药物流行病学

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药物流行病学北京大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系詹思延执业药师继续教育 药品的生命周期第一阶段第三阶段20-50名健康志愿者250-4000多名不同种病人组收集初步数据确定短期安全性和效验动物试验以确定第四阶段第二阶段风险效益急性毒性、器官损伤、150-350名病人核准后新药研究研究剂量相关性、代谢、确定安全性和剂量建议以确定特殊安全性问题动力学、致癌性、风险控制临床前册第四阶段主动报告第一阶段第二阶段第三阶段措施动物试验注核准后研究系统药品不良反应监测自发报告系统撤市风险和效益的评价药物研发阶段注册批准上市后阶段执业药师继续教育药物药品药物警戒 上市前临床试验看到的：•大部分药理作用•A型不良反应,部分B型ADR•个体药代动力学指标•单纯适应症的药效看不到的：•人群使用•人群疗效•生命质量•合并症,并发症•药物经济学•新适应症•新ADR,尤其C型•合并用药•长期使用的效果及ADR.执业药师继续教育 欲发现1,2,3例ADR需观察病例数(95%把握度)需观察的病例数ADR发生率1例2例3例1/1003004806501/1,0003,0004,8006,5001/2,0006,0009,60013,0001/10,00030,00048,00065,000执业药师继续教育 上市前临床试验的局限性¢观察对象样本量有限¢观察时间短¢病种单一¢多数情况下排除老人、孕妇和儿童罕见的不良反应、迟发反应和发生在某些特殊人群的不良反应难以发现，需要开展上市后风险评估执业药师继续教育药物上市后监测和药物流行病学研究 药品上市后研究¢是指药品生产企业、经营企业、使用单位、药品不良反应监测技术机构、其他相关机构和有关专家为收集已批准上市药品的安全、有效、质量可控信息，按照方案开展的研究或调查。¢药品上市后研究所采用的研究方法须符合保证其科学性。相关研究资料需真实、完整。凡药品上市后研究涉及临床试验时，必须执行《药物临床研究质量管理规范》。进行药物非临床安全性评价研究必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。（药品再评价管理办法讨论稿）执业药师继续教育 药源性伤害(风险)的来源分析药物已知不良反应药物治疗错误药品质量问题不可避免可避免可预防的药物不良事件未知因素：非预期不良反应对患者的伤害（致伤,残或死亡）非临床适应症患者的应用执业药师继续教育未试验人群的应用13 平衡收益与风险:药品安全并不意味着ADR为零。必须反复对药品进行评价，达到用药风险最小、效益最大的最佳比例。FDA为用药人群评估收益/风险BenefitsRisks供药者为一个患者RRR评估收益/风险BBBBBenefitsBBBBRisks患者从自身利益来执业药师继续教育评估收益/风险 药物流行病学pharmacoepidemiology¢Pharmacology:研究药物与人体相互作用的规律和机理，主要任务是评价药物在人体内的安全有效性。¢Epidemiology:研究疾病和健康在人群中的分布及其影响因素的一门科学，药物则是影响疾病和健康分布的重要因素之一。¢应用流行病学知识、方法和推理研究人群中药物的应用及效果⇒药物流行病学(Porta&Hartzema，1987).执业药师继续教育 主要用途（1）1.补充上市前研究中未获得的信息——量化已知ADR发生率或是有效效益的频率(1)精确度更高；(2)了解药物对特殊的人群组的作用；(3)研究并发疾病和合并用药的影响；(4)比较并评价新药是否更优于其它常用药物。执业药师继续教育 主要用途（2）2.获得上市前研究不可能得到的新信息(1)发现罕见的或迟发的不良反应，并用流行病学的方法和推理加以验证；(2)了解人群中药物利用的情况；(3)卫生经济学评价。3.总体贡献(1)确保用药安全(2)履行伦理和法律的义务执业药师继续教育 进行药物流行病学研究的理由（Strom)1管理层面(1)政策的要求(2)为了使药物更早批准上市(3)回应行政管理机构提出的问题(4)协助药品在其它地方获准上市2销售层面(1)提供药物安全性的证据以促进药品销售的扩展(2)增加药品名称的认知度“播种试验”？