PDZK1蛋白对药物转运体的调控.ppt

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1、PDZK1蛋白对药物转运体的调控220120925051药物转运体的概念药物转运体(DT)是一类存在于细胞膜上的蛋白质或多肽，其功能为将药物或内源性物质摄取或外排出细胞，其影响着药物在体内的吸收分布及排泄过程，在药动学中扮演着重要角色，决定着药物的有效性及安全性。药物转运体的分类人类基因组织学术语委员会根据转运特点将药物转运体分为两类：一类为继发性主动转运及易化扩散型，称为溶质转运(SLC)家族。如有机阴离子转运多肽、有机阴离子转运体、有机阳离子转运体、寡肽转运体、一元羧酸转运体等。另一类为原发性主动转运型，依赖释放的能量可将底物泵出细胞，称为三磷酸腺苷结合盒(ABC

2、)转运体，包括胆盐外排转运蛋白、多药耐药蛋白、多药耐药相关蛋白、乳腺癌耐药蛋白等。PDZK1最新研究表明:PDZK1是一种影响多种药物转运体定位、表达和功能的重要转运蛋白质PDZK1蛋白的大多数配体是药物转运体。PDZK1蛋白通过PDZ结构域与药物转运体结合，显示对药物转运体定位、表达及功能的调控作用。药物转运体介导了众多内源和外源性物质，如营养物质、治疗药物等的跨膜转运，是肿瘤多药耐药及多种疾病发生的关键因素，且在治疗药物的体内处置中具有重要地位。PDZK1蛋白的结构、功能和分布PDZK1蛋白是含有结构域的转运蛋白质家族的一员。转运蛋白质的PDZ结构域由80-100

3、个氨基酸残基组成，折叠成紧密的球状结构，典型的PDZ结构域通常包括6个β折叠片和2个α螺旋，是介导蛋白质间相互作用的重要结构域!可特异性识别配体靶蛋白，并与之结合。转运蛋白质的配体靶蛋白有药物转运体、受体和离子通道等。PDZ结构域直接与位于药物转运体C末端的PDZ结合域作用，是转运蛋白质对药物转运体调控作用的分子机制之一。PDZK1与药物转运体药物转运体直接参与并显著影响多种营养物质、内源物质的跨膜转运和药物的体内处置，进而影响药物的治疗效果和毒性。然而，有关药物转运体如何定位于细胞膜、其表达和功能如何调控，仍然知之甚少。目前的研究显示PDZK1蛋白通过与药物转运体C

4、末端的PDZ结合域直接作用，对药物转运体的定位、表达及功能进行调控。PDZK1对OCTN2的调控作用1、OCTN2是新型有机阳离子转运体，可以转运多种有机阳离子类药物或两性离子物质，影响其体内的吸收、分布和排泄过程。2、PDZK1可以提高OCTN2的转运能力，刺激其对肉毒碱的转运，但是对细胞表面OCTN2表达的影响极小，可见PDZK1对OCTN2的作用乃是通过与OCTN2的C末端直接作用实现。3、PDZK1作为转运体调控蛋白，可以调控肠道OCTN2，从而影响其底物的肠道吸收，PDZK1基因突变造成OCTN2转运能力下降和定位改变也证明了PDZK1对OCTN2的调控作用

5、。PDZK1对PEPT1、PEPT2的调控作用1、PEPT1、PEPT2是寡肽转运体，主要识别转运二肽、三肽及拟肽类药物。2、研究表明，PDZK1参与了PEPT1的调控。在PDZK1敲出的小鼠中，PEPT1底物头孢氨苄的口服吸收比野生型小鼠明显滞后，在小肠上皮细胞顶膜的定位和蛋白表达均明显减少。3、有人利用酵母双杂交实验发现在共表达PDZK1、PEPT2的HEK293细胞中，作为PEPT2底物，甘氨酰肌氨酸的转运显著加强，PEPT2在细胞表面的表达同时显著上调，这一研究表明PDZK1-PEPT2相互作用对于人类肾脏的寡肽及肽类药物转运具有重要意义。PDZK1与谷氨酸转

6、运体EAAC1谷氨酸转运体EAAC1是兴奋性氨基酸转运载体,介导兴奋性氨基酸在上皮细胞的吸收。有人研究发现表达于MDCK细胞的PDZK1将限EAAC1，并可提高其表面活性。除去PDZ结合域，可导致EAAC1发生内化和降解，PDZK1还可以促进EAAC1在细胞表面的表达。PDZK1对BCRP的调控作用1、BCRP是人乳腺癌耐药蛋白转运体，属于ABC转运体家族，是影响药物处置和导致肿瘤多药耐药的重要转运体。2、研究结果表明：PDZK1对BCRP具有直接调控作用，PDZK1在BCRP的顶膜定位中起着重要作用。这一发现对于认识由BCRP介导的肿瘤多药耐药以及药物转运都具有重要

7、意义。与此同时，另一个重要的肠道外排转运体MDR1其表达在PDZK1基因敲除小鼠中却未受影响,这一结果表明PDZK1对BCRP的调控作用是特异性的。总结PDZK1作为重要的转运蛋白质，通过蛋白-蛋白相互作用调控体内多种药物转运体的定位、表达和功能，间接影响某些疾病的发生和多种治疗药物的体内处置，具有重要的药理学和药动学意义。此外，PDZK1-转运体相互作用可能只是更复杂的细胞蛋白-蛋白相互作用网络的一部分，因此对PDZK1结构和功能及PDZK1-转运体相互作用进行深入研究!将有助于更准确了解药物转运体的转运效能，揭示肿瘤多药耐药、疾病发生、药物跨膜转