rho家族蛋白在肿瘤侵袭转移中作用

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1、Rho家族蛋白在肿瘤侵袭转移中作用【关键词】恶性肿瘤　　侵袭和转移是恶性肿瘤的重要特征，也是患者死亡的主要原因。人类对肿瘤转移机制的研究已经有一百多年历史，随着对肿瘤转移基因调控多阶段、多因素、多步骤理论的不断完善，对于这一复杂病理过程有了更深入的认识。发现并证实与肿瘤转移高度相关的基因成为当前肿瘤转移机制研究的热点，因为这些基因及其产物可能成为肿瘤抗转移治疗新的靶点或观察患者预后的重要指标。Rho家族蛋白是Ras超家族中最早被克隆出来的蛋白，它们是一组相对分子质量大约为20～25kD的三磷酸鸟苷(guanosi

2、netriphosphate，GTP)结合蛋白，具有GTP酶活性，因此，习惯被称为RhoGTP酶，RhoGTP酶在细胞骨架重组调控方面起重要作用〔１〕。近年来研究发现，RhoGTP酶在多种恶性肿瘤中高表达，并和肿瘤的发生、侵袭和转移密切相关。本文主要从肿瘤细胞形态改变，细胞与胞外基质粘附以及细胞骨架重组等几个方面，对RhoGTP酶作用于肿瘤侵袭转移的分子调控机制综述如下。　　1RhoGTP酶　　到目前为止，RhoGTP酶超家族已发现约20个成员，根据结构和功能不同，大致分为5个亚家族，包括：(1)Rho亚家族，包

3、括RhoA、RhoB和RhoC，在序列上具有高度同源性，并在多种细胞中高表达，主要参与张力纤维形成和粘着斑复合体(focaladhesionplexs，FACs)组装；(2)Rac亚家族：包括Rac1、Rac2、Rac3和RhoG，促进层状伪足和胞膜皱褶形成；(3)Cdc42亚家族，包括Cdc42、TC10、TCL、(3种同源异型结构域蛋白lin11、isl1和mec3)激酶1(LIMkinase1，LIMK1)和LIM激酶2(LIMkinase2，LIMK2)，磷酸化cofilin使其失活而抑制肌动蛋白的解聚，

4、稳定肌动蛋白细胞骨架。　　22细胞基质粘附伪足形成启动细胞迁移的过程，但细胞持续的迁移需依赖细胞伪足与细胞外基质(extracellularmatrix，ECM)的稳定粘附，提供细胞向前迁移的牵引支点。迁移的细胞头部与ECM的粘附和尾部与ECM的去粘附的不断交替使得细胞向前迁移，RhoGTP酶对这一过程发挥精确的调节。细胞表面的整合素受体与ECM中特异的配体结合，通过整合素聚集成簇而形成FACs，而整合素受体的胞内区与桩蛋白(paxillin)，纽蛋白(vinculin)和踝蛋白(talin)等多种肌动蛋白结合蛋

5、白相互作用形成分子桥，并与细胞骨架相连，提供细胞迁移的锚着位点。活化的Rac可诱导肌动蛋白的聚合和层状伪足的形成，同时也能诱导新的FACs的形成，而FACs的形成又能反过来活化Rac，这一正反馈的失控可增加肿瘤细胞的侵袭能力〔１１〕。Jung〔１２〕发现，活化的Rac1和Cdc42，可通过激活PAKl磷酸化下游的粘着斑激酶(focaladhesionkinase，FAK)，活化的FAK作为分子支架招募胞浆中桩蛋白，纽蛋白和踝蛋白等至FACs，促进FACs的形成。p65激活激酶还可通过LIMK间接调节cofilin

6、的活性，cofilin在活性型和失活型间的循环可调节肌动蛋白亚单位从肌动蛋白丝末端的解离和聚合，并对促进肌动蛋白纤维组装时踏车(treadmilling)现象的发生非常必要〔３〕。肿瘤细胞侵袭和转移与ECM的降解密切相关，RhoGTP酶可直接或间接调节下游效应子促进ECM的降解。对人乳腺癌细胞株MDAMB435的研究发现，Rac1和Cdc42可通过间接活化LIMKl上调丝氨酸蛋白酶尿激酶型纤溶酶原激活剂(urokinasetypeplasminogenactivator，uPA)系统，增加uPA启动子活性，诱导u

7、PA和uPA受体mRNA和蛋白表达及uPA的分泌，降解ECM胶原等成分，有助于细胞的侵袭转移〔１３〕。　　23细胞骨架重组侵袭和转移的肿瘤细胞的持续运动需依靠张力纤维收缩和肌动蛋白丝的延长提供动力，RhoGTP酶可通过调节细胞骨架的重组，为细胞迁移提供动力。张力纤维是真核细胞中一种稳定的、平行排列的微丝结构，由肌动蛋白、肌球蛋白、原肌球蛋白等组成，肌动肌球蛋白相对运动产生的收缩力是细胞迁移动力的主要来源。Rho及其下游的Rho相关卷曲螺旋形成蛋白激酶(Rhoassociatedcoiledcoilformingp

8、rotEinkinase，ROCK)可提升肌球蛋白轻链(myosinlightchain，MLC)的磷酸化水平，增加肌动-肌球蛋白的收缩力促使细胞在ECM中的迁移。ROCK是Rho下游的重要效应分子，包括Rho激酶和p160ROCK2个成员。活化的ROCK通过2条通路提升MLC的磷酸化水平，一方面ROCK磷酸化其底物肌球蛋白轻链磷酸酶(myosinlightchainph