(3)协助药物的重新定位A不同的转归:如生活质量和经济学等方面B不同的患者类型:如老年人C新的适应症执业药师继续教育D使药品说明书的限制更少(4)使药品免于不良反应的诉讼 进行药物流行病学研究的理由（Strom)3法律层面未雨绸缪，应对将来可能发生的产品责任诉讼4临床层面(1)验证假设A验证与药物结构相关的问题B验证源于上市前或临床前人体数据有关的问题C验证源于自发报告的有关问题D为了更好地确定不良反应发生的频率(2)产生假设---依赖于:A是否为新的化合物B该类别的安全谱C在同类别中该药物的相对安全性D处方组成E所治疗的疾病,包括:(a)持续时间(b)患病率执业药师继续教育(c)严重性(d)是否有其它治疗方法 是否开展研究还取决于对风险的耐受性1.不良反应的特点影（1）严重性响（2）可逆性风（3）发生频率险（4）“谈虎色变“（5）速发还是迟发可（6）在所有人群中发生还是仅发生于敏感人群接（7）已知还是未知受2.药物暴露的特征（1）必要的还是选择性的性（2）用是否比不用好的（3）有否其它方法因（4）自愿承受风险（5）药物是想要用的还是误用的素执业药师继续教育3.评估者的感受 一些灾祸的年度死亡风险（Strom)灾祸年死亡率（每10万暴露者）心脏病（美国，1985年）261.4对于药物安全性跳伞运动190癌症（美国，1985年）170.5的判断是个人和/吸烟（35岁）167或社会对某种风悬挂滑翔（英国）150险可接受性的价赛车（美国）100值判断动力艇比赛80脑血管病（美国，1985年）51.0深潜（美国）42深潜（英国）22流感20乘车的旅客（美国）16.7自杀（美国，1985年）11.2他杀（美国，1985年）7.5洞穴探险4.5口服避孕药使用者（年龄25－34岁）4.3步行者3.8骑自行车1.1执业药师继续教育龙卷风（美国）0.2闪电（美国）0.05 常用研究方法研究方法研究方法原始研究原始研究二次研究二次研究观察性研究观察性研究实验研究实验研究Meta-Meta-分析分析描述性研究描述性研究分析性研究分析性研究系统综述系统综述非系统综述非系统综述评论评论指南指南横断面研究横断面研究病病队队决策分析决策分析例例病例报告，病例系病例报告，病例系对对列列经济学分析经济学分析列照照研研列研研究究随机对照试验随机对照试验生态学研究生态学研究究究非随机对照试非随机对照试监测监测验验执业药师继续教育用于产生假设用于产生假设用于检验假设用于检验假设 病例报告药物上市后引起罕见的不良反应，甚至药源性疾病（DID）的初次报道多来自医生的病例报告。¾病例报告的作用有多大？BMJ2006;332:335-9.执业药师继续教育 病例报告¾病例报告没有对照组，不能进行因果关系的确定；¾一旦对某种药物的怀疑被公布，常引起医生和病人的过度报告，导致偏性结论；¾对药物与常见或迟发的ADR或DID的联系，在个体水平很难探测，因此病例报告的作用较小。执业药师继续教育 生态学研究¢是以人群组为基本单位收集和分析资料，从而进行暴露与疾病关系的研究。¢ADR调查中，该方法主要是描述某种疾病和具有某些特征者，例如服用某种药物者，在不同人群、时间和地区中所占的比例，并从这两类群体数据分析某种疾病是否与服用某种药物有关，为进一步确定不良反应的原因提供研究线索。执业药师继续教育 生态学研究生态学研究执业药师继续教育 横断面研究¢是研究在特定时间与特定范围人群中的有关因素与疾病或健康状况的关系。¢研究人群暴露于药物后发生不良反应的分布状态，如老年人群镇静催眠类药物滥用情况调查。¢了解某人群药物使用的特点，如二周用药调查。执业药师继续教育 横断面研究横断面研究执业药师继续教育 ADR监测方法¢自愿报告制度（spontaneousreportingsystem;SRS）¢义务性监测（mandatoryorcompulsorymonitoring）¢重点医院监测（intensivehospitalmonitoring）¢重点药物监测（intensivemedicinesmonitoring）¢速报制度（expeditedreporting）执业药师继续教育 从ＡＤＲ监测到药物警戒¢WHO将药物警戒（pharmacovigilance，PV）定义为：“发现、评估、了解和预防不良作用或任何其他药物相关问题的科学知识与活动”。