子宫内膜小细胞癌病例报道及文献复习

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子宫内膜小细胞癌病例报道及文献复习［摘要］目的探讨子宫内膜小细胞癌发病机制及临床诊断、治疗方法。方法报告了1例这种罕见病例，并进行了有关文献复习。结果手术病理证实是子宫内膜来源肿瘤，免疫组化结果提示多种神经内分泌标记物为阳性。手术分期为ⅠB期，手术后化疗、放疗，无瘤生存期为10个月。结论子宫内膜小细胞神经内分泌癌是非常少见的一种疾病，虽然子宫内膜小细胞神经内分泌癌预后较差，但包括手术、化疗及放疗在内的综合治疗可以改善预后。［关键词］小细胞癌；子宫内膜；病理；手术；化疗；放疗Smallcellcarcinomaoftheendometrium：casereportandliteraturereview［Abstract］ObjectiveToexploreetiologyofsmallcellcarcinomaofendometriumanddiagnosisandtreatmentofthedisease.MethodsSmallcellcarcinomaoftheendometriumisextremelyrare.Wereportedonecaseofthisraretumorandreviewedtheliterature.ResultsShewasa55-year-oldwoman.Thepatientpresentedwithvaginalbleeding.Sheunderwentsurgeryandthetumororiginatedintheendometrium.Pathologicalexaminationrevealedsmallcellcarcinomaofendometrium，and11 immuno-histochemicalreactivityformoreneuroendocrinemarkerswasfoundinthiscase.ThiscasewasstageIBaccordingtopostoperativepathology.Sheunderwentchemotherapycombinedwithradiotherapyandwasalivewithnoevidenceofdiseasefor10months.ConclusionAlthoughtheprognosisofsmallcellcarcinomaofendometriumispoor，surgerycombinedwithchemotherapyandradiotherapymaycontributetoanimprovedprognosis.［Keywords］smallcellcarcinoma；endometrium；pathology；surgery；chemotherapy；radiotherapy小细胞癌常见于肺［1］，在女性生殖系统的小细胞癌会发生于宫颈、卵巢和阴道［2］。但是原发于子宫内膜的小细胞癌（smallcellcarcinomaoftheendometrium，SCCE）非常少见。该类型肿瘤恶性程度极高，常表现远处播散，预后较差。查阅1982年至今的文献，有20余篇文献，已报道了48例。本文中笔者报告了1例子宫内膜小细胞癌，并复习了文献中其发病机制、临床表现、病理诊断和治疗的相关资料做一综述，以便进一步明确该肿瘤的特征。1临床资料11 患者，女，55岁，已婚育，孕2产1。以“绝经2年后阴道不规则流血1个月”为主诉。妇检：宫体正常略大，无压痛，活动差。MRI提示：子宫右后壁3cm×2cm类圆形病灶。血CA125、AFP、CEA均正常。诊断为“子宫内膜癌”于2005年11月17日在我院行广泛全子宫、双侧附件切除＋腹主动脉旁、骶前及盆腔淋巴结清扫术。术中见盆腹腔无腹水，肝胆脾双肾未见异常，子宫后壁稍突起，双附件外观无异常，腹膜后淋巴结未及肿大，术中生理盐水200ml冲洗腹腔后送检，未见肿瘤细胞。