导和关怀，感谢你们树立的榜样，从你们身上，我看到了儿科美好的前景，让自己对未来的儿科事业充满憧憬；感谢亲爱的师兄师姐、师弟师妹、规培同学们对我的帮助，这份友谊是不会被时间冲淡的。感谢川北医学院研究生处所有老师对我研究生学习顺利完成所做的努力与奉献，感谢家人对我一如既往的理解和支持！谢谢为评阅本论文而付出辛勤劳动和宝贵时间的各位老师及评阅专家！谢谢您们对我毕业论文的帮助和指导！33