缺血—再灌注损伤与缺血预处理及缺血后处理的保护作用机制

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1、缺血—再灌注损伤与缺血预处理及缺血后处理的保护作用机制马建伟杜会博温晓竞【关键词】缺血；再灌注损伤；缺血预处理缺血是临床上最常见的症状之一，尤其是心脏缺血损伤一直是众多学者研究和关注的问题。既往认为短暂的心肌缺血造成的心肌可逆性损伤会使之更难以耐受再次缺血损伤。因此认为多次短暂缺血必然发生累加而导致心肌坏死。80年代Murry[1]首次在狗的实验中发现短暂的冠脉缺血可以使心脏在经历后续长期缺血时的心梗面积较单纯长期缺血时的面积明显缩小，于是提出缺血预处理的概念。而在2003年，Zhao等[2]在犬心肌缺血后再灌注前进行了3次30s的再灌注，发现冠状动脉的内皮

2、功能较单纯长时间再灌注得到明显改善，而且心肌梗死范围也明显缩小，其保护程度与缺血预处理相似。因而提出了缺血后处理的概念。这两方面的发现为缺血心肌的保护开辟了新的研究领域。1心肌的缺血-再灌注损伤1.1心肌的缺血—再灌注损伤的概念及损伤表现缺血-再灌注(ischemiareperfusion，IR)是指心肌缺血时，心肌的代谢出现障碍，从而出现一系列功能异常；缺血一定时间的心肌再重新恢复血液供应后，心肌不一定都会恢复其正常功能和结构，反而出现心肌细胞损伤加重的表现，即所谓缺血—再灌注损伤(ischemiareperfusioninjury，IRI)。这一损伤是

3、心脏外科、冠脉搭桥术等手术期间心肌损伤的主要因素。其损伤表现为心肌细胞的坏死、凋亡、线粒体功能障碍、脂质过氧化物增多、自由基大量生成，并导致恶性心率失常发生，左心室收缩力减弱、室内压下降等心肌功能的抑制。1.2心肌的缺血再灌注损伤的机制尽管几十年来人们一直在进行研究，但至今其详细的机制未被阐明，根据近年来的研究其可能的机制有：1.2.1G蛋白、腺苷酸环化酶的功能异常心肌缺血时，对于G蛋白、腺苷酸环化酶活性的变化各家报道不一，有研究表明在体大鼠缺血区G蛋白含量明显降低[3]，有结果表明，离体大鼠缺血区G蛋白含量无明显变化[4]，也有结果表明，在体狗心肌缺血时

4、，心肌G蛋白含量出现明显增加[5]。对于这众多不一致的报道，至今未能阐明其详尽的原因。同样，在心肌缺血再灌注损伤时，腺苷酸环化酶活性的变化也表现各异。有人认为心肌缺血—再灌时，心脏功能受到明显的损伤，腺苷酸环化酶活性明显降低，提示细胞膜信号传导系统发生了明显障碍[6]，腺苷酸环化酶活性的下降，可导致cAMP生成减少，从而抑制细胞的Ca2+内流[7]，胞内Ca2+的下降，可抑制蛋白磷酸化等多种途径，导致心脏的舒缩功能发生障碍。心肌缺血—再灌注损伤时，腺苷酸环化酶活性的下降，不是腺苷酸环化酶本身损伤造成的[5]，王瑶等[9]的研究也进一步证实在心肌缺血—再灌注

5、时，心脏抑制性G蛋白含量升高，从而对腺苷酸环化酶的活性进行抑制，因此认为，心肌缺血再灌注损伤时，引起受体—腺苷酸环化酶信号转导系统的功能障碍，可能发生在G蛋白水平。另有学者认为，心肌缺血时，缺血区的cAMP含量增加[10]，这与心律失常的发生有密切关系，cAMP增加时，可通过激活蛋白激酶A导致心肌慢Ca2+通道开放的数目和时间增加，Ca2+内流增加，可引起心肌迟后除极化、细胞脱耦联及传导减慢等[11]，心律失常的发生率随之上升。1.2.2ATP酶活性的改变心肌缺血—再灌损伤时，心肌细胞膜的Na+K+ATPase活性受到抑制使胞内Na+浓度升高，激活Na+

6、/H+交换，加重细胞损伤。另外，肌浆网Ca2+ATPase活性也受到抑制，使胞内Ca2+积聚，导致细胞内Ca2+超载，提示心肌细胞出现不可逆性损害[11]。1.2.3NO生成增加大量研究资料表明，心脏缺血时，心肌细胞L精氨酸(LArg)的转运能力加强，主要通过激活诱导型NOS(inos)而增加NO的生成和释放[13]，且NO的释放量与心肌的损伤程度呈正比。由于心肌缺血时NO生成的增加，导致cGMP生成增加，从而影响了细胞内的生理活动，影响心肌缺血损伤的病程和预防预后。另有学者认为心肌的缺血再灌注损伤与NO释放减少有关，NO在心肌缺血再灌注损伤中具有

7、保护作用。NO可扩张血管，在再灌注过程中改善血流，还可灭活自由基，清除再灌注过程中形成的过多的超氧化物[14]。1.2.4氧自由基生成增多心肌缺血再灌注时，ATP的不完全代谢造成体内氧自由基生成增多，而SOD、过氧化氢酶、谷胱甘肽、过氧化物酶等自由基清除酶活性降低，导致体内氧自由基积聚。氧自由基与心肌细胞膜上的多价不饱和脂肪酸发生连锁反应，造成细胞膜的脂质过氧化，触发心率失常和心肌顿抑[15]。1.2.5细胞凋亡缺血再灌注损伤可能包含两种细胞死亡：坏死和凋亡。凋亡是细胞在基因调控下的程序性死亡，不引起炎症反应。在缺血再灌注时的心肌细胞凋亡依赖于氧化应激过程

8、中产生的氧自由基以及钙超载的持续作用[16]。并且可