药物发现与药物筛选

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1、新药药理学药物发现与药物筛选DrugDiscoveryandHighThroughputScreening1一、药物研究的基本过程药物发现起始阶段，寻找探索临床前研究制剂、药效、毒理程序化研究临床研究临床资料临床应用应用资料积累2新药研发技术路线药物靶点研究活性化合物候选药物化学结构优化临床前研究I期临床研究IV临床上市新药发现新药临床研究新药上市中药成分配伍研究天然产物研究筛选模型研究药物活性筛选新药设计药物制剂研究药物代谢研究药物疗效研究药物制备研究质量标准研究药物安全评价II期临床研究III期临床研究中药新药研究具有优势的领域；

2、与国外同步发展的领域3二、药物发现的基本规律方式途径举例偶然发现生产、生活奎宁、强心甙、……医疗实践丙戊酸钠、醋氨酚、……研究过程青霉素、……主动寻找（药物筛选）理论指导扎那米韦、中药……定向研究半合成抗生素……药物筛选全新药物……4三、药物发现的基本特点方式特点优缺点偶然发现有效不可控过程直接无规律可循机遇偶然事件主动寻找（药物筛选）发挥人类优势随机事件，规模效应借助有利条件过程可控、条件可控选择特定目标绩效/工作比低5新药的类型和发现的特点类型创新特点发现途径创新产品新型制剂剂型研究复方配伍理论研究新适应症药物筛选部分创新药物优化结构

3、提高疗效定向筛选机理相同结构不同定向研究同样机制用途不同药物筛选创新药物新靶点，新化合物新靶点，已知化合物随机筛选已知靶点，新化合物6药物发现的技术概览生产生活医疗实践定向筛选计算机辅助筛选高通量筛选超高通量筛选药物设计药物发现样品制备组合化学天然产物药理研究生物技术生物信息7四、药物筛选的基本概念药物筛选采用适当的方法，对可能作为药物使用的物质（样品）进行生物活性、药理作用及药用价值的评价过程。作用评价筛选方法（模型）药用样品发现药物8五、药物发现简史——药物起源1神农尝百草的传说神农乃教民播种五谷……尝百草滋味……当此之时，一日而遇七

4、十毒。《淮南子·务修训》神农氏以赭鞭鞭草木，始尝百草……始有百药。《史记·补三皇本纪》9药物发现简史——药物起源2大约古人一有病，最初只好这样尝一点，那样尝一点，吃了有毒的就死，吃了不相干的就无效，有的竟吃到了对症的好起来，于是知道这是对于某些病痛的药。这样积累下去，乃有草创的记录，后来渐成庞大的书，如《本草纲目》就是。——鲁迅《南腔北调集·经验》10药物发现简史——现代药理学1优势和局限性扩大药物筛选范围和规模降低药物研究的风险种属差异和病理变化的特殊性技术要求高，病理模型有限实验动物的应用正常动物模型病理动物模型自发性病理动物模型实验

5、性病理动物模型11药物发现简史——现代药理学2组织器官实验、分子药理药理学、细胞生物学机能实验药物作用机理研究病理机制研究药理作用选择性研究优势和局限性减少筛选药物用量提高筛选效率减少动物用量和实验干扰种属差异和病理变化的特殊性观察指标局限和手工操作过程12药物发现简史——高通量药物筛选基本特点微量化（反应体系、样品用量）自动化（自动操作系统）大规模（数千—数万/日）分子细胞模型（分子靶点）计算机管理（生物信息、数据处理）样品库（大量样品）优势和局限性高效、低耗自动化程度高机理明确、结果误差小信息量大、比较范围大药理作用不明确13药物发现

6、简史——药物筛选方法比较原始方法现代方法高通量筛选观察对象人动物细胞、分子筛选规模零散小规模<100/日大规模>1000/日筛选方向随机定向随机/一药多筛样品用量不定1—5克1—5微克结果特点直接药效明确机理明确14药物发现简史—药物筛选方法比较原始方法现代方法高通量筛选基本技术人体反应动物实验自动化作用类型药效学实验药效学分子靶点理论基础临床医学药理学反向药理学筛选形式不定简单重复系统筛选结果评价治疗作用药理作用作用机理15六、高通量药物筛选——概念什么是高通量药物筛选？高通量药物筛选就是应用分子细胞水平的药物活性评价方法（模型），通过

7、自动化手段，对大量样品进行生物活性或药理作用的检测，发现新药的过程。高通量药物筛选的规模至少为每日筛选数千个样品。16高通量药物筛选——理论基础传统药理学研究反向药理学研究动物模型药物作用分子靶点↓↓药效学筛选活性化合物↓↓活性化合物作用机理研究↓↓分子细胞水平研究药效学研究↓↓作用机理研究疾病相关动物模型研究↓↓药物开发研究17现代药物发现的理论基础药理学与反向药理学传统药物的传统理论现代药物的药理学基础－－指导新药发现基于靶点的药物发现－－反向药理学尚未成熟由点到面的认识缺乏规律性认识由靶点到效应的规律认识不足Pharmacology

8、Pharmacology18七、药物靶点及其研究现状药物靶点的定义所谓药物靶点，简单的定义就是指那些能够与特定药物特异性结合并产生特定作用（主要是指调节生理功能，改变病理过程，缓解疾病症状，治