药物靶标在新药研发中的作用

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1、药物靶标在新药研发中的作用【摘要】药物靶标是指存在于组织细胞内与药物相互作用,并赋予药物效应的特定分子，绝大多数为蛋白质，包括多种受体、酶等。近年来，随着分子生物学研究的深入，尤其是人类基因组和蛋白质组学的研究，药物靶标已经成了研发新药的重要手段。该文综述了药物靶标的发现、基于靶标的药物设计及其在新药研究中的应用前景。【关键词】药物靶标药物设计靶向治疗所谓药物靶标（drugtarget）是指细胞内与药物相互作用，并赋予药物效应的特定分子。98%以上的药物靶标属于蛋白质。其中几乎50%以上属于G蛋白耦联受体（

2、GPCRs）、丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸蛋白激酶、锌金属肽酶、丝氨酸蛋白酶、核激素受体以及磷酸二酯酶等6个家族。从理论上说，作为药物靶标的蛋白质必须能以适当的化学特性和亲和力结合小分子化合物，并与疾病相关。具体来说，作为药物靶标的蛋白质必须在病变细胞或组织中表达，并且在细胞培养体系中可以通过调节靶标活性产生特定的效应，最后这些效应必须在动物模型中再现。最终，证明药物在人体内有效之后，才能真正确证药物靶标的价值［1］。只要找到了药物作用的靶标分子就能根据其特点开发和设计药物，以及进行靶向治疗。近年来大量分子生物学

3、技术的出现，尤其是基因组学、生物信息学、蛋白质组学、质谱联用技术及生物大分子相互作用分析技术（BIA）等推动了从纷繁复杂的细胞内生物大分子中发现特异性的药物作用靶标分子的进程。　　1药物靶标的发现　　1.1以基因组学、生物信息学为基础发现药物靶标基因组学技术在药物靶标发现中的应用主要体现在以下两个方面：确认致病蛋白质的综合策略(globalstrategy)和致病蛋白质部分表征的靶标专一策略(target–specificstrategy)［2］。前者注重于对致病相关基因序列、蛋白质序列等分子信息的分析，包

4、括计算机同源校准（在宿主和病原基因组之间进行同源性比较分析，进而找出致病基因序列）、差别基因表达分析及整体蛋白组分析；后者侧重于对疾病相关基因（靶基因）功能的分析，包括基因敲除(geneknockout)，反义mRNA和核酶抑制以及计算机模拟对基因产物结构和功能的预示［3］。　　另外，基因组学技术在靶标的验证方面也有重要作用。人类遗传学(humangeics)、生物信息学(bioinformatics)、表达图谱(expressionprofiling)、代谢途径分析(pathplepreparation）

5、→分离（fractionation）→质谱分析（massspectrometry）→蛋白质阵列（protEinarrays）→计算生物学（putationalbiology）→结构蛋白质组学（structuralproteomics）→结合特征分析（bindingcharacteristics）［8］。　　另外，酵母双杂交技术也是发现药物靶标的重要途径。该技术能够通过报告基因的表达产物敏感地检测到蛋白质之间相互作用的路径。对于能够引发疾病反应的蛋白互作，可以采取药物干扰的方法，阻止它们的相互作用以达到治疗疾

6、病的目的。例如Dengue病毒能引起黄热病、肝炎等疾病，研究发现它的病毒RNA复制与依赖于RNA的RNA聚合酶（NS5）、拓扑异构酶NS3、以及细胞核转运受体β-importin的相互作用有关。如果能找到相应的药物阻断这些蛋白之间的相互作用，就可以阻止RNA病毒的复制，从而达到治疗这种疾病的目的［10］。　　1.3以中草药单分子化合物为探针发现药物靶标近年来兴起的生物分子相互作用分析技术（biomolecularinteractionanalysis，BIA）可以将中草药单分子化合物作为探针，通过跟踪监测它

7、与蛋白质分子之间的相互作用来发现药物靶标。BIA是基于表面等离子共振(surfaceplasmonresonance，SPR)技术来实时跟踪生物分子间的相互作用。操作时先将一种生物分子（如药物分子）作为探针固定在传感器芯片表面，将与之相互作用的分子（如配体蛋白质）溶于溶液流过芯片表面，检测器能跟踪检测溶液中的分子与芯片表面的分子结合和解离的整个过程。该技术系统主要由传感器芯片、SPR光学检测系统和微射流卡盘3个核心部分组成［11］。这种方法也被称作“配体垂钓”，通过配体垂钓不仅可以发现药物作用的靶标分子，也

8、可以将靶标分子作为固定相用来发现中草药中的活性成分。　　2基于靶标的药物设计　　基于靶标分子结构的药物设计指的是利用生物大分子靶标及相应的配体-靶标复合物三维结构的信息设计新药。其基本过程是：①确定药物作用的靶标分子（如蛋白质、核酸等）；②对靶标分子进行分离纯化；③确定靶标分子的三维结构，提出一系列假定的配体与靶分子复合物的三维结构；④依据这些结构信息，利用相关的计算机程序和法则如DOCK进行配体分子设计，模拟出