炎症性肌病的诊断与治疗一

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炎症性肌病的临床诊断与治疗 定义是一组具有不同临床和病理改变特点的骨骼肌炎性疾病，包括：-免疫性肌病——细胞免疫和体液免疫：多发性肌炎、免疫性坏死性肌病、包涵体肌炎皮肌炎、少见免疫性肌病、结缔组织病伴骨骼肌损害（混合型或重叠结缔组织病）-感染性肌病：细菌、寄生虫、病毒性炎性肌病 种类多发性肌炎皮肌炎免疫坏死性肌病包涵体肌炎少见炎性肌病结缔组织病伴骨骼肌损害近年来，肌炎抗体的发现和免疫组织化学染色诊断的使用改变了传统分类DalakasMC.Anupdateoninflammatoryandautoimmunemyopathies.NeuropatholApplNeurobiol.2011Apr;37(3):226-42.ReviewCastroC,GourleyM.Diagnosisandtreatmentofinflammatorymyopathy:issuesandmanagement.TherAdvMusculoskeletDis.2012Apr;4(2):111-20. 多发性肌炎皮肌炎免疫坏死性肌病包涵体肌炎少见炎性肌病结缔组织病伴骨骼肌损害 1、概论一种散发性的骨骼肌炎性变性疾病，其发病可能和病理性免疫相关；免疫介导的炎性肌病中少见类型，目前依靠特异性抗体的检测把多发性肌炎区分为不同的类型。CastroC,GourleyM.Diagnosisandtreatmentofinflammatorymyopathy:issuesandmanagement.TherAdvMusculoskeletDis.2012Apr;4(2):111-20. CD8+T淋巴细胞介导CD8+T淋巴细胞介导的抗原定向和MHC-I限制性的细胞毒反应，后者上调导致内质网应激多种炎性趋化因子和前炎因子参与肌纤维局部炎性环境形成，促使CD8+T细胞浸润CD8+T淋巴细胞浸润以肌内膜为主，可跨过肌纤维基底膜，释放多种导致肌纤维坏死的物质（如穿孔素）GherardiRK.Pathogenicaspectsofdermatomyositis,polymyositisandoverlapmyositis.PresseMed.2011Apr;40(4Pt2):e209-18. 肌纤维参与病理性免疫肌纤维参与T细胞的募集、抗原呈递和共刺激，通过刺激细胞因子活化T淋巴细胞，分泌前炎性因子，促进活化的T淋巴细胞向肌纤维募集，维持肌内衣的炎性环境。GherardiRK.Pathogenicaspectsofdermatomyositis,polymyositisandoverlapmyositis.PresseMed.2011Apr;40(4Pt2):e209-18. 逆转录病毒感染和遗传易感性病毒感染可以导致肌肉组织自身免疫反应肌炎表型与相应的单倍型相关，多发性肌炎可能与HLA-B7和HLA-DRw6相关 发病年龄：成人为主，通常大于20岁；发病形式：急性或亚急性，出现严重肌无力，也可以表现相对轻微和缓慢的发展过程，与肢带型肌营养不良类似；肌肉疼痛：20%~30%的病人肌肉钝痛和一过性肌痛，极个别病人为首发症状。合并结缔组织病更易于出现肌痛。2、临床表现 （1）肌无力的分布四肢近端重于远端，双侧对称，可以累及躯干肌、颈部肌和吞咽肌，个别累及面肌、眼外肌，少数患者呈面肩肱分布；呼吸肌受累，个别患者为首发症状；约1/3的患者开始为远端肌肉累及。 （2）其它症状心肌受累：心律失常、心肌炎；呼吸系统：呼吸肌无力或肺间质纤维化；胃肠道症状：食道运动下降、吞咽困难。