¢药物警戒的目标是针对广义的药品安全执业药师继续教育 我国的实践广东省ADR网络管理平台ADR检索预警：在出现信号的地市地图中根据不同信号类型出现信号灯闪烁提醒，点击信号灯则自动出现警示的信号具体内容执业药师继续教育 我国的实践江苏省ADR信号检测系统提示阿司匹林的不良反应执业药师继续教育 分析性研究¢描述性研究，由于没有事先专门设计的对照组，所以此方法不能确定暴露与效应之间的联系。¢分析性研究，事先设计了相应的对照组，通过比较研究组与对照组之间在各种分布的差异，可筛选与检验病因假设。¢分析流行病学主要包括两种研究方法：执业药师继续教育¢病例对照研究¢队列研究 病例对照研究(case-controlstudy)在研究ADR时，可将研究对象按ADR的有无分成病例和对照两组，调查既往可疑药物服用情况，以判断药物暴露与不良反应有无关联以及关联程度大小，这是药物流行病学研究设计中经常用到的方法。精彩范例：¢孕妇服用反应停与婴儿短肢畸形¢早产儿吸入高浓度氧与晶体后纤维组织增生症¢经期使用月经棉与中毒性休克综合症¢口服避孕药与心肌梗塞¢母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌执业药师继续教育 研究示意图时间研究开始暴露病例组非暴露暴露对照组非暴露调查方向执业药师继续教育图5-1病例对照研究示意图（Greenberg2002）注：阴影区域代表暴露于所研究的危险因素的研究对象 反应停与短肢畸形的病例对照研究服用反应停病例组母亲对照组母亲有12（a）2（b）无38（c）88（d）50（a+c）90（b+d）OR=13.9执业药师继续教育 母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌表5-1病例对照研究部分资料此次怀孕时使此次怀孕时照母亲年龄母亲吸烟此次怀孕出血以往流产史母亲哺乳病用过雌激素射过x线例四个病号对照病例对照病例对照病例对照病例对照病例对照病例对照例平均12532有2/4否0/4有1/4有0/4否0/4否1/423030有3/4否0/4有1/4有0/4否1/4否0/432231有1/4有0/4否1/4有0/4有0/4否0/443330有3/4有0/4有0/4有0/4有2/4否0/452227有3/4否1/4否1/4否0/4否0/4否0/462129有3/4有0/4有0/4有0/4否0/4否1/473027否3/4有0/4有1/4有0/4有0/4否1/482628有3/4有0/4有0/4有0/4否0/4有1/4合计7/821/323/81/326/85/327/80/323/83/321/84/32平均26.129.32①0.534.527.1623.222.350Χ自由度为1P0.50<0.05<0.01<0.000010.20②(不显著)(不显著)(不显著)(不显著)OR5.78.010.528.010.03.02注①用Pike与Morrow的配对对照Χ检验公式。②执业药师继续教育配对t检验，=1.7sx岁。 苯丙醇胺(PPA)与出血性中风的相关性出血性中风项目(HSP)最终报告(RalphI.Horwitz,LawrenceM.Brass,WalterN.Kernan,CatherineM.Viscol,2000)1CasesControlsUnadjustedAdjustedEstimates(n=702)(n=1376)MatchedMatchedp-2No.%No.%ORORLCLvalue3Nouse66494.6%131095.2%--------4AnyPPA273.8%332.4%1.671.490.93.084Cough/cold223.1%322.3%1.381.230.75.245Appetite60.9%10.1%11.9815.922.04.0131UnadjustedAdjustedEstimatesCasesControlsMatchedMatchedp-2No.%No.%ORORLCLvalue3Nouse66494.6%131095.2%--------4Currentuse213.0%211.5%1.981.610.93.0785Firstuse81.1%50.4%3.203.141.16.029执业药师继续教育Not-first131.9%161.2%1.621.200.61.3296Prioruse60.9%120.9%1.011.160.47.393 队列研究(cohortstudy)¢队列研究主要用于检验病因假设。