治疗广泛性焦虑症药物的临床研究策略

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1、栏目标题作者部门正文内容化药药物评价>>临床安全性和有效性评价治疗广泛性焦虑症药物的临床研究策略王水强审评四部审评八室王水强摘要：2005年7月，欧盟开始实施新的治疗广泛性焦虑症药物的临床研究指南，旨在为治疗广泛性焦虑症（GAD）的新药评价提供指导。本文摘自上述指南，较为全血地介绍了治疗广泛性焦虑症药物临床研究的基本策略，包扌舌GAD诊断、受试者入选/排除标准、不同阶段临床研究的类型及其设计等重要问题。关键词：广泛性焦虑症药物治疗临床试验1、介绍1980年，随着DSM-III的出版，广泛性焦虑症（GAD）被引入精神病学术语中，在DSM-III和D

2、SM-IVZ间，由于GAD诊断的变化，对其病程理解的一致性是有困难的。ECA(TheEpidemiologicCatchmentArea)研究发现，按照DSM-III的诊断标准，40%GAD患者的病程在5年以上。按照DSM-IV,在总人群中，报告的GAD终生发病率约为5〜6%,40岁以上女性的发病率高达10%或大于10%,在老年人（55〜85岁）大约为7%。GAD为需要治疗的发病率最高的焦虑症。有迹彖表明在儿童儿乎不会发生GAD,但无确切数据。在青少年，DSMIVGAD的12个月发病率约为1%。对于GAD,现有的治疗选择包括苯二氮卓类邙艮制为仅可

3、短期使用）和其他获准用于GAD短期治疗的药物（帕罗西汀和文拉法辛）。由于具有过度镇静、依赖、滥用以及与酒精交叉耐受的缺点，苯二氮卓类限于短期使用。由于GAD是一种较慢的疾病，除短期用药外，需要延长治疗时间。2、临床试验对象2.1诊断GAD的特征是过度焦虑和烦恼，只有在明显的社会、职业和功能损害持续存在至少6个月时才能确定诊断（按照DSMIV,如果临床上明显的苦恼确有证据，功能损害不是必需的）。严重性：GAD病人可能有许多躯体方面的主诉，因此会高度使用医疗资源。另外，GAD病人出现不良后果（例如：增加卫生保健系统的负担、发病率和死亡率增加）的危险性

4、较高。GAD与总体情感健康的减低、就业减少以及对公共援助的依赖增加、社会生活的损害（如：有限的友谊或很少的娱乐活动）、生活舒适度的降低有关。GAD可引起明显的社会心理损害、生活质量降低。共患疾病：GAD常常伴随其他各种心理疾病。在有GAD病史的人群屮，90.4%的患者在其一生中伴发其他疾病（约17%的GAD病人报告有重性抑郁症，在GAD病人中也常见其他焦虑症）。鉴别诊断：在对GAD进行鉴别诊断时，可能需考虑所有的其他焦虑症。2.2入选标准应依据国际公认的分类系统对疾病进行分类，最好是最新版的DSM标准。也可用最新版的ICD标准。在药品的整个开发过

5、程中应使用同一分类系统。单独使用严重等级量表是不够的，它不等于一种诊断。应该由一个富有经验的精神病医师做出诊断，并通过一次结构化面谈予以确定。应详细记录必要的描述性参数，如GAD的严重程度，以及详细的病史如病程、早先治疗的结果等。另外，基于一种适当的严重程度量表（参见“治疗广泛性焦虑症药物的临床疗效和安全性评价”的21项），阈值分数可用作入选标准。对于剂量探索和关键性研究，选择均一性的研究人群最为理想。但是，由于GAD病人伴有其他精神病发生率较高，研究人群的均一性是困难的（也可参见排除标准）。由于GAD患者儿乎都是门诊病人，病人数据库的大部分数据

6、应该來自门诊病人。2.3排除标准（下面提到排除标准应与共患疾病问题相联系）（1）重性抑郁症现症患者或近期内有重性抑郁症病史的患者（在研允入(2)具有显著和/或严重抑郁症状的患者(例如：不符合DSMIV的重性抑郁症标准)。病人应有低的严重性分值如HDRS第一项(<2)o(3)有其他焦虑症严重症状的患者。病人有严重妄想■强迫症(OCD)症状(不符合DSMIV标准)。病人有任何精神病病史或表现。(4)双向障碍的患者。(5)有明显或严重性格异常与智能障碍的患者。(6)有慢性酒精滥用的患者，有药物滥用的患者或有药物滥用病史的患者(6个月内)。3、临床试验设

7、计3.1早期研究3.1.1药效学研究：可进行多种试验，但没有人体GAD的特异模型。对认知、反应时间或对睡眠结构的研究，可能提供有关药物副作用的信息。3.1.2药代动力学/相互作用研究：应进行通常的药代动力学研究,在剂量•反应研究中可对药物的血浆水平进行研究。此外，一般情况下，应按照药物相互作用研究指南的要求，对可能的药代动力学和药效动力学相互作用进行研究，对于后者，应研究药物与乙醇、药物与英他屮枢神经系统活性药物的相互作用。3.1.3剂量•反应研究：对照、平行、固定剂量研究，为尽可能建立临床有效剂量范围的最低剂量和最佳剂量，用至少3个剂量是必要的

8、，一般情况下，加用一个安慰剂组和一个活性对照组是有益的。3.2治疗确证研究3.2.1短期试验原则上，为评价药品的短期（至少8周）作用，平