基于片段的虚拟筛选与药物发现.docx

《基于片段的虚拟筛选与药物发现.docx》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。

1、导语自1996年Shuker等开创了基于片段的药物发现(fragment-baseddrugdiscovery,FBDD)”方法以来，人们在发现优质先导化合物的数量方面明显超过了高通量筛选(highthroughputscreening,HTS)方法，提高了大家对于基于结构的药物设计(struc-ture-baseddrugdesign,SBDD)”的理性认识,加速了新药创制过程。COBREMedChemLab,KUSpecalizedChemistryCenter卜▲3,Join■*Bio-NMRLab(bOG,8D

2、QMHz)CO8RE-PSFProteinProducticnGrojpX-rayDiffractionPrctenStructureLabSurfacePlasmonResonanceBiatore)♦Lowmolucularweight*RelativelysmalllibrariesCOBRE心FFragmentLibrariesKUh/lolecularModeling&GraphicsLab1.Laluat#ibra'vdiverstv2.ScreenbvdockingFBDD方法通常先测定水溶性好的小分子

3、化合物(相对分子质量V300,即片段分子)的亲和力，尽管结合力弱(通常为几百微摩尔或毫摩尔水平)，但其结合大都受氢键或盐键等始因素的驱动，因此化合物的原子利用率高，冗余原子少。同时辅以结构生物学(X-射线衍射或2D-NMR)显示片段在靶蛋白的空间取向和结合特征，在微观结构的指导下，通过片段的增长或连接，提高结合强度，获得高活性和高质量的先导化合物分子。FBDD是将化合物活性筛选、结构生物学技术、分子模拟、化学合成和构效关系整合在一起的综合性技术，精品资料用小分子与靶蛋白的结合特征指导优质先导物的生成,为成药性的优化预留

4、了较大的化学空间，因而提高了研发效率。090一)OT0-—50Numberofheavyatoms片段对接和片段虚拟筛选实验FBDD仅能筛选数百到数千个片段。然而，至少有25万个市售的片段，其中大部分仍未经过测试。计算作为补充方法，通过分子对接的虚拟片段筛选可以测试大部分市售片段。Carlsson小组对A2A腺昔受体（A2AAR）进行平行的基于NMR的生物物理筛选和基于对接的片段库筛选。结果强调了生物物理和基于计算的片段筛选之间的互补性，因为从NMR和基于对接的虚拟筛选命中的片段之间没有重叠。事实上，片段对接已经与实验

5、片段筛选结合用于药物发现。精品资料虚拟片段筛选的主要挑战是片段对接和评分的准确性。首先，难以确定片段的准确结合姿势和结合模式。由于片段尺寸小、内部自由度较低；因此在对接计算期间，碎片可能会被蛋白质表面上的许多口袋所容纳，从而导致对接位置的错误。即使将其放入正确的口袋中也难以预测片段的结合姿势，因为替代的结合可能产生相似的对接分数或计算结合能。其次，针对较大的药物样分子开发和优化了大多数评分功能，其不足以区分许多非活性片段中的弱活性片段。片段库选择片段库选择基于RuleofThree（简称RO3）规则:精品资料MW&30

6、0H-bonddonors<3H-bondacceptors&3cLogP<3FragmentLtiraiyValuesAveragePropertyYmlueMolecjlafWeight150tc30DMolecularWeW225.D&H-dorors£3-kJonas122H-acci=!

7、_：tuiS互3233CLOCP工3CLogP1.27PotatobieBoras£3PotatableBanta2.01cLogSw—cLogSw-1GfiIPSA<120IPSA4S,56（来自ChemBridge）RO

8、3规则过滤之后，可以根据自己的研究目的进行相关过滤。案例基于片段的药物设计是高通量筛选的有效替代方案。筛选片段优于筛选化合物的主要原因是片段的体外和计算筛选都是有效的；104个不同片段(MW<250Da)的集合通常比106-107个分子(MW<500Da)的化合物库具有更大的化学多样性。此外，片段倾向于具有良好的溶解度，这对于体外生物物理测定是有利的。基于计算的片段筛选中的一个重要优点是刚性碎片对接总是比具有几个可旋转键的分子对接更有效且通常更准确。精品资料i)BRD4decompositiontofragmentsf

9、ragmentdockingretrievalofparentcoinpounds®flexibledockingfinalranking首先，2012年版本的ZINC化合物库900万个化合物依据标准：分子量在200和400Da之间、两个或更多个氢键受体、小于8个可旋转键、两到六个环，减少到约四分之一的相关维结构。剩余460万个化