术后病理报告：子宫内膜腺癌伴大部分小细胞神经内分泌癌。肿块大小：2.5cm×2.5cm×1.5cm，伴有片状坏死，浸润子宫肌层<1/2，宫颈慢性炎症，子宫平滑肌瘤。双宫旁及阴道残端未见癌累及。双附件阴性。淋巴结未见癌转移。术后病理临床分期：ⅠB期。免疫组化染色结果：神经特异性烯醇酶（neuron-specificenolase，NSE）、弹性蛋白（vimentin）、嗜铬颗粒蛋白A（chromogranin-A）、突触素（synaptophysin）、S-100呈阳性，Desmin、H-caldesmon、ER、PR、细胞角蛋白（AE1/3）为阴性。术后静脉化疗3次，第一周期（2005年12月13日）DDP30mg（1～3天）+VP16100mg（1～3天）+CTX400mg（1～3天），第二、三周期（2006年1月9日和2006年2月6日）DDP30mg（1～3天）+VP16100mg（1～3天）。2006年3月8日～4月8日开始放疗，6MV-X线盆腔前后两野(18cm×18cm)同中心照射，肿瘤量100cGy/d/野，总量4600cGy/46fx。放疗后按原方案（DDP+VP16）化疗3次，末次化疗日期为2006年6月。末次随访日期为2006年9月，现一般情况良好，无肿瘤复发迹象。11 2讨论2.1发病机制有关该病的发病机制，MeirmanovS(2003)［3］报道1例晚期SCCE，腹膜播散，术后1个月死亡。该研究分析了Wnt信号传导通路和SCCE的关系。细胞核内β钙黏蛋白（beta-catenin）的浓集和细胞周期素D1（cyclinD1）的免疫活性限制了肿瘤细胞向淋巴管侵袭。但是突变分析未能证实该病例出现任何beta-catenin基因外显子3和APC基因外显子15的突变。提示细胞核内beta-catenin和肿瘤侵袭过程有关，继而可能和SCCE的恶性行为有关。2.2临床表现见表1。患者中位发病年龄59（23～78）岁，比子宫内膜癌的平均发病年龄50岁要高。此外，生育史记录有至少两次的孕产次数，仅1例为年轻不孕妇女［4］，而子宫内膜癌较多见于少产妇女。目前将子宫内膜癌分为两型，其中Ⅱ型子宫内膜癌好发于高龄、多孕产者。由此可见，SCCE和Ⅱ型子宫内膜癌的临床症状较类似。本例患者年龄55岁，为绝经后妇女，怀孕2次，均符合以上特点。SCCE主要临床表现为不规则阴道出血［2，5］、绝经后阴道出血［6，7］、月经不规则［6］，可出现转移性肿瘤引起的慢性腹痛［5～7］。少见的有盆腔炎症表现（发热、下腹痛和恶臭的阴道排液）［6］。11 盆腔检查可触及肿块［5，6］，有些可扪及阴道病灶［5］，脐周可触及较大的肿块［5］。如合并盆腔炎症双合诊有宫颈举痛［6］。实验室检查白细胞、中性粒细胞、C反应蛋白水平上升［6］，阴道分泌物发现E.coli.［6］。有时炎症和肿瘤的症状相互掩盖。因此绝经后妇女盆腔炎症，需要考虑恶性肿瘤可能，可通过全面的检查和肿瘤标志物检查来证实［6］。值得一提的是，SCCE会出现癌旁综合征。所谓癌旁综合征是指肿瘤通常会出现大量由激素或肿瘤细胞产生的物质相关的症状［1，8］。SekiguchiI(1998)［9］报道了SCCE合并癌旁视网膜病变。其首发症状是视力敏度下降和视野狭窄。几个月后被诊断为SCCE。患者血液中检测到抗牛34-kDa视网膜抗原的抗体。因此，该病例视网膜病变的病因为自体免疫性疾病。该病例提示，对于合并不明原因的视力障碍的子宫内膜癌患者，需要怀疑癌旁视网膜病变。另有1例报道老年原发SCCE合并视觉障碍［8］。膜性肾小球肾炎（MGN）常常由于肿瘤抗原相关的免疫复合物沉积引起。临床医生在处理子宫内膜小细胞癌患者时需要考虑已经存在肾小球损伤［1］。SCCE报道各类期别均有，有子宫外播散，包括广泛的腹腔播散和卵巢、输卵管转移，阴道浸润和腹主动脉旁淋巴结浸润［5］。49例SCCE中，除7例无详细资料外，FIGO分期Ⅰ期14例，Ⅱ期6例，Ⅲ11 期12例，Ⅳ期10例（见表1）。