药物靶标在新药研发中的作用论文

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1、药物靶标在新药研发中的作用论文【摘要】药物靶标是指存在于组织细胞内与药物相互作用,并赋予药物效应的特定分子，绝大多数为蛋白质，包括多种受体、酶等。近年来，随着分子生物学研究的深入，尤其是人类基因组和蛋白质组学的研究，药物靶标已经成了研发新药的重要手段。该文综述了药物靶标的发现、基于靶标的药物设计及其在新药研究中的应用前景。【关键词】药物靶标药物设计靶向治疗所谓药物靶标（drugtarget）是指细胞内与药物相互作用，并赋予药物效应的特定分子。98%以上的药物靶标属于蛋白质。其中几乎50%以上属于G蛋白

2、耦联受体（GPCRs）、丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸蛋白激酶、锌金属肽酶、丝氨酸蛋白酶、核激素受体以及磷酸二酯酶等6个家族。从理论上说，作为药物靶标的蛋白质必须能以适当的化学特性和亲和力结合小分子化合物.freelRNA和核酶抑制以及计算机模拟对基因产物结构和功能的预示［3］。另外，基因组学技术在靶标的验证方面也有重要作用。人类遗传学(humangeics)、生物信息学(bioinformatics)、表达图谱(expressionprofiling)、代谢途径分析(pathplepreparation）→

3、分离（fractionation）→质谱分析（massspectrometry）→蛋白质阵列（proteinarrays）→计算生物学（putationalbiology）→结构蛋白质组学（structuralproteomics）→结合特征分析（bindingcharacteristics）［8］。另外，酵母双杂交技术也是发现药物靶标的重要途径。该技术能够通过报告基因的表达产物敏感地检测到蛋白质之间相互作用的路径。对于能够引发疾病反应的蛋白互作，可以采取药物干扰的方法，阻止它们的相互作用以达到治疗疾

4、病的目的。例如Dengue病毒能引起黄热病、肝炎等疾病，研究发现它的病毒RNA复制与依赖于RNA的RNA聚合酶（NS5）、拓扑异构酶NS3、以及细胞核转运受体β-importin的相互作用有关。如果能找到相应的药物阻断这些蛋白之间的相互作用，就可以阻止RNA病毒的复制，从而达到治疗这种疾病的目的［10］。1.3以中草药单分子化合物为探针发现药物靶标近年来兴起的生物分子相互作用分析技术（biomolecularinteractionanalysis，BIA）可以将中草药单分子化合物作为探针，通过跟踪监测

5、它与蛋白质分子之间的相互作用来发现药物靶标。BIA是基于表面等离子共振(surfaceplasmonresonance，SPR)技术来实时跟踪生物分子间的相互作用。操作时先将一种生物分子（如药物分子）作为探针固定在传感器芯片表面，将与之相互作用的分子（如配体蛋白质）溶于溶液流过芯片表面，检测器能跟踪检测溶液中的分子与芯片表面的分子结合和解离的整个过程。该技术系统主要由传感器芯片、SPR光学检测系统和微射流卡盘3个核心部分组成［11］。这种方法也被称作“配体垂钓”，通过配体垂钓不仅可以发现药物作用的靶标

6、分子，也可以将靶标分子作为固定相用来发现中草药中的活性成分。2基于靶标的药物设计基于靶标分子结构的药物设计指的是利用生物大分子靶标及相应的配体-靶标复合物三维结构的信息设计新药。其基本过程是：①确定药物作用的靶标分子（如蛋白质、核酸等）；②对靶标分子进行分离纯化；③确定靶标分子的三维结构，提出一系列假定的配体与靶分子复合物的三维结构；④依据这些结构信息，利用相关的计算机程序和法则如DOCK进行配体分子设计，模拟出最佳的配体结构模型；⑤合成这些模拟出来的结构，进行活性测试。若对测试结果感到满意，可进入前

7、临床实验研究阶段，反复重复以上过程，直至满意为止［12］。基于靶标分子结构的药物设计需要采用X射线衍射分析和核磁共振波谱（NMR）等结构生物学的研究手段，对靶标蛋白质的分子结构进行深入研究，获得相关信息，借助计算机技术建立靶标的蛋白质结构模型。如治疗艾滋病的安瑞那韦(amprenavir,Agenerase)和奈非那韦(nelfinavir,Viracept)就是利用人类免疫缺陷病毒（HIV）蛋白酶的晶体结构开发的药物［13］。3药物靶标在药物开发及疾病治疗中的应用在疾病相关的靶标分子被发现和确认以后

8、，即可根据这些靶标分子的特点设计出相关的药物进行靶向治疗。例如，世界性的疑难病症阿尔茨海默病(Alzheimerpsdisease,AD)是一种常见的神经退行性病变，发病率较高，已成为现代社会严重威胁老年人健康的疾病之一。AD的病因复杂，发病涉及许多环节，包括神经递质与受体、淀粉样蛋白沉积、tau蛋白磷酸化、炎症反应及其他环节，这些环节为药物靶标的发现和选择提供了多种靶点，据此人们找到了针对这些靶点的相关药物，如胆碱酯酶抑制剂类主要有多奈哌齐(donep