合并疾病：-SLE、干燥综合征和抗心磷脂综合征等-恶性肿瘤，较皮肌炎少见-自身免疫性甲状腺炎 （3）辅助检查1、肌肉活检出现炎性肌肉病理改变2、肌电图出现肌源性损害3、肌酸激酶急剧升高4、肌红蛋白尿5、肌炎特异性抗体检查6、骨骼肌MRI检查 3、病理改变肌纤维坏死和再生，开始为空泡变性，糖原丢失，此后多数酶学反应中不着色，玻璃样改变，而后巨噬细胞和T细胞侵入。炎性细胞侵入非坏死肌纤维坏死肌纤维出现外周嗜碱性再生套（蓝色项圈） 炎性（细胞&因子）改变1、MHC-I抗原：免疫组化最主要用处是定位该抗原，提高了肌肉活检对炎性肌肉病的诊断价值；2、侵润的炎性细胞主要为T淋巴细胞和巨噬细胞，其次是个别B淋巴细胞，主要出现在肌内衣区域以及血管周围。 （1）MHC-I抗原表达MHC-I抗原正常肌肉组织仅在血管壁表达；炎性肌病中可以-大量表达在肌膜和部分肌纤维内-在没有炎性细胞浸润的情况下，或标本没有或仅有轻微改变也可以观察到 MHC-I抗原还出现在：-再生肌纤维的肌膜和肌纤维内DMD和BMD肢带型肌营养不良新生儿偶尔可见 （2）炎性细胞浸润T淋巴细胞、B淋巴细胞、树突细胞和巨噬细胞，浸润以肌内衣为主，CD8+T淋巴细胞，围绕和侵入非坏死性肌纤维内 多发性肌炎皮肌炎免疫坏死性肌病包涵体肌炎少见炎性肌病结缔组织病伴骨骼肌损害 1、概论皮肌炎是一种主要累及皮肤和骨骼肌的炎性微血管病。包括：成人型皮肌炎青少年皮肌炎皮肌炎伴恶性肿瘤皮肌炎叠加其他胶原血管病无肌病皮肌炎和寡肌病皮肌炎药物相关性皮肌炎Wong型皮肌炎 体液因子和炎细胞介导和体液免疫的异常激活相关，因补体激活、膜攻击复合物C5b-9沉积在毛细血管，导致毛细血管内皮细胞破坏和微栓塞形成，毛细血管丢失，导致肌纤维缺血坏死，出现特征性的束周肌纤维变性以及皮肤损害；CD4+T淋巴细胞，B淋巴细胞和浆细胞样树突细胞在血管周围侵润GherardiRK.Pathogenicaspectsofdermatomyositis,polymyositisandoverlapmyositis.PresseMed.2011Apr;40(4Pt2):e209-18. 促炎性细胞因子的协同作用肌肉出现IL-1α，IL-1β、转化生长因子β、巨噬细胞炎症蛋白1a；遗传因素在青少年皮肌炎的发病机制中也起重要作用；束周肌纤维的MHC-I上调，导致肌纤维内的内质网应激增加，引起肌纤维破坏.GherardiRK.Pathogenicaspectsofdermatomyositis,polymyositisandoverlapmyositis.PresseMed.2011Apr;40(4Pt2):e209-18. 2、临床表现发病年龄：各个年龄段发病方式：亚急性或慢性发病一般症状：伴发其它结缔组织病时出现发热、疲乏不适、体重减轻、关节疼痛、雷偌氏现象；肌痛发生率低于30%。吕鹤、袁云。青少年型皮肌炎。中风与神经疾病杂志。2003，20:345-348. （1）肌无力对称性损害，远端肌力相对较好可以发生吞咽困难和呼吸肌无力 （2）特征性皮疹眼睑淡紫色皮疹：一侧或双侧眼睑，常伴发眼睑或面部水肿。Gottron征：位于关节伸面，多见于肘、掌指、近端指间关节处。慢性期表现为伴有鳞屑的红斑，皮肤萎缩和色素减退。暴露部位皮疹：面、颈、前胸（V字区）、或背、肩（披肩征）红斑，暴露在太阳下红斑加重，伴瘙痒。 Gottron’ssign胸背部V型红斑水肿性红斑 甲皱毛细血管扩张和甲周红斑：常见于成人皮肌炎；皮肤异色病样改变：花斑状的低色素、高色素、毛细血管扩张症和萎缩，伴或不伴鳞屑；技工手：手指的侧面、掌面皮肤过度角化、变厚、脱屑、粗糙伴皲裂。 