外泌体：细胞间信号交流的媒介,生物标志物,细胞治疗的载体

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1、外泌体：细胞间信号交流的媒介，生物标志物，细胞治疗的载体TheAnnualReviewofPhysiologyisonlineat摘要间充质干细胞（MSCs）的作用机制以旁分泌为主，被广泛用于各种人类疾病的治疗试验。还未证明存在能够充分介导MSCs作用的因子。然而，外泌体，即由包括MSCs在内的许多细胞分泌的膜性囊泡，是MSCs功效的极佳候选载体。外泌体可运输和传递大量的蛋白质、脂质和核酸，还能修饰细胞和器官功能。此外，外泌体的核心功能是作为胞内交流的媒介，它们越来越被认同为疾病的生物标志物和预示。且外泌体有可能作为基因载体和给药载体被用于临床。这篇文章回顾了外泌体的生物

2、学发生、其分子构成以及它们作为胞内交流信使发挥的作用，关注它们作为干细胞治疗治疗性载体的潜能。physiol.annualreviews.orgThisarticle’sdoi:10.1146/annurev-physiol-021014-071641Copyrightc2015byAnnualReviews.Allrightsreserved13介绍MSC:间充质干细胞MVB:多囊泡体miRNA:microRNA间充质干细胞或基质细胞（MSCs）是多能成体干细胞，它们能自我更新并分化成间充系，如肌肉、骨、脂肪和软骨，以及非间充系，如神经元和角质形成细胞。然而，在体内可能

3、除了形成骨和软骨之外，MSCs分化成其他细胞类型的情况都很少见。有几个研究证实，在临床前模型体内施用MSCs可减轻疾病，但这些细胞很快在48h内被清除。细胞分化和直接组织修复对MSCs的有益功能贡献最少，旁分泌和免疫调节通路才是MSCs的主要体内作用机制。以干细胞为基础的治疗对于许多有炎症基础的复杂疾病是一种新颖而充满前景的治疗方法，因为它们具有强大的抗炎作用并能够靶向作用于理想器官功能所需的几个细胞通路。随着人们认识到干细胞在器官中的保留从不能超过几小时到不能超过几天，很多研究者包括我们组使用适宜MSCs生长的培养基证实了MSCs在心脏、肺、肾或神经元损伤（1-5）模型

4、中的细胞保护作用。人们早已发现MSCs释放旁分泌因子，其中包括生长因子和细胞因子的分泌，如血管内皮生长因子、基质源性因子1、成纤维细胞生长因子、转化生长因子β以及白介素1受体拮抗因子，它们可促进血管新生和保护细胞免受由局部缺血、缺氧和其他损伤（6-12）引起的组织炎症。意料之中的是，当将某一生长因子单独用于治疗时，没有任何生长因子被显示或是被预料能够有效治疗组织损伤和逆转通常由复杂多因素通路功能紊乱所致的人类疾病。将这些因子传递至正确的细胞类型和部位，同时保持其稳定和生物效力，是关键限制因素。然而，在膜性囊泡内大量生长因子的运输和传递可免于降解，且通过识别膜受体有助于将生

5、长因子传递给靶细胞。最近，外泌体越来越被人们关注，它是一种膜结构囊状物，包括MSCs在内的几乎所有类型的细胞都可产生，它被释放进入培养基，并有可能是细胞间交流的关键信使（见参考文献13）。外泌体是几组分泌小泡中的一组，其他还包括核外颗粒体和凋亡小体，前者是大体积膜性囊泡，直接从质膜中吐出，后者由临死的细胞释放。外泌体具有脂质双层结构，可根据其大小和组成进行区分。外泌体的直径为30-100nM，而核外颗粒体的直径为50-1,000nM，凋亡小体为50-5,000nM。外泌体是细胞内源性小泡，被储存在多囊泡体（MVBs）之中，通过与细胞膜融合被释放至环境中（14,15）。外泌

6、体内含有大量蛋白质和脂质，以及以DNA,mRNA,microRNA(miRNA),和非编码性RNA形式存在的核酸。就其本身而论，外泌体可作为细胞处理闲置或有害RNA和蛋白质的主要排泄途径，更重要的是，可作为传递重要信号给其他细胞的信使和载体，修饰正常生理状态和疾病状态下的细胞功能。而且，外泌体可从培养细胞中分离出来，还可体内给药靶向作用于疾病，因此，只要其特性和生物学得到更好阐明它们就有可能用于治疗。外泌体的生物发生19世纪80年代早期，外泌体被描述为在网织红细胞成熟期间形成的小囊泡，它们介导转铁蛋白从红细胞中选择性释放和移除（16-18）。图1外泌体ab溶酶体多囊泡体细

7、胞核高尔基复合体10000nM粗面内质网（a）外泌体的内容，图1其生物发生位于晚期内体中。外泌体被包含在多囊泡体中，多囊泡体被攻击后外泌体在溶酶体内降解，多囊泡体也可与质膜融合使外泌体外化。（b）使用负染色电镜技术观察间充质干细胞的外泌体，其直径为30-100nM，具有典型的杯状外观。随后，人们认识到许多类型的细胞，包括B和T淋巴细胞、树突状细胞、肥大细胞、肠上皮细胞、肿瘤细胞、神经元和MSCs都释放外泌体（19-25）。外泌体还在生理性液体中被发现，如尿液、血浆、脑脊液、人乳液和渗出液。更好的认识外泌体的生物学发生可以使我们