VEGFR-1与心血管疾病[1]

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中国微循环2005年6月第9卷第3期·219·文章编号:1007-8568(2005)03-0219-04·综述·VEGFR21与心血管疾病葛晓利,高平进中图分类号:R54文献标识码:A[1]血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthcentalgrowthfactor,PIGF)。除VEGF2E在双链factor,VEGF)主要与两种酪氨酸激酶受体结合:DNA病毒orf表达以外,其余五类都在哺乳动物中VEGFR21(vascularendothelialgrowthfactorreceptor2表达。人类VEGF基因,即通常所指的VEGF,位于1),也称Flt21(Fms2liketyrosinekinase,1990年染色体6p21.3,由8个外显子和7个内含子组成,Shibuya等分离并命名),VEGFR22(vascularendo2其mRNA通过不同的剪切方式可以形成至少6个thelialgrowthfactorreceptor22),又称Flk21(fetalliver异构体:VEGF121、VEGF145,VEGF165,VEGF183,kinase,1991年Matthews等从小鼠造血干细胞中克VEGF189,VEGF206,在鼠中相应为VEGF120,隆)。在人类,VEGFR22又称KDR(kinaseinsertdo2VEGF144,VEGF164,VEGF188,VEGF205。其中main2containingreceptor,1991年Terman等从人内皮VEGF165是含量最丰富,最具有生物活性的异构细胞cDNA文库中克隆)。虽然VEGFR21是最早发体。也是目前研究最多的一类。它在Asn75位被现的VEGF受体、与VEGF亲和力较VEGFR22高,糖基化,主要以二个232KD单体形成462KD的同型[4,5]但是它只有弱的酪氨酸激酶活性,且内皮细胞上二聚体形式存在。VEGFR21数量较VEGFR22低,VEGF的许多生物学2VEGF受体(VEGFR)功能主要通过VEGFR22介导,因此多年来VEGFR2VEGF作为一种内皮细胞高度特异性的有丝分[1]1被认为只存在修饰辅助功能。但是近年来研究裂素(mitogen),必须与受体结合,激活一系列信号发现,VEGFR21的表达在许多病理情况下增高,一通路才能产生血管内皮细胞增生、迁移及促新生血些非内皮细胞如血管平滑肌细胞,单核/巨噬细胞、管形成等作用。VEGF特异性地与内皮细胞2种受[2,3]骨髓祖细胞、中性粒细胞等也表达VEGFR21,并体酪氨酸激酶(receptortyrosinekinases,RTKs)结且VEGFR21能够介导这些细胞的活化和部分生物合:VEGF1型受体(VEGFR21),及VEGF2型受体学功能,如参与缺血性疾病的血管新生、血管损伤(VEGFR22)。VEGFR21和VEGFR22同属于RTKs后重塑、动脉粥样硬化及某些炎症病变等。本文就家族,为一跨膜镶嵌蛋白,以胞外7个免疫球蛋白近年来VEGFR21在心血管疾病中的研究做一综述。样功能域,一个跨膜区和胞内酪氨酸激酶序列区为1VEGF家族特征。VEGF121和VEGF165既与VEGFR21结合也1983年Singer等发现肿瘤细胞分泌一种特异与VEGFR22结合,VEGF165除与RTKs结合外,还的蛋白质,能增强肿瘤相关血管对蛋白质的外渗能与neuropilins受体结合,后者作为一种复合受体(co力,称血管渗透因子(vascularpermeabilityfactor,-receptor),增强VEGFR22信号,产生纤维蛋白溶VPF),1989年Ferrara等在牛垂体星状细胞体外培酶(plasmin),降解细胞外基质。而PIGF仅与VEG2养分离出一种糖蛋白,其在体内外均可特异性地促FR21有高亲和力,是VEGFR21的特异性配基,不与进血管内皮细胞生长并诱导血管形成,称VEGF。VEGFR22结合。近期研究还发现VEGFR23,又称随后发现VPF和VEGF由同一基因编码,证实VPFFlt24(fms2like2tyrosinekinase,Flt24),不与VEGF结就是VEGF。