心肌缺血-再灌注损伤和心肌缺血预处理论文

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1、心肌缺血/再灌注损伤和心肌缺血预处理论文一、心肌的代谢特点心脏是一个机械作功的器官，这就决定了它具有高耗能、高耗氧、高代谢率的特点。心肌的氧摄取率高达70%，当心肌耗氧增加时，再提高氧摄取率的潜力很小，需靠扩张冠脉、增加血流量以增加氧的供应。任何造成心脏耗氧增加和/或供氧减少的因素都影响心脏作功。心肌有氧氧化的能力强而耐缺氧能力差。正常情况下，心肌的代谢基本上全是需氧的。代谢物（底物）的氧化不断地为心肌作功提供高能磷酸键；当氧供应受限时，则通过刺激无氧糖酵解产能。产能的场所主要在线粒体，耗能过程主要用于肌动蛋白和肌球蛋白的结合以及各种离子泵的活动。二、心

2、肌缺血引起的代谢变化（一）产能减少：心肌缺血使心肌组织氧供减少.freelia/reperfusioninjury,IRI）。（二）发生机制：1．能量代谢障碍：缺血造成的细胞膜通透性增加和离子泵的功能减退导致再灌注后细胞内水肿和钙超载加重。再灌注后使再合成ATP的物质基础（如腺苷、肌苷、次黄嘌呤等）丢失，ATP合成在短时间内不能恢复。2．自由基大量生成：（1）黄嘌呤氧化酶源性氧自由基的形成增多；（2）中性粒细胞源性氧自由基生成增加；（3）线粒体源性氧自由基生成增加；（4）儿茶酚胺分泌增多，儿茶酚胺氧化能产生具有细胞毒性的氧自由基；（5）体内清除自由基能力

3、下降：正常体内存在抗氧化系统，主要有SOD、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）。这些酶类将正常产生的自由基分解代谢掉。但在IRI时，体内抗氧化酶类和抗氧化剂被大量消耗，使自由基清除不足，最终造成自由基增多。自由基的增多损伤生物膜，使酶活性降低，引起细胞内Ca2+超载，诱导炎性介质产生。IRI时，自由基生成增多和细胞内钙超载两者互为因果。3．钙超载：（1）原因：①生物膜受损，细胞膜通透性增加：缺血缺氧时细胞膜的损伤为再灌注时Ca2+的内流创造了条件。缺血缺氧引起的细胞内酸中毒，再灌注时通过H+-Na+交换和Na+-Ca2+交换而使Ca

4、2+i增加。②线粒体功能障碍：IRI时产生的氧自由基可破坏线粒体结构和功能，ATP生成减少，肌膜和肌浆网钙泵功能障碍，造成Ca2+i增加。（2）钙超载引起IRI的机制：①线粒体ATP生成减少，造成细胞能量供应严重不足；②细胞内游离钙增加，使Ca2+与钙调蛋白（CaM）结合增多，激活钙依赖性蛋白水解酶如磷脂酶、蛋白酶、核酸内切酶等，激活的磷脂酶水解生物膜磷脂，导致细胞膜及细胞器膜受损；蛋白水解酶和核酸内切酶的活化可引起细胞骨架和核酸的分解。因此，细胞内游离钙增加，可使肌纤维挛缩和断裂，损伤（或破坏）生物膜和细胞骨架。③钙超载使钙依赖性蛋白水解酶激活，促使X

5、D转变为XO，使自由基生成增加，损害心肌。另外，钙依赖性磷脂酶A2的激活，使花生四烯酸（AA）生成增加，后者通过环氧化酶和脂加氧酶作用产生大量H2O2和羟自由基。四、心肌缺血预处理及其作用机制（一）心肌缺血预处理的概念和特点1986年Murry等人首先报道了心肌缺血预处理（ischemicpreconditioning，IPC）现象。他们在狗实验中阻断冠脉左旋支5min，再灌注5min，反复4次，然后再阻断40min，再灌注3h，心肌坏死面积比对照组（阻断40min后持续再灌注）明显减少，心功能改善，心律失常发生率降低，自由基的形成减少，心肌超微结构的损

6、害减轻。1．IPC定义反复多次的短暂心肌缺血对随后更长时间的心肌缺血/再灌注损伤有保护作用，能提高心肌对缺血的耐受性。因此，预处理是指预先给予某种损伤性刺激，以提高心肌细胞自身抗损伤的耐受性或适应性。2．IPC保护作用的特点（1）普遍性：预先给机体或器官、细胞某种损害性刺激，使受损伤的器官（如心脏）产生耐受性或适应性。预处理效应是生物界存在的一种普遍规律。（2）非特异性：尽管预处理办法各不相同，但其保护作用及其机制是相似的。（3）保护作用的时段性：早期IPC持续约1～3h（猪约1h，狗和兔约2h）；延迟阶段的IPC作用在24h后出现，可持续数小时、数天或

7、者更长；延迟阶段多称作延迟性预处理（delayedpreconditioning），亦称为“保护作用的第二窗口”。参与这二个阶段的机制不同，但彼此间存在一定的联系；没有早期阶段的保护作用，不可能发生随后延迟阶段的保护作用。早期IPC产生迅速而短暂，此期的机制可能是:①腺苷受体通过蛋白激酶C（PKC）激活KATP通道；②内皮源性一氧化氮合酶（eNOS）表达增加而使cGMP水平上升，后者导致预处理器官反应性充血而发挥其早期保护作用。延迟IPC起效缓慢而持久，此期特点在于有大量基因表达和新蛋白合成如热休克蛋白（HSPs）和SOD。G蛋白偶联受体、PKC和ATP

8、敏感性钾通道（KATP通道）也在此期发挥作用，但机制可能有所不同。（4）有限的记