表1文献报道中SCCE临床病理资料注：AWD，带瘤生存；DOD，病故；LFU，失访；NED，无病生存；空白，不详2.3病理诊断SCCE细胞学涂片和肺小细胞以及其他部位的小细胞癌表现一致［2］。肿瘤细胞体积小，或单个或成群或成片排列。很少能看到胞浆，核深染，有细柄状的染色质，核仁不显著［2］。大体检查，肿瘤通常体积较大，有肌层浸润［5］，子宫切面呈水螅样改变［5，7］，常出现坏死［6］。本例患者肿瘤体积较大，也出现了片状坏死。SCCE常有多种混合成分：腺癌（如本例）、腺鳞癌、中胚叶混合瘤、复杂性子宫内膜不典型增生过长［5，10］。显微镜特征和肺SCC以及宫颈的SCC类似［11，12］：胞浆中有散在的片状、巢状的小细胞或中等大小的细胞，超染色质的核，高核分裂率。单个细胞、带状坏死、血管浸润是典型表现［5］。半数以上有肌壁浸润［4，10，13］。Grimelius’染色出现嗜银颗粒［14］，也有阴性报道［7］。11 免疫组化染色（IHC）中一种或多种神经内分泌表记物呈阳性表达是鉴别诊断SCCE的重要手段。文献报道中阳性表达率较高的有：NSE［2，5，7，10，15］，突触素［2，10］，嗜铬颗粒蛋白［5，7，10］，细胞角蛋白［7］，leu-7［5，10］等。若进一步行电镜检查，肿瘤细胞可表现为由细胞桥粒所连接，胞浆中有典型的神经内分泌颗粒（100～200nm）［7，11，12，14，15］。SCCE容易被误诊，有病例第一次病理诊断为中胚叶混合瘤，但最终被修正［10］。需要鉴别的子宫其他肿瘤包括腺癌、小细胞非角化鳞癌、内膜间质肉瘤、非霍奇金淋巴瘤和转移性乳腺癌等［2］。2.4治疗方法SCCE非常罕见，有关的治疗方法并不统一。有学者采用经腹全子宫切除、双附件、宫旁淋巴结活检术［16］。也有报道通过单纯化疗获得了完全缓解，包括症状解除和肿块消失［17］。但大多数则认为SCCE有神经内分泌成分者和分化较好的子宫内膜腺癌相比预后较差，主要治疗手段是手术为主的综合治疗，因此需要辅助放疗或化疗［16］或二者联合使用［12］。手术方式可以参照相应分期的子宫内膜癌。而化疗方案和肺的SCC类似，可予以顺铂和足叶乙甙（VP16）［17］。血清NSE水平用来监测治疗反应［5］。对于复发性SCCE的治疗，M.D.AndersonCancer11 Center［18］报道了1例成功经验。该患者为顺铂和足叶乙甙化疗耐药，放疗无效，予以三苯氧胺等内分泌治疗后病情稳定，随后加用一种生长抑素的药物octreotide。它针对神经内分泌肿瘤成分，而且高效、作用时间较长，治疗效果满意，病灶得以退缩，为治疗SCCE提供了新的思路。2.5预后有关预后报道不一。生存时间最短的在诊断后8天因癌旁综合征（MGN）死于肾衰［1］，最长的1例无病生存9年。一般报道均为一年左右（见表1）。SCCE的预后和分期有关。因此，早期诊断可能有助于改善预后。此外，规范的手术操作、辅助放疗以及新的有针对性的化疗药物应用，可能会改善预后。［参考文献］1MeydanliMM，ErguvanR，AltinokMT，etal.Rarecaseofneuroendocrinesmallcellcarcinomaoftheendometriumwithparaneoplasticmembranousglomerulonephritis.Tumori，2003，89(2)：213-217.2ProcaD，Keyhani-RofaghaS，CopelandLJ，etal.Exfoliativecytologyofneuroendocrinesmallcellcarcinomaoftheendometrium.Areportoftwocases.ActaCytol，1998，42(4)：978-982.3MeirmanovS，NakashimaM，RogounovitchT，etal.Smallcellcarcinomaoftheendometrium：reportofacasewithanalysisof11 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