VEGF家族包括VEGF2A,VEGF2B、合,但与VEGF家族的其他成员VEGF2C和VEGF2[1,4]VEGF2C、VEGF2D、VEGF2E,及胎盘生长因子(pla2D结合。此外,正常机体还存在一种可溶性VEGFR21,作者单位:200025上海市高血压研究所(solubleflt21,sflt21),它主要由VEGFR21mRNA通第一作者简介:葛晓利(1978-),女,汉族,湖南人,在读硕士。研究方向:高血压血管重塑研究。过不同的剪切方式形成的。其蛋白结构缺乏VEG2 ·220·J.ofChineseMicrocirculationJun.2005,Vol.9,No.3FR21的第七个免疫球蛋白样结构域、跨膜区以及胞VEGFR21在血管内皮细胞中功能虽然不占主内部分,但其与VEGF结合能力较完整的VEGFR21要地位,但是其在非内皮细胞的表达对于许多心血[1,4,6]一样。管疾病有着重要的生物学意义和临床意义。3VEGF受体的表达5.1VEGFR21与动脉粥样硬化VEGFR21,VEGFR22主要在血管内皮细胞上表动脉粥样硬化病变与慢性炎症密切相关。炎达,VEGFR23则在淋巴管内皮细胞表达。VEGFR21性细胞特别是单核细胞向斑块部位趋化、迁移入内在静止期及增殖期的内皮细胞均持续表达,但在体皮下间隙被激活并分化成为吞噬细胞,后者释放各[8]外培养的内皮细胞上,其表达则迅速减少。在血种炎性介质,并且摄取脂质成为泡沫细胞,是粥样管内皮细胞上,每个细胞表面有VEGFR21约3000斑块产生、发展的重要环节。而促使单核细胞迁个,而VEGFR22则有约40000个。并且VEGFR21移、浸润的始动因素则成为研究的热点。Barleon于的酪氨酸激酶活性较VEGFR22低,所以内皮细胞的1996年证实VEGF能够通过单核细胞特异性VEG2许多生物学功能主要通过VEGFR22介导。随着研FR21引起单核细胞的迁移。1998年Mayumi观察究的深入,发现VEGFR在许多非内皮细胞中亦有到,正常冠状动脉只有少量表达VEGFR21的巨噬细表达。如一些肿瘤细胞也可以表达VEGFR21、VEG2胞存在,而在进展期的动脉粥样斑块(advancedAth2[6]FR22。VEGFR22在造血干细胞、巨核细胞、视祖erosclerosisplaque)中,随着VEGF的增高,出现成簇细胞上也有表达。VEGFR21则还在单核细胞、血管表达VEGFR21的巨噬细胞,这说明增高的VEGF通平滑肌细胞、骨髓祖细胞、中性粒细胞、滋养体细过单核细胞表面的VEGFR21引起单核细胞浸润。[2,3,6]+胞、肾间充质细胞等表达。并且其中一些细胞并且VEGF还能促使VEGFR21巨噬细胞分泌一些[8]如单核细胞只有VEGFR21的表达,不表达VEGFR2蛋白激酶,从而易诱导斑块破裂。2。与VEGFR22不同,VEGFR21在非内皮细胞中表VEGFR21通过诱导炎症细胞活化、迁移参与动达量高并且能够介导这些细胞的许多生物学活性。脉粥样病变的作用可被其特异性抗体抑制。Luttun-/-4VEGFR21的活性调节等给ApoE(apolipoprotein2E2deficient)小鼠喂以VEGF、PIGF做为趋化信号能够引起VEGFR2高胆固醇饮食造成高脂模型,分别对不同周龄的小+1细胞活化、向病变组织趋化。而引起VEGF、PIGF鼠腹腔注射抗2VEGFR21抗体、抗2VEGFR22抗体和增高的因素很多。大血管的营养血管氧供不足导IgG。处理五周后,观察到抗2VEGFR21处理小鼠在致血管壁局部缺氧,后者引起缺氧诱导因子(hypox2主动脉根部早期和中期的斑块大小较对照组减少iainduciblefactor21α,HIF21α)表达上调,HIF21α与了约50%,而进展期的粥样斑块增长减少了约VEGF基因启动子区域的缺氧反应元件结合,促使25%。免疫组化发现在斑块组织中,抗2VEGFR21[5]VEGF表达增加。一些细胞因子如TGF2β(trans2减少了约40%的巨噬细胞对早期斑块的浸润,抗2forminggrowthfactor),血管紧张素2II,bFGF(BasicVEGFR21同样也抑制了血管外膜层巨噬细胞引起FibroblastGrowthFactor),白介素21等,也能够上调的炎症反应。此外,抗2VEGFR21还减少了约75%[5,7]VEGF的表达。