肿瘤的免疫治疗

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1、肿瘤免疫治疗与PD-1/PD-L1抗体肿瘤免疫治疗肿瘤免疫治疗（cancerimmunotherapy）是通过主动或被动的方法，调动机体的免疫系统，增强抗肿瘤免疫力，从而抑制和杀伤肿瘤细胞肿瘤免疫治疗原理：通过增强抗肿瘤免疫应答和打破肿瘤的免疫抑制产生抗肿瘤作用。肿瘤免疫治疗的历史和现状19世纪中期：免疫治疗的萌芽阶段上世纪70年代：免疫治疗的发展阶段：1984年高剂量白介素2(IL-2)治愈第一例病人给肿瘤免疫治疗带来一线曙光。上世纪末，免疫检查点对T细胞免疫应答的开关控制使机体免于伤害性免疫反应基础研究的

2、突破，为肿瘤免疫治疗带来了转折：细胞毒性T淋巴相关抗原4（CTLA4,其基因于1987年被克隆）；程序性细胞死亡蛋白1—程序性细胞死亡蛋白1配体1（PD1-PDL1）肿瘤免疫治疗的历史和现状免疫疗法的两大方向：CAR-T疗法和免疫检查点抑制剂。2013年Science杂志认为癌症免疫疗法位居全年全球十大科学研究突破之首。2017年Phrma网站上公布了报告：仅在美国，2017年就有240多相肿瘤免疫治疗药物进行临床研究中，其中关于CAR-T疗法的研究就有21项，关于免疫检查点抑制剂的药物研究就有45项。肿瘤免

3、疫治疗药物时间线肿瘤免疫疗法的基本理论：肿瘤免疫临界点理论，该理论假设免疫疗法要产生疗效，病人的免疫状态必须越过一个门槛，这个门槛可以简单地用免疫临界点来表述，也可以理解为所有免疫刺激因素和抑制因素的一个平衡。药物的目的就是要增加免疫刺激或减少免疫抑制，推动免疫系统越过这个平衡点，T细胞重新激活进入攻击状态。免疫治疗分类主动免疫治疗（作用于免疫系统本身）:1.增强机体的免疫功能：细胞因子（IFN-α、IL-2）2.抗原依赖：主要是肿瘤疫苗：肿瘤细胞疫苗，肿瘤多肽疫苗,核酸疫苗等（TG041、L-BLP25)3

4、.非抗原依赖：调节T细胞功能：免疫检查点抑制剂(CTLA-4单抗,PD-1单抗，PD-L1单抗)被动免疫治疗（作用于肿瘤）:单克隆抗体（EGFR单抗等），过继性细胞治疗（CAR-T疗法）免疫检查点肿瘤细胞利用人体免疫系统这一特性，通过过度表达免疫检查点分子，抑制人体免疫系统反应，逃脱人体免疫监视与杀伤，从而促进肿瘤细胞的生长。免疫检查点本是人体免疫系统中起保护作用的分子，起类似刹车的作用，防止T细胞过度激活导致的炎症损伤等。免疫检查点免疫刹车免疫逃逸作用机制在T细胞激活过程中，T细胞与树突细胞需要为期8～20

5、小时的稳定接触。而PD-1与PD-L1的结合会破坏T细胞与树突细胞之间稳定接触的产生，从而导致T细胞激活过程的中止。肿瘤限制宿主免疫反应的一个重要机制是提高PD-1配体PD-L1,PD-L2在肿瘤微环境中的表达量。免疫检查点抑制剂已上市的免疫检查点抑制剂CTLA-4单抗：Ipilimumab(伊匹单抗)（2011）PD-1单抗：Keytruda（pembrolizumab）（2014.9）Opdivo(Nivolumab)(2014.12)PD-L1单抗：Tecentriq(Atezolizumab)（201

6、6）Bavencio(avelumab)（2017）Imfinzi（durvalumab）（2017）已上市的PD-1/PD-L1抗体适应症自2014年9月以来，PD-1抑制剂已经被FDA正式批准用于：恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、头颈部肿瘤、霍奇金淋巴瘤、Merkel细胞癌以及所有微卫星高度不稳定（MSI-H）的实体瘤。此外，PD-1抑制剂在结直肠癌、食管癌、三阴性乳腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、子宫内膜癌、胶质瘤、神经内分泌肿瘤、恶性间皮瘤、非霍奇金淋巴瘤、胸腺癌等其他多

7、种实体瘤中，显示出了初步的、鼓舞人心的疗效。疗效晚期黑色素瘤2年生存率5年生存率化疗15%10%CTLA-4抗体30%20%PD-1抗体45%35%CTLA-4抗体+PD-1抗体75%疗效晚期非小细胞肺癌：既往5年生存率不足5%，CA209-003研究（nivolumb1,3,10mg/kg,q2w,共8周期。在剂量扩展期中患者持续接受治疗直至12周期或不可耐受毒性或确认的CR或确认的PD或要求出组）鳞癌和非鳞癌的OS相似1mg/kg3mg/kg10mg/kg3年OS16%26%15%5年OS13%26%11

8、%疗效在绝大多数、未经挑选的实体瘤中，单独使用PD-1抑制剂的有效率并不高：10%-30%左右。但经典型霍奇金淋巴瘤，有效率60%以上。PD-1抑制剂疗效的持久性：一旦PD-1抑制剂起效，其中部分患者可临床治愈，PD-1抗体治疗晚期肺癌长达5年以上的随访数据提示：大约16%的患者临床治愈。患者筛选（1）PD-L1表达：病理组织切片免疫组化检查PD-L1表达。PD-L1表达超过50%的晚期非小细胞肺癌