oxldl通过igf2nfκb途径诱导thp1巨噬细胞中il6的表达

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1、硕士学位论文Ox．LDL通过IGF2-NF．K13途径诱导THP．1巨噬细胞中IL．6的表达硕士研究生：王燕超指导教师：王前教授摘要研究背景和目的动脉粥样硬化是一种以动脉壁内胆固醇等脂质代谢紊乱为主要特征的慢性炎症性疾病。近年来，其发病率呈明显上升趋势，已成为危害国民健康导致人口死亡的社会公共卫生问题。动脉粥样硬化形成过程复杂，发病机制涉及内皮细胞的损伤、脂质的浸润、血小板的黏附、单核／淋巴等炎症细胞的趋化、血管平滑肌细胞的增殖迁移等。尽管动脉粥样硬化形成过程非常复杂，但目前大家普遍认可慢性炎症反应和脂质代谢紊乱是动脉粥样硬化的重要病理生理学基础，炎症反应和脂质代谢紊乱贯穿动脉粥样硬化发生

2、和发展的全部过程，且二者又相互影响。在炎症、氧化应激等因素的诱导下，循环血液中的低密度脂蛋白(10wdensitylipoprotein，LDL)在内皮下被氧化修饰而形成氧化低密度脂蛋白(oxidizelowdensitylipoprotein，Ox．LDL)。一方面，Ox．LDL能被巨噬细胞吞噬，并激活巨噬细胞分泌细胞因子及化学趋化因子，加强炎症细胞浸润。另一方面，炎症反应能诱导内皮细胞激活、单核细胞募集和巨噬细胞的氧化应激，导致巨噬细胞大量吞噬Ox．LDL形成泡沫细胞，最终加速胆固醇蓄积和泡沫细胞形成，而泡沫细胞的形成又可导致多种炎症因子释放。鉴于泡沫细胞的形成是早期动脉粥样硬化形成的

3、标志，因此，研究脂质代谢与炎症反应的相互关系及相关机制对泡沫细胞形成和动脉粥样硬化防治具有重要意义。胰岛素样生长因子家族(insulin．1ikegrowthfactors，IGFs)是一类旁分泌和万方数据摘要(或)自分泌的生长因子，其在细胞生长、增殖、代谢和维持葡萄糖稳态具有重要作用。IGF家族成员包括IGF配体IGFl和IGF2，两类特异性受体IGF．1R和IGF．2R，以及六种不同类型的结合蛋白(insulin-likegrowthfactorbindingprotein，IGFBP)。迄今为止，已有大量临床研究表明，IGF配体，特别是IGFl在动脉粥样硬化的形成过程中发挥着重要的调

4、节作用。研究发现IGFl可促进平滑肌细胞增殖、迁移和纤维帽的形成，促进动脉粥样硬化的发展。同时，IGFl又可作为心血管疾病的保护因子，与抗炎和抗氧化应激作用有关。然而，目前国内外研究IGFs对动脉粥样硬化的关系主要集中在IGFl上，IGF2与动脉粥样硬化的关系尚不清楚。IGF2在巨噬细胞中发挥的作用尚不清楚。在巨噬细胞中，IGF2直接作用的信号通路能否调控动脉粥样硬化的炎症反应尚未知，有待进一步探讨。白细胞介素．6(interleukin．6，IL．6)可由机体的许多种细胞产生，如单核巨噬细胞、造血干细胞、血管内皮细胞等。它作为机体重要的促炎症细胞因子，能够引发下游一系列的促炎级联信号反应

5、的放大，如促进C反应蛋白(C．reactionprotein，CRP)、纤维素原、白蛋白等肝脏急性反应蛋白的合成。同时，大量研究表明，IL．6是动脉粥样硬化及其他心血管疾病重要的预测因子，其表达水平与心血管疾病的预后及心血管事件的发生紧密相关。虽然研究已证实Ox．LDL能够影响巨噬细胞中IL．6的表达和炎症反应，但是，Ox．LDL调控巨噬细胞中炎症反应的具体机制仍不清楚；Ox．LDL调控巨噬细胞中IL．6的分子机制仍未被完全阐明。核因子r．B(NuclearfactorkappaB，NF．r．B)作为重要的转录因子，它能与多种靶基因启动子或增强子r．B序列特异性结合，从而调控多种细胞因子和

6、黏附因子的转录和表达，其激活被认为是动脉粥样硬化发生发展的核心机制之一。同时，大量研究已证实，在不同类型的细胞中，Ox．LDL能够激活或抑制NF．rd3信号通路从而影响促炎症因子的表达。研究表明，NF．1出被激活后，其易位入核的二聚体与特异DNA序列结合后，可上调包括IL．6在内的促炎症因子的转II万方数据硕士学位论文录。然而，由于细胞类型、处理方式、剂量和时间的差异，Ox．LDL对THP-1巨噬细胞NF．1出的作用仍不清楚。在巨噬细胞中，Ox．LDL能否通NF-1出信号通路上调细胞中的IL．6的表达仍有待进一步探讨。综上所述，IGF2与动脉粥样硬化的关系尚不清楚：在THP．1巨噬细胞中，

7、Ox．LDL如何调控NF．r,B和IL．6表达的分子机制仍未被完全阐明；Ox．LDL能否通过NF．r,B信号通路调控细胞中的IL．6的表达有待进一步研究；前期研究提示IGF2参与调控巨噬细胞中的炎症反应，然而IGF2影响动脉粥样硬化的炎症反应的具体机制有待进一步探究；IGF2是否能够影响炎症相关基因NF．1出和IL．6的表达尚未见相关文献报道；Ox．LDL能否介导IGF2和NF．1出来调控细胞中IL．6的表达尚不清楚。因