细胞凋亡与肿瘤

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1、细胞凋亡与肿瘤1细胞凋亡的特征    细胞凋亡是细胞遵循其自身的程序，自己结束其生命，最后细胞裂解为若干凋亡小体(apoptoticbodies)而被吞噬细胞或邻接细胞所吞噬。细胞凋亡与程序化细胞死亡(programmedcelldeath,PCD)大致相同，前者是形态学概念，后者是功能性概念.细胞凋亡最突出的特征是染色质的有控降解，其内切酶活性需要钙(Ca2+)和镁(Mg2+)离子参加，并受锌(Zn2+)所抑制；另一特征是有新的蛋白质合成.细胞首先收缩变圆，与邻接细胞脱离，失去微绒毛，胞质浓缩，内质网扩张呈泡状，并与细胞膜融合，线粒体变化不大，核染色

2、质致密度增高并凝集于核膜周边，核仁裂解；继而细胞内陷将细胞自行分割为多个具有膜包裹的细胞凋亡小体。凋亡过程不发生溶酶体、线粒体及细胞膜破裂，没有细胞内涵物外泄，故不引起炎症反应和周围组织的次级损伤。线粒体仍有跨膜电位，仍保留ATP依赖的溶酶体质子泵。其生物化学反应主要是细胞内发生一系列信号传递反应。而细胞坏死首先是细胞膜通透性增加，细胞外形发生不规则变化；内质网扩张，核染色质不规则的移位，进而线粒体及细胞核肿胀、溶酶体破坏；细胞膜破裂，胞质外溢.坏死的细胞被巨噬细胞吞噬，这种死亡过程常引起炎症反应。    2细胞凋亡的机制    自然界从低等生物到哺乳

3、动物，乃至人体细胞均存在细胞凋亡.多数情况下，细胞凋亡需在特殊介导物或条件下诱导其产生。细胞凋亡是保证个体正常发育成熟和维持正常生理过程所必须。但如果细胞凋亡规律失常，则会给一切生物，包括人类造成很多严重的疾病。目前已发现可诱导细胞凋亡的介导物有以下几类：①激素及生长因子；②免疫细胞：如杀伤细胞可直接介导细胞凋亡；③某些抗癌药物、毒素、射线、高温及某些化学物质等均可导致细胞凋亡。    2.1细胞凋亡时的形态与功能细胞凋亡时可有多种改变。正在凋亡的细胞明显皱缩，电镜下呈细胞器正常，胞质十分致密.胞质膜皱缩，细胞破碎为凋亡小体。通过活化交联酶类如谷氨酰胺

4、转换酶，凋亡细胞加强了膜抗溶解的能力。细胞核皱缩，染色质致密，萎缩成片，然后成为一个或多个致密小体，常伴有阶梯状DNA亚单位片段。这种现象不可能修复，结果是转录作用停止。    2.2细胞凋亡时某些生物化学及分子生物学的改变此领域涉及很多方面，有些尚未阐明，尚待深入研究。①染色质降解及内源性核酸内切酶活性增加，细胞凋亡时仅有核小体间DNA断裂，组蛋白和其他核内蛋白质不降解，核基质也无变化。②细胞内Ca2+浓度升高，激活核内核酸内切酶。不同介导物诱导其靶细胞发生凋亡时，通过质膜上Ca2+通道或诱导细胞产生不稳定因子，使细胞外Ca2+大量进入细胞内，或通过

5、Ca2+在细胞内的转移，使胞质钙浓度升高，激活核内核酸内切酶，使核小体间DNA断裂，导致细胞凋亡。③蛋白激酶A和酪氨酸蛋白酶参与细胞凋亡，而蛋白激酶C抑制细胞凋亡。目前研究认为，细胞发生凋亡是通过细胞内信号分子，激活蛋白激酶A、酪氨酸蛋白激酶或抑制蛋白激酶C，使核内核酸内切酶激活而实现的。④细胞凋亡过程中，有些基因表达增加，有些基因表达减少。在不同介导物诱导不同靶细胞发生细胞凋亡时，细胞内细胞溶解基因、肿瘤抑制基因、原癌基因、p53等表达增加；某些细胞凋亡时，原癌基因C-myc,C-myb,C-ki-ras基因表达明显减少。癌基因r-raf的表

6、达可抑制浆细胞发生细胞凋亡。⑤细胞凋亡过程中，有些需要RNA、蛋白质合成，有些不需要RNA、蛋白质合成，某些蛋白可抑制细胞凋亡。    细胞凋亡是主动耗能过程。多聚酶ADP-核糖化可调节细胞凋亡。在不同靶细胞内，ADP-核糖多聚化作用诱导细胞凋亡的生化机制不同。因此，外界的死亡信号是通过一系列信号传导途径被细胞接受，从而启动程序化死亡的。在细胞内，死亡信号的传导途径同增殖信号传导途径相互交错，构成了错综复杂的信息传导网络。细胞凋亡过程的每一步序都是通过不同的信号传递途径而发挥作用。研究表明，程序化细胞死亡和多种胞内信使及多种癌基因产物有关，反映了细胞死

7、亡和增殖的对立和统一。    2.3细胞凋亡的基因调控按照基因性质的划分，可分为原癌基因、抑癌基因、病毒基因、生长因子及其抑制因子基因、细胞的受体基因和蛋白激酶基因等。如c-myc,ras,bel-2,bcl-2,p53,Rb,C-fos,Jum,bcr-abl等等。c-myc受调控细胞周期的主要基因，也是一种转录因子。有人认为，c-myc的表达与必须的生长因子的存在(如IGF-1)，可给细胞带来不同的情况：即生长停止-封闭的c-myc表达及生长因子缺乏及凋亡-表达c-myc，去掉生长因子等；bcl-2不仅能抑制去除细胞因子引起的细胞凋亡，也能

8、抑制其他几种刺激诱发的凋亡，但不能抑制T细胞介导的靶细胞的凋亡。目前已发现几个与bcl-2同源