¢在药物流行病学研究中，可追踪观察服药组与未服药组某种疾病(即不良反应)的发生情况，以判断药物与不良反应之间的关联.¢如反应停与短肢畸形，左旋咪唑与脑炎综合征等的关联就是通过队列研究确证的.执业药师继续教育 结局暴露YEN目标人群代表性样本YĒN时间顺序执业药师继续教育 研究类型过去现在将来历史性队列回顾性收集已有的历史资料双向性队列继续前瞻性收集资料前瞻性队列前瞻性收集资料时间顺序执业药师继续教育 BMJ2007;334;242通过英国全科医生数据库确定1995-2005年间18-89岁的219088名处方venlafaxine,citalopram,fluoxetine或dothiepin的患者。结果：Venlafaxine使用者本身就有较高的自杀危险负荷。未调整混杂因素时，venlafaxine与其它3种药物相比，自杀风险增加，但调整混杂后，风险降低，95%CI均包含1。尚不能确定因果关系。执业药师继续教育 加替沙星和左氧氟沙星注射液多中心回顾性队列研究方案（方案编号：BJADR200601）组长单位：北京大学第一医院参加单位：北京市各三级甲医院组织单位：北京市药品监督管理局北京市药品不良反应监测中心技术支持单位：北京大学公共卫生学院执业药师继续教育 执业药师继续教育 ½ADR症状及其发生率3发生率%2.5左氧氟沙星2氧氟沙星1.510.50症状心悸发热其他静脉炎消化系统皮肤反应神经系统执业药师继续教育白细胞降低图1氧氟沙星组和左氧氟沙星组ADR表现示意图 ½ADR的处理与转归两组发生ADR的病例中分别有59.1%和51.4%停药，两组间差异无显著性（P>0.05）。两组发生ADR的病例中分别有22.7%和52.4%用药处理ADR，两组间差异有显著性（P<0.05）。两组中ADR的转归均为治愈或好转，两组间无显著性差异（P>0.05）。执业药师继续教育 ½ADR影响因素V影响氧氟沙星ADR发生的因素有：用药天数和合并用药种类数V影响左氧氟沙星ADR发生的因素有：表2影响左氧氟沙星ADR发生的多因素分析变量βWald值P值OR值95%CI用药不合理0.82214.7050.0002.2761.495~3.465年龄（≥60岁）0.75210.9470.0012.1201.359~3.310合并用药（有）0.5497.0200.0081.7311.153~2.597既往过敏史（有）0.7524.3520.0371.5761.028~2.415执业药师继续教育 用药合理性评价表4氧氟沙星组和左氧氟沙星组临床用药合理性评价氧氟沙星左氧氟沙星合理性评价例数%例数%合理14935.992234.6基本合理17241.4120945.4不合理9422.753019.9合计415100.02661100.02χ=2.76，P>0.05执业药师继续教育 执业药师继续教育 嵌入式病例对照研究执业药师继续教育 临床试验（clinicaltrial）随机对照试验(RandomizedControlledTrial,RCT)随机临床试验(RandomizedClinicalTrial,RCT)常用于对某种药物或治疗方法的效果进行检验。其设计模式为执业药师继续教育 WomenHealthInitiative(JacquesEetal,JAMA2002)¾设计：由ＷＨＩ组织实施随机对照初级预防实验，计划随访期８.５年,在1993-1998年间,共有16608名由40家临床医疗中心收集的50-79岁健康绝经妇女进入实验¾干预措施：对实验组（８５０６人）给予每日一片的组合片剂，其中含equineestrogens0.625mg/d,medroxyprogesteroneacetate2.5mg/d，而对照组（８１０２人）给予安慰剂执业药师继续教育 WomenHealthInitiative(JacquesEetal,JAMA2002)主要观察结局¾冠心病(CHD)¾侵入性乳腺癌¾脑卒中¾肺栓塞(PE)¾子宫内膜癌¾结肠直肠癌¾髋部骨折¾其它原因所致死亡¾全结局指标执业药师继续教育 