在成熟个体中,PIGF在静止的髓样祖细胞(myeloidprogenitor)动员入外周血,并血管壁表达很低,但在病理状态下,表达则急剧增且抑制了它们的分化、活化,以及向炎症组织的浸[8]高。润。相比抗2VEGFR21,抗2VEGFR22对斑块发展的[2]缺氧条件下,VEGFR21也是通过HIF21机制引各个阶段都没有明显抑制作用。[4]起其表达增高。此外,TGF2β1也能够引起VEG25.2VEGFR21与血管新生[9]FR21的表达上调。VEGFR21除了与VEGF结合外,还与PIGF特前已叙及可溶性VEGFR21受体,sflt21是一类异结合,参与血管新生。基因靶向研究发现,VEG2内源性的VEGF特异性抑制物。它没有VEGFR21FR21基因“敲除”(knockout)的小鼠胚胎由于产生的胞膜内结构,但有与VEGF结合的结构域,通过阻过多内皮细胞进入内膜(非正常血管腔),从而导致断VEGF与其受体结合而抑制VEGFR21的功胚胎在E8.5d左右死亡。而表达VEGFR21酪氨酸[10]能。激酶突变型的小鼠却能正常生长。考虑到VEGFR25VEGFR21与心血管疾病1的弱酪氨酸激酶活性,提示在发育早期,VEGFR21 中国微循环2005年6月第9卷第3期·221·可能只是一种负性血管调节因子,主要是阻止此外,球囊导管引起的内皮损伤,可导致损伤[1,11]VEGF与VEGFR22结合。部位周围的内皮细胞表达高水平VEGFR-1,这种在成年个体中,生理性血管新生主要发生于女内皮细胞在VEGF的作用下增殖并没有改变,但其性生理周期、伤口愈合等。而病理性血管生成主要通透性却大大增强,从而对血浆蛋白的渗入增强,包括2种:异常的过度血管增生,如类风湿关节炎、细胞外基质生成增加,加重管腔狭窄。银屑病、糖尿病视网膜病变、肿瘤等;缺血性血管新6展望生,如心肌缺血、肢端缺血等。VEGFR21在病理性总之,VEGFR21在非内皮细胞中表达及其特异[12]性功能的发现可能是某些疾病治疗的新突破口之血管新生中起着重要作用。应用抗2VEGFR212mAb阻止VEGF、PIGF与一。VEGFR21表达及活性的增高可能有利于进一VEGFR21结合,能有效抑制缺血性视网膜病变的血步改善心肌缺血和肢端缺血性疾病,而针对VEG2管新生,其作用与应用抗VEGFR222mAb相当。与FR21的特异性抑制则可以抑制过度的病理性血管应用IgG比较,抗2VEGFR212mAb剂量依赖性地阻增生如肿瘤、糖尿病视网膜病变,以及可能抑制某断了肿瘤组织的血管新生、抑制肿瘤生长,形成苍些炎性病变如类风湿性关节炎、动脉粥样硬化的发白、血管形成少、坏死的肿瘤组织[2]。生发展,逆转血管损伤后的病理性重塑。但是在缺血性疾病中,只有成熟、完整的新生血管VEGFR21的治疗又具有着双向性。如增强VEGFR2才能有效改善组织缺血。而内皮细胞周围的细胞,1功能可能对肿瘤等病理性血管新生,以及动脉硬化有促进作用,抑制VEGFR21功能又可能加重某些如小血管周围的壁细胞和大血管周围的平滑肌细组织的缺血缺氧。而由于VEGFR21可以介导骨髓胞对于生成有功能的血管是必不可少的。VEGFR21[14～16][3]祖细胞的活化和动员,其功能的抑制可能对能介导平滑肌细胞迁移、巨噬细胞浸润并固定于[2,14]骨髓存在毒性作用。此外,虽然VEGFR21对骨微血管生成局部,使管腔被覆平滑肌细胞,形成肌髓释放内皮祖细胞(Endothelialprogenitorcell,性动脉。此外,VEGFR21还介导巨噬细胞产生EPC)的影响未见报导,但是否存在抑制VEGFR21TNF2α(tumornecrosisfactor),MCP21(monocyteche2可能引起EPC释放减少,最终导致内皮修复功能减moattractantprotein21),这些细胞因子也是成熟血管弱有待更进一步研究。考虑到VEGFR21的全身性形成所必需的。Lutten用PIGF刺激缺血性心肌病影响,局部靶向性治疗有望成为今后研究的方向。变以及肢端缺血的小鼠,发现PIGF能够有效刺激这些组织的血管新生,其功效与VEGF相似,并且其参考文献[2,13]新生血管更成熟、功能更完整。1KarkkainenMJ,PetrovaTV.Vascularendothelialgrowthfactorre25.3VEGFR21与血管重塑ceptorsintheregulationofangiogenesisandlymphangiogenesis[J].