罕见的皮肤改变获得性鱼鳞病，手掌黏蛋白样丘疹和斑块、手指掌面皱褶、全身性水肿、萎缩性头皮皮肤病伴非疤痕性脱发、脂膜炎、网状青斑。瘙痒：瘙痒有助于鉴别皮肌炎和系统性红斑狼疮，后者罕见瘙痒；皮肤溃疡：感染和痛疼，特别在受压部位。 （3）多系统损害心血管系统：心肌炎、心律失常间质性肺病：预后不良消化系统：粘膜出血、坏死、消化性溃疡、吞咽困难等脑损害伴发恶性肿瘤 （4）辅助检查肌肉活检发现束周肌纤维变性；肌电图出现肌源性损害；CK水平常升高，但不绝对，CK水平正常不能排除皮肌炎的诊断；抗核抗体、抗RNA抗体，如Jo-1。 3、病理改变（1）纤维改变束周肌纤维变性是特征性病理改变，束周病变肌纤维在ATP酶染色累及两型，但1型肌纤维损害更明显，NADH-TR活性增强和深染，SDH和COX出现活性下降；小纤维表达多种未成熟肌纤维的相关蛋白，很难与再生纤维区分，多数肌纤维表现为再生的倾向而非萎缩。 束周肌纤维变性 束周肌纤维NSE和NADH活性增强 （2）血管坏死丢失毛细血管扩张和丢失，在非特异性酯酶出现深染，是疾病的早期表现，出现在缺乏其他病理改变的情况下；血管壁可以出现免疫复合物、补体途径终产物和膜攻击复合物C5b-9的沉积。补体、免疫复合物、IgG和IgM也可以出现在坏死肌纤维内；肌束衣出现断裂和水肿。 血栓调节蛋白在血管内皮细胞减少对照微血管TM染色阳性DM肌束衣和束周TM阳性血管减少Guang-LiShen，YunYuan.JNeuropathology.2007;27(3):309-313. 毛细血管病坏死-内皮细胞内管网包涵体袁云，王朝霞等。成年型皮肌炎的早期病理改变。中华神经科杂志，2000,33:36-38 （3）炎性改变炎性细胞包括淋巴细胞、浆细胞和组织细胞，通常出现在肌束衣以及血管周围。偶尔出现在肌内衣，主要为B淋巴细胞，有些是T淋巴细胞，许多是树突细胞。 MHC-I抗原表达增加肌膜均表达MHC-I抗原，束周肌纤维的胞浆表达，在没有炎性细胞浸润和肌纤维束周萎缩的情况下也可表达。 4、特殊类型皮肌炎皮肌炎叠加其它结缔组织病寡肌病皮肌炎无肌病皮肌炎药物相关性皮肌炎Wong型皮肌炎 叠加综合征女性明显高于男性，比例为9:1重叠的其他结缔组织病，依次为：系统性硬化症类风湿性关节炎SLE干燥综合征结节性多动脉炎 硬皮病叠加皮肌炎的肌肉改变束周肌纤维病变 硬皮病叠加皮肌炎的肌筋膜改变肌筋膜炎性病变 低肌病皮肌炎张晓雷，洪道俊，张卓莉，等。低肌病皮肌炎的临床和肌肉病理特点六例分析.中华神经科杂志.2012;16:111-114. 无肌病皮肌炎具有-特征性皮肌炎皮损持续6个月以上，更常见肺间质纤维化-无明显肌无力及肌酶谱异常-肌电图、肌活检、MRI正常不包括-经过系统免疫抑制剂治疗两个月以上者-使用了能导致皮肌炎样皮损的药物，如羟基脲、他汀类降脂药。SatoS,KuwanaM.Clinicallyamyopathicdermatomyositis.CurrOpinRheumatol.2010Nov;22(6):639-43. 药物性皮肌炎D-青霉胺、青霉素、磺胺类、异烟肼、他莫昔芬、氯丙嗪、安他唑啉、克立咪唑、保泰松、干扰素-α及利妥昔单抗可以导致皮肌炎样综合征.项一宁，洪道俊，张巍，等,炎性肌肉病伴随大量巨噬细胞。中华神经科杂志，2011:44 利妥昔单抗导致炎性肌肉病伴随大量巨噬细胞急性或亚急性发病四肢近端无力CK轻度至中度增高肌电图肌源性损害糖皮质激素治疗抵抗束周肌纤维坏死、再生，大量巨噬细胞浸润 病理改变特点 巨噬细胞浸润 Wong型皮肌炎四肢近端肌无力皮肤红斑、过度角化、滤泡丘疹——可以仅出现在膝关节和肘关节的伸侧面。 多发性肌炎皮肌炎免疫坏死性肌病包涵体肌炎少见炎性肌病结缔组织病伴骨骼肌损害