癸酸钠对盐酸小檗碱在小肠各段促吸收作用的研究

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1、癸酸钠对盐酸小檗碱在小肠各段促吸收作用的研究：吕晓艳白彩艳1陈加俊王云晶孟昭杰李鸥王春艳陈立何淑梅【摘要】目的研究癸酸钠(Sodiumcaprate，SC)对盐酸小檗碱(Berberine，Ber)在大鼠肠道吸收的促进作用及有效作用部位。方法采用外翻肠囊法，分肠段观察了SC对小肠吸收的促进效果，并根据计算的表观渗透系数(apparentpermeabilitycoefficients，Papp)和增渗比(EnhancementRatio，ER)，比较癸酸钠对不同肠段Ber吸收的促进作用。结果Ber在小肠各段均有不同程度的吸收;SC在十二指肠、空肠、回肠段均可促进Be

2、r的吸收(P<0.05或P<0.01)，回肠黏膜对吸收促进剂SC有较高的敏感度，促渗强弱顺序为：回肠>十二指肠>空肠;SC组各肠段Papp均有不同程度的升高(P<0.05或P<0.01)，增渗比ER分别为2.08、1.49、3.49。结论SC在十二指肠、空肠、回肠段均可显著促进Ber的吸收，其在小肠的促吸收最佳部位是回肠。【关键词】盐酸小檗碱;外翻肠囊法;癸酸钠;肠道吸收　近年来发现盐酸小檗碱(Ber)具有广泛的药理作用，对糖尿病、高血脂、高血压及心血管疾病均有很好的疗效，但Ber最根本的问题是其生物利用度很低，在5%左右，大大限

3、制了其临床应用〔1～3〕。目前国内外多关注于Ber新药理作用的研究，但其肠道吸收动力学资料较为匮乏。课题组前期工作将肠吸收促进剂癸酸钠(SC)与Ber合用，通过在体肠灌流法观察SC对Ber肠道吸收的影响，结果显示SC对盐酸小檗碱有显著的促吸收效果。本实验将采用离体外翻肠囊法，进一步研究SC对盐酸小檗碱的促吸收作用，并明确SC促Ber吸收的有效部位，为指导探索和开发较易吸收的口服新型Ber制剂提供理论依据。　　1材料与方法　　1.1药品、试剂与仪器Ber原料药(东北制药总厂);Ber标准品(中国生物检定所);SC(Sigma公司);乌拉坦(中国医药集团上海试剂公司)。

4、一次性微孔滤膜过滤器(水系);API4000型三重四极杆串联质谱仪，配有电喷雾离子化源以及Analyst1.3数据处理软件(美国AppliedBiosystem公司)，三用恒温水箱(江苏省金坛市荣华仪器制造有限公司)。　　1.2动物分组及给药雄性RM);Ber的解簇电压(DP)为：70V;碰撞能量(CE)为：56eV;用于定量分析的离子反应为m/z336.1→m/z278.1。　　1.3.2标准曲线的制备将Ber标准品用PBS溶液配制成浓度分别为：0.3，1，3，10，30，100，300，500ng/ml，在上述色谱条件下测定，以峰面积y对浓度x进行线性回归，绘

5、制标准曲线。　　1.3.3肠循环液中Ber浓度的测定精确吸取大鼠在体肠循环液样品，按上述质谱条件进样测定，计算Ber浓度。　　1.4分肠段外翻肠囊法〔4〕以50μmol/L的BerPBS溶液为供试液。禁食16h的大鼠腹腔注射20%乌拉坦溶液麻醉后，沿腹中线开腹后，在十二指肠上端和回肠下端(盲肠上5cm)处各开一个小口，用50ml注射器抽取37℃生理盐水，自开口处冲洗肠管，取十二指肠(幽门下1cm为起始点)、空肠上段(以幽门下15cm为起始点)，回肠(以盲肠上20cm为起始点)各8cm，迅速移入持续通气的冰冷的PBS液中。用滤纸吸干肠段浆膜面水分，一端结扎后用细玻璃棒

6、将肠段轻柔向外翻转，使黏膜面朝外，浆膜面朝内。另一端插一长2cm的细玻璃管，用加样器注入2ml的PBS液体，迅速悬于盛有35mlBer50μmol/L加或不加0.2%SC供试液的大试管中，向试管中持续通入95%O2和5%CO2。整个装置放在37℃恒温水浴中，于15、30、60、90min取肠囊内液体1ml，同时补充相同体积的不含药PBS。在每次实验后测量肠囊表面积。采用质谱法测定样品中Ber的浓度。　　1.5数据分析各肠段Ber表观渗透系数〔5〕(Papp)的计算：Papp=〔V/(Area·C0)〕·dC/dt，其中V是肠囊内液体体积，Area是肠囊的表面积，C0

7、是囊外盐酸小檗碱的初始浓度，dC/dt是囊内Ber浓度对时间的变化率，可由囊内Ber的浓度与时间直线回归求得。用增渗比(ER)来比较SC对不同肠段Ber吸收的促进作用：ER=P/P0，P和P0分别是加与不加促进剂后Ber在肠囊的表观渗透系数。采用SPSS软件进行数据统计学分析。　　2.2SC对Ber在各肠段吸收的影响在肠外翻模型中，Ber从黏膜面向浆膜面吸收的情况如表1及图2所示，随着孵育时间的延长，透过肠壁药物量逐渐增加，其中以十二指肠、空肠段吸收较好，回肠段吸收较差，但各肠段间无统计学差异(P>0.05)，表明Ber在各小肠段均有一定量吸收，无特定吸收