大肠埃希菌耐药及机制研究进展

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1、大肠埃希菌耐药及机制研究进展【关键词】大肠埃希菌;耐药　大肠埃希菌(E.coli)作为医院感染的重要致病菌，随着抗菌药物的广泛应用，耐药菌株往往同时携带氨基糖苷类、喹诺酮类、氯霉素、磺胺类等抗菌药物耐药基因，可同时存在多种耐药机制，常呈现多重耐药的特点[1]，给临床抗感染治疗带来困难。随着生物工程技术的发展和成熟，检测技术的不断提高，近年来对于大肠埃希菌耐药机制有了更深入的认识，现将近年的研究进展综述如下。　　1耐药基因的水平传播　　1.1整合子　　整合子[2]是细菌的DNA片段,本身无法移动，常出现在转座子，接合性质粒，噬菌体或细菌染色体上，共同作为

2、自身移动的载体，捕获并整合耐药基因，形成巨大的多基因座，并随细菌的繁殖复制到子代DNA中。整合子拥有两个功能元件：一个基因和一个位于其下游的attC位点。attC位点是一个不完全的反向重复序列，并且含有一个可被整合酶识别的特异性整合位点。　　1.1.1整合子介导的细菌多重耐药表型12　　整合子介导细菌耐药主要是由耐药基因盒介导。常见的耐药基因盒所介导的耐药情况亦有报道[3～9]，见表1。表1各种常见耐药基因盒及耐药情况　　1.1.2转座子　　转座子(transposons)是在单个细胞基因组内可以随机移动的独立DNA序列。转座子可位于质粒或染色体上[1

3、1]。按结构特征的不同可分为3类:复合型转座子(compositetransposon),Tn3族转座子(Tn3familytransposon)和接合型转座子(conjugativetransposon)。各种转座子可有共同的遗传标记。merA则为转座子Tn21和Tn501共同的遗传标志tnpA为转座子Tnl、Tn2、Tn3和Tnl000共同的遗传标志，tnpU为转座子Tn1548遗传标志，intTn916/Tn1545基因为接合型转座子共同的遗传标记。转座子为跳跃基因，极易在同类生物中横向传递。大量研究表明：转座子在细菌耐药机制中常常作为介导载体，

4、在耐药基因水平播散上至关重要。朱健铭[12]等对多重耐药的鲍曼不动杆菌转座子Tn1548携带情况的研究显示MDR—ABA菌株转座子和整合子遗传标记的高检出率，提示多重耐药与细菌携带转座子和整合子有关。另外，林宁，孙海平[13]对多药耐药大肠埃希菌整合子、转座子遗传标志研究表明ECO整合子、转座子遗传标志基因(qacE—sull、merA)高检出率与高耐药性相符。12　　对喹诺酮类药物的耐药机制通常是编码DNA螺旋酶或拓扑酶IV的染色体基因突变和/或导致药物转运改变的突变引起[14]。目前，已有三类质粒介导的耐药决定因子(qnr，aac(6’)-Ib—c

5、rqepA)的各种肠杆菌属报道[15]，在日本发现了第三类质粒介导的喹诺酮类药物耐药基因qepA，编码一个氟喹诺类药物的外排泵，其与MFS外排泵家族相似。有关噬菌体单独作用耐药报道较少。缘于耐药基因在种间及不同种属间的传播，致使细菌耐药呈现多重性，复杂性，以致新的耐药株的出现。　　2酶的作用　　2.1修饰酶　　氨基糖苷类修饰酶(AMEs按功能可分成氨基糖苷乙酰转移酶(AAC)、氨基糖苷磷酸转移酶(APH)、氨基糖苷核苷转移酶(ANT)3类，目前已发现的有30余种。在大肠埃希菌中以AAC和ANT常见。氨基糖苷类抗生素修饰酶作用于特定的氨基或羟基，从而使氨

6、基糖苷类抗生素与核糖体结合不紧密，促进药物摄取的能量依赖期-Ⅱ(energy-dependentphaseⅡ，EDP-Ⅱ)也被阻断,进而使抗生素发生钝化，降低或丧失对靶位核糖体的亲和力，使细菌对氨基糖苷类抗生素产生耐药。国外E.12Karisik等在携带CTX-M-15的大肠埃希菌质粒上同时也发现有blaTEM-1、blaOXA-1,aac(6')-Ⅰb-cr,aac3-Ⅱa。Patterson等[16]认为氨基糖苷类修饰酶基因与ESBLs基因可存在同一整合子上，而表现出多重耐药。有研究表明在产CTX-M-15和OXA-1的大肠埃希菌中发现带有aac(

7、6')-Ⅰb-cr-blaOXA-1的基因盒。　　16SrRNA甲基化酶是由抗生素产生菌产生的，其作用机制是对16SrRNA上抗生素的结合位点进行甲基化修饰。例如，氨基糖苷类药物结合在原核生物30S核糖体亚基16SrRNA上A位点的一个高度保守基元内，引起核糖体功能的改变，导致细菌蛋白合成过程中转录错误和移位抑制[17～18]。16SrRNA甲基化酶则通过甲基化16SrRNAA位点的某个或某几个碱基，使氨基糖苷类药物不能与其作用靶点相接合，从而导致细菌耐药。目前，已从多个国家和地区及多种革兰氏阴性杆菌中检测到编码这种酶的基因，包括rmtA、rmtB、r

8、mtC、rmtD和armA[19-20]。　　2.2β-内酰胺酶　　近来被世人广为关注的“超级