肿瘤干细胞在恶性肿瘤发生-耐药-侵袭及转移中的作用

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1、实用癌症杂志2015年4月第30卷第4期ThePracticalJournalofCancer，April2015，Vol30，No．4·629·肿瘤干细胞在恶性肿瘤发生、耐药、侵袭及转移中的作用杨栋综述张培彤审校关键词:肿瘤干细胞;肿瘤发生;耐药;转移化为肿瘤细胞。DOI:10．3969/j．issn．1001-5930．2015．04．050然而，也有相关研究指出，肿瘤干细胞也可以来源于具有定［5］中图分类号:Ｒ733．4文献标识码:B向分化能力的祖细胞或某些已经分化的细胞重新获得自我［6］文章编号:1001-5930(2015)0

2、4-0629-04更新能力。Schwitalla等研究发现肿瘤炎性微环境中的炎性因子NF-kB对Wnt信号通路有调节作用，NF-kB的上调可增强肿瘤干细胞是指在肿瘤组织中具有自我更新能力，并且能Wnt信号通路的活性，并且诱导非干细胞的去分化并获得肿瘤［1］够产生该肿瘤一系列异质性肿瘤细胞的细胞亚群。1994年生成能力。据此，Sarah提出双向转化的概念，并强调了体外环［2］+-Lapidot等指出CD34/CD38细胞是人急性髓性白血病干细境中炎性信号对肿瘤发生细胞的去分化的重要性。［3］胞，这是人类恶性肿瘤干细胞的首次报道。Bunne

3、t等于19971．2肿瘤干细胞与成体干细胞具有相似性+-年首次分离得到表型为CD34/CD38的人白血病肿瘤干细胞。肿瘤干细胞有可能来自于成体干细胞还在于两者之间无论［4］+-2003年Hajj等首次分离出了表型为CD44/CD24的乳腺癌是在分子表型还是在行为方式及功能特点等方面存在相似性，干细胞，首次证实了实体瘤中肿瘤干细胞的存在。目前为止，研主要体现为:①肿瘤干细胞与正常成体干细胞都具有自我更新、究者已经从几乎所有的实体瘤细胞群体中分离得到了肿瘤干细无限增殖、多向分化的能力;②具有相似的与细胞增殖、分化相胞。肿瘤干细胞具有自我更新

4、、多向分化及无限增殖的生物学关的信号通路，如Wnt、Hh、Notch等;③两者都有较高的端粒酶特性，同时又体现出对化疗药的抗药性、极强的成瘤性及较强的活性;④具有相似的重力及密度;⑤两者具有相似的调控基因及侵袭和转移能力。因而，肿瘤干细胞概念的提出及其相关分子蛋白，如:Liao等［7］发现干细胞基因NANOG参与乳腺癌干细胞机制的深入研究为肿瘤的发生、复发、侵袭和转移提供了更为合的自我更新过程，并且与低分化乳腺癌干细胞的恶性程度相关。理的解释，也为肿瘤的治疗带来了崭新的思路。1．3肿瘤干细胞的成瘤能力强1肿瘤干细胞是恶性肿瘤发生的初始细

5、胞肿瘤组织中具有异质性的不同细胞的成瘤能力不同，肿瘤干细胞在肿瘤组织中的含量虽少，但是成瘤能力却极强，这一点1．1恶变细胞可能来自于成体干细胞已经在体外无血清成球培养实验以及体内裸鼠接种成瘤实验中［1］Clarke等认为恶性肿瘤具有侵润生长、局部复发和远处［3-4］得到反复验证。有研究指出，500～1000个肿瘤干细胞即可转移等特点，这与干细胞的生物学特征相似，因而猜测肿瘤细胞［8］成瘤。可能来源于正常组织干细胞。肿瘤发生学说认为，细胞癌变源自基因突变，受体内外环境中各种致癌因素的影响，基因突变在2肿瘤干细胞是肿瘤耐药的重要原因体细胞分

6、裂增殖过程中经常发生，但并非所有产生基因突变的肿瘤耐药是肿瘤化疗失败的主要原因，也是导致肿瘤复发体细胞都会发生癌变，只有当基因突变积累到一定程度才可能的关键。传统肿瘤学理论认为，肿瘤组织中的具有异质性的肿引起细胞恶性转化。一般认为，正常组织细胞转变为肿瘤细胞瘤细胞均具有无限增殖的能力。因而，传统的化疗针对的是肿需要经过4～7次基因突变的积累。已经分化成熟的体细胞寿瘤组织中的所有肿瘤细胞的杀伤。尽管化疗新药不断产生，化命有限，当分裂到一定次数后会不可避免的走向凋亡，因而基因疗方案不断改进，当前肿瘤化疗的意义仍然停留在减少肿瘤细突变往往在尚

7、未积累到足以引发癌变时就已经随细胞凋亡而消胞数量、缩小肿瘤体积上。合理的解决肿瘤耐药的问题是提高失。不同的是，干细胞多处于细胞周期的G0期，呈静息状态，存临床肿瘤化疗疗效的关键。在肿瘤组织的细胞群体中，少量存活时间较长，且具有无限增殖能力，因而基因突变容易在成体干在的肿瘤干细胞在肿瘤耐药方面发挥着重要的作用。耐药性的细胞中得到有效累积而最终发生癌变。此外，干细胞的分裂方［9］产生与肿瘤干细胞的生物学特性密切相关。Hu等从原发性式为不对称分裂，细胞内的细胞器、胞浆、重要蛋白、mＲNA等被人异种移植模型中建立PAXC-002和PAXC-00

8、3两个结肠癌细不对称的分到两个子代细胞中，其中一个子代细胞维持干细胞胞株，发现与PAXC-003相比，PAXC-002细胞株对吉西他滨具特性，另外一个则成为具有某定向分化能力的祖细胞。在此分有明显抗药性，而