新型拓扑异构酶抑制剂的发现、优化设计和生物活性评价

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1、蒡▲节露犬博士学位论文新型拓扑异构酶抑制剂的发现、优化设计和生物活性评价Discovery,OptimizationandBiologicalEvaluationofNovelTopoisomeraseInhibitors研究生：董国强学科专业：药物化学导师姓名：张万年教授盛春泉副教授第二军医大学药学院药物化学教研室二。一三年五月独创性声明本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作。除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他入已经发表或撰写过的研究成果。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。本人承担本声明的

2、法律责任。学位论文作者签名：誊i封强日期：别；年，月；口日学位论文版权使用授权声明本人完全了解第二军医大学有关保留、使用学位论文的规定，第二军医大学有权保留并向国家有关部fj或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阗。本人授权第二军医大学可以将学位论文全文或部分内容编入《中国学位论文全文数据库》、((中国优秀博硕士学位论文全文数据库》等数据库进行检索。可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。(保密的学位论文在解密后适用本授权书)学位论文作者签名：耋，叠玛日期：加哆年j月汐日彳留青增誓枷弛朔／j年亿／名b獬砌别喃目录摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

3、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯1Abstract⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．3缩略词表⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．6前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯1／日U看⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯第一章拓扑异构酶抑制剂研究进展⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯。8一、拓扑异构酶的结构与功能⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．8二、Topl抑制剂⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．9三、Top2抑制剂⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯21四、Top

4、l／Top2双重抑制剂⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．29五、回顾与展望⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯32六、参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯34第二章新型Topl抑制剂的虚拟筛选和生物活性研究⋯⋯⋯⋯⋯．．45一、基于分子对接的虚拟筛选⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯46二、筛选结果和活性测试⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯49三、作用模式研究⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯51四、小结⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．53五、实验部分⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯54六、参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯57第三章

5、新型吴茱萸碱衍生物的设计、合成和抗肿瘤作用机制研究59第二军医大学博士字位论叉．一二二———二————_二——二————————————————————————————————一一、设计思想⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯59二、化学合成⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯61三、体外抗肿瘤活性研究⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯65四、化合物对Top的抑制作用⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯69五、分子对接研究⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯72六、化合物对DNA的作用⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯··74七、高活性吴茱萸碱衍生物的细胞凋亡作用和细胞周期定位76八

6、、体内活性研究⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯78九、小结⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·81十、实验部分⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯82十一、参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯”108第四章4．取代蒽并【1，2．c][1，2，5】噻二唑．6，11-二酮设计、合成和抗肿瘤活性研究⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·1l1一、设计思想⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．11二、化学合成⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯“112三、体外抗肿瘤活性研究⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯“114四、化合物对Topl抑制作

7、用⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯116五、分子对接研究⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一116六、化合物对DNA的作用⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯117七、小结⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯117八、实验部分⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯119九、参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．131第五章新型Top2抑制剂的虚拟筛选和生物活性研究⋯⋯⋯⋯⋯132一、基于分子对接的虚拟筛选⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一133二、筛选结果和活性测试⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．135三、作用模