肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类药物的耐药机制

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1、肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类药物的耐药机制　　肺炎克雷伯菌（Klebsiellapneumoniae）为革兰阴性杆菌，可定植于机体胃肠道、皮肤、呼吸道、鼻咽部以及土壤、水等多种周围环境中，是一种重要的院内及社区感染病原菌，其所致的感染占所有院内感染的10%左右，可引起包括肺炎、菌血症、脓毒症、泌尿系统感染以及细菌性肝脓肿等。易感群体的增加，新症状的出现和耐药菌株的增加促使临床医师有必要更好地认识此种病原菌。长期以来，碳青霉烯类药物作为治疗肺炎克雷伯菌感染最有效的抗生素，构筑了抗肺炎克雷伯菌的最后一道防线，但近年来随着碳青霉烯类药物的广泛使用，耐碳青霉

2、烯类肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistantKlebsiellapneumoniae,CRKP）增加，碳青霉烯类药物的疗效有所减弱，这对临床治疗与院内感染的防控敲响了警钟，为此需要采取更加积极、有效的应对措施[1].肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类抗菌药物的耐药机制主要包括：①产生碳青霉烯酶；②高产AmpC酶或超广谱β-内酰胺酶（extendedspectrumbeta-lactamases,ESBLs）合并外膜蛋白缺失对肺炎克雷伯菌耐碳青霉烯类药物的影响；③肺炎克雷伯菌外排泵系统；④形成生物膜等。本文将主要对肺炎克雷伯菌对碳青霉

3、烯类药物的耐药机制作一介绍，希望能为临床治疗耐碳青霉烯类抗菌药物克雷伯菌感染提供方向。　　1碳青霉烯酶　　碳青霉烯酶包括Ambler分类的β-内酰胺酶的A、B、D类。A类碳青霉烯酶在Bush分类中属于2f组，包括KPC、SME、NMC-A、IMI、GES、SFC-l等。作为目前最主要的一种碳青霉烯酶，产KPC（KlebsiellapneumoniaeCarbapenemases）型碳青霉烯酶的出现是导致肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类药物耐药性增强的主要原因[2].该酶可以水解包括碳青霉烯类抗生素、青霉素、一至四代头孢菌素在内的所有β

4、-内酰胺酶类抗生素，但对单环内酰胺类敏感。A类酶主要存在于包括克雷伯菌在内的肠杆菌科中，由质粒介导高水平耐药，是导致克雷伯菌对碳青霉烯类耐药的主要原因。KPC在一个结构与T3相似的转座子Tn4401上，Tn4401以2个39bp的反向不重复序列支架，最外面由5bp大小的靶位复制点（targetsiteduplications,TSD）ATTGA构成。Tn4401内部包含1个转座酶基因tnpA、1个熔解酶基因tnpR以及2个不相关的插入序列lSKpn6和ISKpn7,而KPC就位于这2个插入序列之间[3].正是由于这种结构使得编码KPC的质粒不仅可

5、以在细菌间传递，还可以在基因组上包括染色体间、质粒之间以及染色体与质粒间传递[3],从而加速KPC基因传播。另一种位于质粒pKP048上与blaKPC基因密切相关的移动组件，它是一种以T3转座子为基础并具有部分Tn4401结构的整合子，它的开放读码区基因顺序为Tn3转座酶、Tn3解离酶、ISKpn8、blaKPC-2基因以及类ISKpn6组件[4].熔解酶tnpR能够介导blaKPC-2基因在不需要靶位特异性的情况下进行高频率类Tn3的整合子结构在转座功能上与Tn4401十分相似。目前产KPC酶的克雷伯菌已在全球范围内广泛传播，该菌的感染也将是实

6、验室及临床不得不面对的的严重问题[5].　　B类碳青霉烯酶是金属β-内酰胺酶，其酶活性需要金属离子Zn2+的辅助，简称金属酶，多数由质粒编码，其基因多位于Ⅰ类整合子上，整合子整合到转座子或转移性质粒后，导致IMP基因在同种或不同菌株间传播，使本来对抗生素敏感的菌株变得耐药。MBLs分为B1、B2和B3组，B1组包括IMP、VIM、NDM、TMB、FIM、SPM、DIM、GIM、SIM;B3组包括AIM、SMB等[6].在肺炎克雷白菌中检测到的以IMP、VIM、NDM型为主[7],它们以基因盒的方式整合到不同I类整合子中[3].其中IMP

7、是最早被发现也是最重要的的一种获得性金属酶（metallo-β-lactamases,MBLs），对碳青霉烯类抗生素尤其是亚胺培南（imipenem）水解活性强。　　IMP-MBLs在铜绿假单胞菌和不动杆菌中多见，在克雷伯菌中亦有发现[6].B1和B3组需要结合2个锌离子发挥酶活性，而B2组需要1个锌离子。IMP属于B1组MBLs,需要Zn1和Zn2参与酶功能，Zn1结合3H活性位点（His116、His118和His196），Zn2结合DCH活性位点（Asp120、Cys221和His263），3H和DCH活性位点都是高度保守序列（图

8、1）。在当前细菌对碳青霉烯类药物耐药愈发严重的情况下，针对金属酶锌离子结合位点设计阻断剂，也许有望解决金属酶菌株感染的临床治疗问题。VI