超抗原－葡萄球菌肠毒素抗肿瘤作用的研究进展

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1、超抗原－葡萄球菌肠毒素抗肿瘤作用的研究进展【关键词】超抗原；葡萄球菌肠毒素；恶性肿瘤；生物治疗超抗原是JaniceWhite等［1］在1989年研究了金黄色葡萄球菌肠毒素对T淋巴细胞具有很强的刺激作用后提出的免疫学新概念。从此人们对其研究逐步深入，并取得了很大的进展。应用SAg进行抗肿瘤治疗是20世纪90年代才出现的一种新的治疗方式。SAg是一个庞大的群体，包括许多细菌、病毒和动物肌体内的自身产物，而目前报道的可用于临床抗肿瘤作用的SAg只有SE，而SE是目前已知的人淋巴细胞最强的刺激剂和最有力的细胞因子诱生剂。是第一个被发现的超抗原，也是

2、目前研究最多、临床使用最为广泛的SAg。SE主要包括有金黄色葡萄球菌肠毒素A(SEA)、金黄色葡萄球菌肠毒素B(SEB)、金黄色葡萄球菌肠毒素C(SEC)。随着新的生物构建技术的应用结合其固有的生物特性，其临床的应用前景将更为广阔。笔者现就此作如下综述。1SE的抗肿瘤机制SE依赖的细胞介导细胞毒作用T细胞对抗原的识别，一般情况下，外来抗原需经抗原提呈细胞(antigen-presentingcell,APC)的胞内处理，并与MHCⅡ类分子结合，共同表达于细胞表面，与T细胞受体(T超抗原－葡萄球菌肠毒素抗肿瘤作用的研究进展【关键词】超抗原；葡

3、萄球菌肠毒素；恶性肿瘤；生物治疗超抗原是JaniceWhite等［1］在1989年研究了金黄色葡萄球菌肠毒素对T淋巴细胞具有很强的刺激作用后提出的免疫学新概念。从此人们对其研究逐步深入，并取得了很大的进展。应用SAg进行抗肿瘤治疗是20世纪90年代才出现的一种新的治疗方式。SAg是一个庞大的群体，包括许多细菌、病毒和动物肌体内的自身产物，而目前报道的可用于临床抗肿瘤作用的SAg只有SE，而SE是目前已知的人淋巴细胞最强的刺激剂和最有力的细胞因子诱生剂。是第一个被发现的超抗原，也是目前研究最多、临床使用最为广泛的SAg。SE主要包括有金黄色葡

4、萄球菌肠毒素A(SEA)、金黄色葡萄球菌肠毒素B(SEB)、金黄色葡萄球菌肠毒素C(SEC)。随着新的生物构建技术的应用结合其固有的生物特性，其临床的应用前景将更为广阔。笔者现就此作如下综述。1SE的抗肿瘤机制SE依赖的细胞介导细胞毒作用T细胞对抗原的识别，一般情况下，外来抗原需经抗原提呈细胞(antigen-presentingcell,APC)的胞内处理，并与MHCⅡ类分子结合，共同表达于细胞表面，与T细胞受体(TCellreceptor,TCR)的α和β链特异性结合，才能激活T细胞。而SAg作为一类特殊的抗原分子，与普通抗原存在着质的

5、差异［2］，他们不需要经APC胞内抗原处理，也不受MHC的限制［3］。一端以高亲和力与APC上的MHCⅡ类分子连接，另一端与TCR的Ⅴβ片段连接，在APC外形成MHCⅡ类分子-SE-TCR-Vβ复合物。因MHCⅡ-SE复合体与TCR结合性较低，有利于SE激活一个T细胞后即解离，再去结合其它的T细胞，从而保证少量的SE可以激活大量的淋巴细胞［4,5］。只要有极低浓度的SE就可激活大部分含有TCR-Vβ的T细胞(主要包括CD4+、CD8+的T细胞)增殖，并使之释放多种细胞因子或产生细胞毒效应［6］。其T细胞激活率，一般有5％～25%，而常规抗原

6、则只有％～％。经SE活化的CD8+T细胞(抑制性/细胞毒性T细胞)和CD4+T细胞(辅助性/杀伤性T细胞)，使之形成MHCⅡ类分子-SE-TCR-Vβ复合物，直接杀伤表达MHCⅡ类分子的肿瘤细胞，称为SE依赖性细胞毒作用(SEdependentcellmediatedcytotoxity,SDCC)，而对不表达MHCⅡ类分子的肿瘤细胞也可产生间接的旁观者效应。被激活的T细胞可表达MHCⅡ类分子，又可与SE结合而再活化其它T细胞;SDCC是一非常迅速的T细胞介导的细胞毒杀伤机制，其与剂量是呈正性依赖的，而外源性SAg激活的T细胞具有很强的抗肿

7、瘤作用［7］。　　同时，已被SAg激活HLA-DR+的自身T细胞也能成为SDCC的靶细胞而被消灭，对免疫应答形成一种免疫反馈调节［8］。由SE激活的T细胞释放多种细胞因子直接或间接杀伤肿瘤细胞被SE激活的CD4+T细胞，可分泌大量的细胞因子，如IFN-α、IFN-β、IFN-γ、IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-6和IL-12等多种细胞因子具有抗肿瘤作用，这些细胞因子又可进一步激活NK细胞，IFN-γ和TNF等细胞因子也可上调肿瘤细胞对MHCⅡ类抗原的表达，而直接或间接地杀伤肿瘤细胞［9,10］。LAK细胞样细胞毒活性被SE活化的T细

8、胞释放的IL-2等多种细胞因子可进一步激活NK细胞使其发挥自然杀伤作用。而IFN-γ和TNF等细胞因子还可促进肿瘤细胞的MHCⅡ类分子表达，增强细胞的识别，从而对肿瘤细胞产生直接