临床结局结果事件AR%HR95%CI共发生例数冠心病29%1.291.02-1.63286乳腺癌26%1.261.00-1.59290脑卒中41%1.411.07-1.85212肺栓塞115%2.131.39-3.25101子宫内膜癌/0.630.43-0.92112结肠直肠癌-37%0.830.47-1.4747髋部骨折-24%0.660.45-0.98106执业药师继续教育其它原因死亡/0.920.74-1.14331全结局指标15%1.151.03-1.281347 ò针对某个主题进行的二次研究，在复习、分析、整理和综合原始文献的基础上进行执业药师继续教育ò综合大量类似研究，是循证决策的良好依据ò综述过程依照一定的标准化方法 NEJM,2007;356执业药师继续教育 ¢2007年7月30日美国FDA组织专家投票表决，认为效益>风险。¢2007年10月18日，欧洲药品管理局（EMEA）在利弊评估后，认为这些抗糖尿病药物在其适应症范围内仍然效益大于风险。但建议修改罗格列酮产品信息，并建议采取措施进一步提高对罗格列酮和吡格列执业药师继续教育酮安全性的认识。 ¢药物流行病学可以根据研究目的使用以上各种方法，尤其在重大药害事件的调查中可以灵活运用多种流行病学研究方法确定药物与不良反应的关系。执业药师继续教育 《SARS期间预防用药及其问题研究》¢系统性综述¢药物不良事件监测资料分析¢定性研究¢横断面调查¢病例对照研究¢卫生经济学评价执业药师继续教育 《中国结核病防治规划抗结核病药品不良反应研究》胃肠反应中枢末梢神经损害过敏反应常见不良血液系统损害反应听神经损害肾损害视神经损害关节痛肝损害执业药师继续教育 文献报道的各类型不良反应发生率发生率发生例报告构成合计发生发生率范围(%)中位数数比（%）率(%)(%)肝损害869182.3211.900.75-71.4315.66神经及精神系统6125.804.480.31-17.183.44血液系统4374.143.140.18-8.624.72皮肤及其附属器3293.122.300.44-10.782.80变态反应1411.341.590.22-3.911.61肾损害150.181.550.18-13.794.27其它不良反应3333.154.080.50-15.684.87合计10558100执业药师继续教育（夏音音，詹思延，2007） 研究目标1.了解抗结核病药品不良反应的发生率及对病人安全性的危害；2.评价抗结核病药品不良反应对中国结核病控制的影响程度；3.探讨抗结核病药品不良反应的原因（危险因素/相关因素）；4.对抗结核病药品不良反应的危害及其处理进行卫生经济学评估；5.制定中国抗结核药品不良反应报告规范和评价标准；执业药师继续教育 药物流行病学设计原则¢明确本次研究的目的和研究推论的总体人群；¢根据研究目的选择正确的研究方法；¢在研究设计过程中要始终坚持四项原则¢代表性¢可靠性¢可比性¢显著性执业药师继续教育 药物流行病学特殊问题明确定义药物暴露¢对所研究的药物必须按服用时间、剂量和疗程给予明确的规定;¢应当尽量使用客观和定量的指标加以描述;¢出示药品包装，查阅病历及原始处方;¢必要时通过实验室检查确定药物暴露的程度。执业药师继续教育 药物流行病学特殊问题明确定义异常结局¢疾病发生的时间要明确定义¢研究对象中要排除明显由其他原因引起的病例；¢还要考虑疾病的严重程度。执业药师继续教育 药物流行病学特殊问题注意控制混杂因素¢药物暴露与不良反应之间的关系经常受年龄、性别、其他疾病等因素的影响，有时甚至歪曲了真实的关系，因此药物流行病学调查研究中必须对这类混杂因素进行分析和控制。执业药师继续教育 药物流行病学特殊问题正确使用统计分析方法各种统计分析方法对数据均有一定的要求，如果选用的统计方法不恰当或对变量的定义、分组不正确，可能得出错误的结论。执业药师继续教育 药物流行病学特殊问题谨慎地解说研究结果药物流行病学研究，尤其是观察性研究中不可避免地存在一些偏性，因此这些研究中发现的药物不良反应或有益作用必须遵循病因推断的原则合理地解说，以免引起公众不必要的混乱。执业药师继续教育 展望¢研究内容日益拓展¢药物经济学评价¢药物对生命质量影响的评价¢循证评价¢研究领域日趋纵深¢ADR监测从群体水平深入到分子水平¢研究设计逐渐完善¢病例交叉设计¢病例-时间-对照设计¢执业药师继续教育研究手段不断丰富¢药物基因组学和药物遗传学的应用