抗血小板药物的药学监护

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1、抗血小板药物的药学监护1.监护抗血小板药所致出血和消化性溃疡阿司匹林是急性冠脉综合症(ACS)等患者长期抗血小板治疗的基石，包括一、二级预防。但研究表明，阿司匹林可使消化道粘膜损伤的危险增加2-4倍。其风险缘于阿司匹林的不良反应，抑制环氧酶，抑制内源前列腺素(PCI)合成，使PCI失去对胃肠粘膜保护作用，致粘膜-碳酸氢盐屏障功能减退，破坏粘膜屏障而致消化性溃疡；阿司匹林抑制血栓烷A2(TXA2)，抑制肝凝血酶原合成，氯吡格雷抑制二磷酸腺苷(ADP)，抑制血小板聚集而致出血反应。阿司匹林导致消化道损伤随患者年龄和剂量增加而明显增加，服药后1-12个月为消化道损伤的高发阶段，合并幽

2、门螺旋杆菌(Hp)感染和联合用药者更危险。为减少抗血小板药所致的消化道粘膜损伤，应注意识别高危人群(高龄，有溃疡、出血病史、Hp感染者，联合应用抗血小板药、抗凝血药、非甾体抗炎药、糖皮质激素治疗者)，长期应用抗血小板药阿司匹林、氯吡格雷与华法林时，应将剂量调至最低；阿司匹林75-100mg/d，氯吡格雷75mg/d，监测国际标准化比值(INR)目标值为2.0左右。或同时服用胃黏膜保护剂，可有效预防胃肠溃疡、出血和损伤。2.权衡抗血小板药单药或双药治疗利弊氯吡格雷或噻氯匹定与阿司匹林联合应用对血小板的抑制作用增强。用于非ST段抬高的心肌梗死(NSTEMI)合用可减少心血管事件，首

3、先给予氯吡格雷300mg负荷量，继之75mg/d与阿司匹林联用4周。PCI支架置入术前给予氯吡格雷负荷量300mg，继之75mg/d，置入裸金属支架者至少服用4周，置入药物洗脱支架者至少服用1年(与阿司匹林联用)。但联合应用，不良反应高于单药，出血风险也增加。2006年一项研究纳入15603例大于45岁心脑血管事件高危患者，随机分为阿司匹林+氯吡格雷组(阿司匹林75-162mg/d，氯吡格雷75mg/d；n=7802)及单用阿司匹林组(75-162mg/d，n=7802)，随访期28个月。主要观察观点为心肌梗死、脑卒中、心血管死亡、因不稳定型心绞痛、TIA、血管成形术导致的住院

4、率；次要观察终点为严重出血、中度出血、颅内出血等。结果两组的疗效无显著差异，主要终点累计发生率分别为7.2%和7.2%(RR=0.9，P=0.22)；但严重和中度出血在氯吡格雷+阿司匹林组高于阿司匹林组(RR=1.25和1.62)。3.警惕潜在的相互作用可抵消氯吡格雷对心血管的保护作用阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板药物的主要不良反应是诱发胃黏膜溃疡和出血。为最大限度减少上述不良反应，2007年美国心脏病学会/美国心脏协会(ACC/AHA)发表的指南推荐，既往有消化道出血病史者，在单独服用氯吡格雷或与阿司匹林联合应用时，应加用质子泵抑制剂(PPI)以降低再出血的风险。但美国FDA根

5、据多个临床报道，于2009年1月发出警告提示PPI可抑制氯吡格雷转化为活性代谢产物而抵消氯吡格雷的心血管保护作用，增加心血管不良事件及再入院率；并于2009年5月要求企业修改说明书，强调要谨慎并用PPI与氯吡格雷，必要时可改用H2受体阻滞剂雷尼替丁、法莫替丁(不可用西咪替丁)或胃黏膜保护剂米索前列醇、硫糖铝或对CPY2C19影响较小的PPI雷贝拉唑和泮托拉唑。氯吡格雷为前药。分两步代谢，均经CYP2C19，约2%的活性成分与血小板P2Y12受体结合，发挥抗血小板作用，即使受到极小干扰，均能影响疗效和导致心血管不良事件。奥美拉唑既是CYP2C19的底物又是CYP2C19强抑制剂，

6、与氯吡格雷同服，可抑制其转换为活性代谢物，不能拮抗血小板聚集而阻止血栓。CYP2C19具多态性(25个)，常见CYP2C19*2、CYP2C19*3和CYP2C19*17，约50%中国人携带至少一种功能低下的CYP2C19*2等位基因，他们均为慢代谢者，可与抗血小板药相互竞争CYP2C19，降低疗效，增加心血管不良事件和卒中风险。故临床药师应采用下列监护策略：①应用氯吡格雷时慎用PPI，必要时改用对CYP2C19影响较小的雷贝拉唑、雷尼替丁及胃黏膜保护剂米索前列醇、硫糖铝。②两种药宜间隔2个血浆半衰期服用，或晨服氯吡格雷，睡前服用PPI。③选用不经CYP2C19代谢、不受PPI

7、影响的噻吩吡啶类新药普拉格雷或替格雷洛替代。4.应用抗血小板药时应注意监测出血长期应用抗血小板药者应注意出血危险，监测治疗时有无黑便，定期行便潜血、血常规检查。①对于溃疡、出血患者，建议给予阿司匹林联合PPI治疗。②对肾功能明显障碍者应定期检查肾功能，同时用药期间应注意监测异常出血情况。③与任何血小板聚集抑制剂、溶栓剂及导致低凝血酶原血症或血小板减少药物合用均可加重出血的危险。5.择期手术者需权衡抗血小板药的应用长期服用抗血小板药对择期手术者应注意出血和凝血的利弊权衡，一旦失误会导致大出血，