p2x4受体与神经病理性疼痛的研究进展

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1、P2X4受体与神经病理性疼痛的研究进展　　神经病理性疼痛（neuropathicpain）是指原发或继发于神经系统损害、功能障碍所导致的疼痛，如手术、骨压缩、糖尿病及感染等。常见神经病理性疼痛症状有：自发痛（stimulusindependentofpain）、异常性疼痛(allodynia)、痛觉过敏（hyperalgesia）。到目前为止神经病理性痛确切的发病机制尚不清楚，认为可能的机制包括外周异常传入冲动的产生；钠、钾、钙离子通道的改变；以及NMDA受体、P物质的活化等等。最近研究发现小胶质细胞的活化在神经病理性疼痛的发生中具有重要的作用，而活

2、化的小胶质细胞中P2X4受体在此过程中表达显著增加，提示P2X4受体可能参与引起了神经病理性疼痛[1]。本文就P2X4受体在神经病理性疼痛中的作用作一综述。　　1嘌呤受体与P2X4受体三磷腺苷(ATP)是机体内最直接也是最主要的供能物质，同时研究还发现ATP可以作为重要的信号分子作用于激活的小胶质细胞表面，通过嘌呤受体产生作用参与中枢神经和外周神经疼痛的发生机制[2]。ATP受体(receptorsforpurinesandpyrimidines，P受体)分为P1和P2受体两大类。P1受体又称为腺苷受体，属于G蛋白偶联型受体；P2受体分为P2X和P2

3、Y受体两大类，其中P2X受体是一种允许Na+和Ca2+内流的非选择性阳离子通道，已发现的P2X受体家族有7种亚型P2X1～P2X7；P2Y受体为G蛋白偶联型受体，目前已发现的P2Y受体家族有8种亚型P2Y1、P2Y2、P2Y4、P2Y6、P2Y11～P2Y14。P2X受体表达于与伤害性信息传递有关的初级传入神经元的胞体、中枢端和外周端。嘌呤受体作为神经递质ATP的作用位点，突触前、后膜上均有该受体的表达；多种伤害性刺激均可引起细胞内释放ATP，ATP激活P2X受体，引起疼痛。研究发现当ATP与细胞表面P2X受体不同亚单位结合相互作用后，导致离子选择性

4、通道打开，发挥其不同的生物学效应[3～4]。　　P2X4受体是P2X受体的一个亚型，目前对于其结构研究比较透彻。不同物种P2X4受体的基因存在差异，人的P2X4受体的基因含有11个外显子和13个内显子，其mRNA的长度约为2kb，不同物种P2X4受体mRNA序列的长度差异较大；同一物种，不同转录变异体之间的长度差异则较小。P2X4受体的同聚物可以被ATP、Zn2+激活，伊维菌素和汽巴蓝可以增加P2X4受体的兴奋电位；目前尚无特异性的P2X4受体拮抗剂，TNPATP对其具有拮抗作用。　　2P2X4受体表达与神经病理性疼痛的关系小胶质细胞占所有神经细胞的

5、70%以上，广泛分布于神经系统。小胶质细胞可因神经损伤、创伤、缺血、感染或神经系统疾病等因素激活，激活的小胶质细胞在形态学、基因表达、功能等方面发生变化，从而调节细胞表面受体的表达水平。目前研究显示脊髓背角小胶质细胞表达的P2X4受体在神经病理性疼痛发生机制中起重要作用[5]。TsudaM等[6～7]研究证实脊髓损伤引起的异常疼痛可以被鞘内注射TNPATP（一种P2X1～4的拮抗剂）缓解，而不能被PPADS（一种P2X1～3,5,7的拮抗剂，不能拮抗P2X4受体）缓解。依据TNPATP与PPADS的药理作用提示脊髓背角小胶质细胞表达的P2X4在异常

6、疼痛中具有重要作用。周围神经损伤一天之内，损伤同侧的脊髓中P2X4受体的表达已明显增加。随着异常性疼痛时间的延长，小胶质细胞表达P2X4受体的程度明显高于神经元或星形胶质细胞。免疫组化分析显示在损伤脊髓的同侧背角小细胞中P2X4受体阳性细胞比例明显增加，而双重免疫组化分析提示P2X4受体阳性细胞主要是小胶质细胞。与无脊髓损伤组相比，损伤组动物模型脊髓背角小胶质细胞P2X4受体表达量明显升高[6]。同时该研究还发现鞘内注射P2X4受体的反义DNA可使P2X4受体下调，阻止由神经损伤所导致的异常疼痛的发生。上述研究证实活化的脊髓背角小胶质细胞所表达的P2X

7、4受体参与了神经病理性疼痛的发生机制。　　TsudaM等[6～7]在研究中还发现在体外培养活化的小胶质细胞的培养液中加入ATP，使活化的小胶质细胞表面P2X4受体表达上调并激活，鞘内注射此类活化的小胶质细胞3～5h后可诱导发生异常性疼痛，而单纯鞘内注射培养液为加入ATP的活化小胶质细胞、培养液及ATP等均未诱导异常性疼痛的发生。上述实验提示活化的小胶质细胞表面表达的P2X4受体可以诱导病理性疼痛的发生。活化的小胶质细胞表面除了表达P2X4受体外，还表达P2X7受体，并有研究显示P2X7受体也可能参与了病理性疼痛的发生，而激活小胶质细胞所表达的P2X7受

8、体所需要的ATP量较P2X4受体要高[8]。在Tsuda的研究中小胶质细胞培养液中加入的ATP