血管壁损伤后血管平滑肌细胞、成纤维细胞激Oncogene.2000,19(49):5598～5605活,发生增殖、迁移,新生内膜形成,同时大量胶原2LuttunA,TjwaM,MoonsL,etal.RevascularizationofischemictissuesbyPlGFtreatment,andinhibitionoftumorangiogenesis,ar2等细胞外基质生成,造成管腔狭窄、血管弹性减退thritisandatherosclerosisbyanti-Flt1[J].Naturemedicine.2002,8等病理改变,与PTCA后再狭窄、高血压血管重塑等(8):831～840密切相关。VEGFR21可以介导血管平滑肌细胞迁3IshidaA,MurrayJ,SaitoY,etal.Expressionofvascularendotheli2移。1997年Couper发现,大鼠颈动脉球囊损伤7dalgrowthfactorreceptorsinsmoothmusclecells[J].JCellPhysiol.后在新生内膜处存在高度表达VEGFR21mRNA和2001,188(3):359～3684RobinsonCJ,StringerSE.Thesplicevariantsofvascularendothelial蛋白的平滑肌细胞。这种细胞只局限于新生内膜growthfactor(VEGF)andtheirreceptors[J].JCellSci.2001,114处,血管更深层的平滑肌细胞并不存在高表达的(Pt5):853～865VEGFR21。并且在损伤过程中没有探测到VEGFR25ZacharyI,GlikiG.Signalingtransductionmechanismsmediatingbi22的表达。1998年Wang等进一步研究发现,VEGFologicalactionsofthevascularendothelialgrowthfactorfamily[J].通过VEGFR21促使血管平滑肌细胞产生基质金属CardiovascRes.2001,49(3):568～5816NeufeldG,CohenT,GengrinovitchS,etal.Vascularendothelial蛋白酶(matrixmetalloproteinase,MMP),这种MMPgrowthfactor(VEGF)anditsreceptors[J].FASEBJ.1999,13很可能是一种血管壁基膜的蛋白水解酶,能促进平(1):9～21滑肌细胞的迁移增加。7BoussatS,EddahibiS,CosteA,etal.Expressionandregulationof ·222·J.ofChineseMicrocirculationJun.2005,Vol.9,No.3vascularendothelialgrowthfactorinhumanpulmonaryepithelialcells12HiratsukaS,MaruY,OkadaA,etal.InvolvementofFlt-1tyro2[J].AmJPhysiolLungCellMolPhysiol.2000,279(2):371～sinekinase(vascularendothelialgrowthfactorreceptor-1)inpath2378ologicalangiogenesis[J].CancerRes.2001,61(3):1207～12138AutieroM,LuttunA,TjwaM,etal.Placentalgrowthfactorandits13PippF,HeilM,IssbruckerK,etal.VEGFR-1-selectiveVEGFreceptor,vascularendothelialgrowthfactorreceptor-1:noveltargetshomologuePlGFisarteriogenic:evidenceforamonocyte-mediatedforstimulationofischemictissuerevascularizationandinhibitionofmechanism[J].CircRes.2003,92(4):378～385angiogenicandinflammatorydisorders[J].JThrombHaemost.2003,14HattoriK,HeissigB,WuY