单克隆抗体靶向治疗类风湿关节炎的新进展

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1、单克隆抗体靶向治疗类风湿关节炎的新进展风湿关节炎(Rheumatoidarthritis,RA)是一种以慢性侵蚀性关节炎为特征的全身性身免疫病，主要病变特点为滑膜炎，以及由此造成的关节软骨和骨质破坏，最终导致关节畸形和功能丧失U］。全世界的发病率约为0.5〜1.0%，我国发痫率在0.3〜0.4%,通常女性发病率是男性的3倍。目前治疗RA的传统药物有三类：非甾类抗炎药(NSAlDs)、改善病情抗风湿药(DMARDs)和糖皮质激素等。近年來，随着对RA发病机制的深入研宂，发现一些免疫细胞和细胞因子参与RA病理发生过程，而针对RA发病过程中不同环节的生物学治疗已成为目前研宄的热点，尤其是单克隆

2、抗体药物问世，代表着进入RA的靶向治疗时代。本文就RA的发病机制及其单克隆抗体靶向治疗研宄进展作一综述。1以T细胞为靶点的单克隆抗体治疗多种T细胞在RA发病机制屮起着关键作用，它们通过直接接触或分泌炎性介质的方式参与RA的发生和发展，①Thl/Th2及Thl7细胞：自身反应性Thl可产生IL-2、干扰素Y(IFN-丫)等促炎细胞因子，从而引起滑膜炎症，而Th2细胞可产生IL-4、IL-10、IL-13等抑炎细胞因子，具有免疫抑制作用，因此RA的发生可能与Thl/Th2、促炎细胞因子/抑炎细胞因子的失衡相关［2］。此外，Thl7细胞是一类新型的CD4+T细胞亚群，最具特征的是分泌IL-17

3、,Thl7细胞的发现是免疫学史上的重大突破，对深入研究炎症及RA的免疫学机制具有重要意义②细胞毒性T细胞(CTL):活化的CTL细胞可通过分泌细胞因子TNF-a及表达膜分子FasL、细胞核因子kB受体活化因子配体(RANKL)诱导靶细胞凋亡，直接或间接造成靶细胞的破坏，从而导致背关节损坏；③调节T细胞(RegulatoryTcell，Treg)：主要为CD4+CD25+Trcg细胞，凋节机制与细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)有关，CTLA-4与T细胞共刺激分子CD28共同亨有B7分子配体，而CTLA-4与B7分子结合后诱导T细胞无反应性，参与免疫反应的负调节，Ehrenstei

4、n等研宂发现RA患者CD41CD25+Treg细胞抑制效应T细胞增殖、细胞闪子分泌的功能存在缺陷，表明Treg细胞与RA发生有关。综上所述，Thl、Thl7及CTL细胞与RA的发生呈正相关，而Th2及Treg与RA的发生呈负相关，其中最重要的机制为：T细胞的活化依赖于双信号和细胞因子的作用，第一信号來源于TCR与抗原的特异性结合，CD28与配体B7分子的结合为T细胞活化提供笫二信号，而CTLA-4分子表达于T细胞活化24小时之后，与B7结合力强于CD28［4］，因此这种抑制性调控是针对活化的T细胞，FI标是下调己经岀现的高强度特异性免疫应答，起到负调节作用。阿巴丙普(CTLA-Ig)是一

5、种将CTLA4的胞外区与IgG的Fc段融合构建的可溶性蛋白［5］，它通过模拟CTLA4起到免疫抑制作用，可选择性地调节活化的T细胞，已于2005年在美国、加拿大上市。阿巴西普结合甲氨蝶呤(MTX)，用于经1种或多种DMARDs,如MTX、TNF-(x拮抗剂治疗但应答不足的屮至重度RA成年患者，首次给药后的第2、4周再次给药，以后每4周给药一次，剂量与患者体重有关，给药剂量分别为500(<60kg)、750(60〜100kg)、lOOOmgOlOOkg),应以30分钟内静脉输注方式给药。2以B细胞为靶点的单克隆抗体治疗随着对RA发病机理的深入研宄发现B细胞通过多种途径参与RA的病理发生过程

6、［6］，因此口益受到关注。一方面自身反应性B细胞可以作为抗原提呈细胞，导致自身反应性T细胞活化，促进了RA的病情进展；另一方面RA患者血清中IgG的糖链结构发生改变，从而成为一种可引起免疫反应的A身抗原，激活人体免疫系统，产生自身抗体(称为类风湿因子)，该自身抗体可与结构发生改变的抗体形成免疫SZ合物，沉积在关节腔内，激活补体系统造成细胞的损伤。CD20分子是表达于除浆细胞外的发育分化各个阶段的B细胞，在B细胞增殖和分化中起重要的调节作用［7］。目前以B细胞为靶点的治疗主要针对CD20分子，利妥昔单抗是一种能淸除CD20+B细胞的嵌合抗体，已于2006年被美国食品药物管理局(FDA)批准

7、用于治疗对TNF-a拮抗剂无效的活动性RA，其主要作用机理是通过直接诱导B细胞凋亡、抗体依赖的细胞毒性(ADCC)及补体依赖的细胞毒性(CDC)等方式发挥功能［8］。利妥昔单抗的推荐剂量和用法是：首次静脉注射1000mg，1次/周，共2周，之后以MTX增强疗效。可在24周后重给药，可产生持续的临床疗效，并可能减缓关节结构的破坏。1以细胞因子为靶点的单克隆抗体治疗细胞因子是引起RA的重要炎性介质，在类风湿关节炎的滑膜病变中起着核心作川