肿瘤细胞与分化、凋亡1

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1、肿瘤细胞与分化、凋亡(一)源于一位权威专家的课件，和大家一起分享前言大量研究证明，肿瘤的发生是多因素、多阶段、多基因共同作用的结果。其特点是多因素（环境因素，如物理、化学、生物等；机体因素，如遗传、免疫、年龄与性别等）交互作用，有的起致癌作用，即诱导细胞恶性转化，有的起促癌作用。肿瘤的发生发展经历了启动、促发、侵袭、转移等阶段。并且，各阶段都可能发生多种癌基因激活、抑癌基因失活。表现为增生过度、分化异常、凋亡受阻。长期以来，“细胞一旦癌变后，就永远是癌细胞”的观点一直统治着肿瘤学领域，即恶性肿瘤是不能逆转的。在这种思想指导下，传统的肿瘤治

2、疗不外乎外科手术切除、化疗、放射或免疫治疗。1971年，Friend报告小鼠红白血病细胞（MEL）可被二甲基亚砜（DMSO）诱导分化，开创了肿瘤细胞分化研究的先河。目前，诱导肿瘤细胞分化的已经成为重要研究前沿。细胞分化与肿瘤一、肿瘤细胞诱导分化的有关概念1.分化(differentiation）细胞分化是指幼稚的胚胎细胞生长发育为各种不同形态结构和功能代谢的成熟细胞的过程。如人起源于一个受精卵，通过细胞分裂形成内、中、外三个胚层细胞。2.反分化(retro-differentiation)又称去分化(dedifferentiation)，

3、肿瘤的反分化是指细胞恶变后，细胞的多种表型又回到胚胎细胞表型的现象。恶性肿瘤细胞表现分化异常，不成熟。3.再分化（redifferentiation）又称逆转（reversion），它是指在分化诱导剂的作用下，恶性肿瘤细胞被诱导而重新向正常细胞的方向演变分化，表现为形态学、生物学、生物化学等诸多指标均向正常细胞接近，甚至完全转变为正常细胞。二、分化诱导剂1.内源性分化诱导剂内源性分化诱导剂是由肿瘤或宿主细胞产生的具有分化诱导作用的化学物质。它有以下几种：⑴集落刺激因子（CSF）：分为CSF-M和CSF-G；⑵粒细胞巨噬细胞分化因子（GM－

4、DF）；⑶类固醇类化合物：如糖皮质激素和1，25-（OH）2-vitD3；⑷细胞因子:如TNF-α和INF-γ；⑸糖脂:如神经节苷脂GM3；⑹其它，如cAMP等。2.外源性分化诱导剂可分为以下几类：⑴无机化合物：亚硒酸钠等。⑵简单的有机化合物：正丁酸、二甲基亚砜(DMSO)、六次甲基二乙酰胺(HMBA)等。⑶维生素A类化合物：维甲酸、AM80、芳维甲等。⑷佛波酯类化合物：12-O-十四酯酰佛波-13-乙酸(TPA)。⑸抗生素类：放线菌素D、丝裂霉素等；⑹抗癌药：6-巯基嘌呤、5-氮胞嘧啶等。三、诱导肿瘤分化的研究1.体外分化诱导模型(1)

5、白血病细胞分化诱导模型最常用的是急性髓性白血病细胞株HL-60。它在分化诱导剂作用下可出现分化表型如形态上由早幼粒白血病细胞分化为中、晚幼粒、杆状核细胞和分叶核细胞，生化方面出现硝基蓝四氮唑还原性（NBT），功能方面出现吞噬活性及趋化性，生物学方面丧失了在软琼脂培养基上形成集落及裸鼠体内移植成活的能力。(2)实体瘤分化诱导模型人胃癌分化诱导模型国内外有人用DMSO、HMBA、suramin、维甲酸、大蒜油及大蒜与其烯丙基硫化合物等处理胃癌细胞株时，癌细胞在形态结构、功能代谢和生物学等方面均出现分化特征。人神经母细胞瘤分化诱导实验在正丁酸、

6、苯丁酸及其盐类作用后，瘤细胞可形成树突状结构，功能上能产生神经递质合成酶，生物学上其致瘤性明显降低，表现出分化的特点。人粘液表皮样癌分化诱导实验MEC-1细胞是上皮样细胞，体外增殖迅速，形态异型性明显，裸鼠体内成瘤性，在HMBA的作用下出现分化表型：生长抑制、核异型性降低、表面微绒毛减少、胞浆内粗面内质网增加和出现特征性的成熟分泌颗粒、DNA含量减少及倍体趋向二倍体等。其它实体瘤分化诱导模型其它实体瘤如黑色素瘤、肝癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤、肺癌等均有报道。2.体内分化诱导模型目前，体内分化诱导尚无理想的模型。人白血病细胞一般采用小鼠腹腔

7、扩散法及裸鼠皮下移植法;人实体瘤采用小鼠肾包膜下移植和裸鼠移植建立分化诱导模型。分化诱导效果主要根据肿瘤生长抑制和荷瘤鼠生命延长，细胞标记酶、抗原以及形态的变化来判断。国内用NB4细胞株建立了SCID小鼠人APL腹水细胞模型，在ATRA作用下能发生分化，如明显提高NBT还原率和CD11b的表达，小鼠的生存期明显延长。该模型的建立是评价新的或已有的治疗APL药物和临床前期实验研究的理想模型。3.分化诱导的临床试验尽管诱导分化研究取得了成绩，但其最终目的是能应用于临床，ATRA治疗APML能有效地达到临床缓解，被认为是人类恶性肿瘤分化治疗的成

8、功典范。ATRA能诱导APL病人恶性肿瘤细胞分化成熟，口服ATRA可使大多数患者达到完全临床缓解，即使是传统化疗失败后亦是如此。在欧洲的随机实验证实，ATRA加化疗比单用化疗方案能明显降低复发