,etal.Placentalgrowthfactorreconsti21(7):1356～1370tuteshematopoiesisbyrecruitingVEGFR1(+)stemcellsfrombone9ShihSC,JuM,LiuN,etal.Transforminggrowthfactorbeta1induc2-marrowmicroenvironment[J].NatMed.2002,8(8):841～849tionofvascularendothelialgrowthfactorreceptor1:mechanismof15SawanoA,IwaiS,SakuraiY,etal.Flt-1,vascularendothelialpericyte-inducedvascularsurvivalinvivo[J].ProcNatlAcadSciUgrowthfactorreceptor1,isanovelcellsurfacemarkerforthelineageSA.2003,100(26):15859～15864ofmonocyte-macrophagesinhumans[J].Blood.2001,97(3):78510ZhaoQ,EgashiraK,InoueS,etal.Vascularendothelialgrowth～791factorisnecessaryinthedevelopmentofarteriosclerosisbyrecrui216CasellaI,FecciaT,ChelucciC,etal.Autocrine-paracrineVEGFting/activatingmonocytesinaratmodeloflong-terminhibitionofloopspotentiatethematurationofmegakaryocyticprecursorsthroughnitricoxidesynthesis[J].Circulation.2002,105(9):1110～1115Flt1receptor[J].Blood.2003,101(4):1316～132311FerraraN,GerberHP,LeCouterJ.ThebiologyofVEGFanditsre2(收稿:2004-09-20修回:2004-11-26)ceptors[J].NatMed.2003,9(6):669～676文章编号:1007-8568(2005)03-0222-03·综述·女性冠状动脉微血管功能障碍的研究进展樊瑛,杨树森中图分类号:R541.4文献标识码:A胸痛发生于男性多表现为心外膜下冠脉闭塞动试验阳性而冠状动脉造影正常的女性患者,引起性冠心病(CAD),女性则不出现明显冠脉闭塞,而临床的广泛重视。1985年,Cannon等发现本症患者是以冠脉微血管功能障碍(例如较冠脉小的阻力血心内膜有斑片状纤维,无浸润物质,提示可能是微[1,2]管功能异常)为主要表现,这类患者常年因反复循环异常所致。随着对微循环研究的深入,女性微胸痛发作导致入院次数明显增多且多次进行心导血管功能障碍的发病机理与冠脉内皮功能不全、冠[3]管手术,是临床上仍无法彻底解决的难题之一。脉血流储备(CFR)下降、微血管张力增加、精神神最近的研究提示这种冠脉微血管功能障碍可能与经因素及雌激素缺乏等密切相关,但目前仍不明确微循环的分布异常关系密切,现将女性无冠脉闭塞的是,这种发生于女性的无冠脉闭塞性胸痛的微血性胸痛的微血管功能障碍研究的最新进展综述如管病理性异常是否代表了冠脉微血管的播散性病下。变或冠脉微循环的分布异常。1女性微血管功能障碍的研究发展2女性微血管功能障碍的特点1973年Kemp发现劳累性心绞痛患者的冠脉微循环是指直径<150μm的微动脉与微静脉造影正常,并首次将之称为“X综合征”。1976年,之间的血液循环,微血管管壁含有平滑肌细胞,在Likoff等报道一组有典型劳累性心绞痛、心电图运交感、副交感神经和体液因子参与的调节下产生舒缩活动,可引起相应血管腔直径发生改变。微血管作者单位:150001黑龙江哈尔滨,哈尔滨医科大学附属第一医功能障碍并不出现动脉粥样硬化的整体形态学改院心内一科变,而是与血管的运动、生长、渗透性异常及炎症发第一作者简介:樊瑛(19762),女,汉族,黑龙江哈尔滨人,住院医师,硕士研究生。研究方向冠心病的诊断和治疗。生密切相关,大约半数具有无冠脉闭塞性胸痛的女