超抗原－葡萄球菌肠毒素抗肿瘤作用的研究进展

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1、超抗原－葡萄球菌肠毒素抗肿瘤作用的研究进展【关键词】超抗原；葡萄球菌肠毒素；恶性肿瘤；生物治疗超抗原（superantigen,SAg）是JaniceHCⅡ类分子结合，共同表达于细胞表面，与T细胞受体(TCellreceptor,TCR)的α和β链特异性结合，才能激活T细胞。而SAg作为一类特殊的抗原分子，与普通抗原存在着质的差异［2］，他们不需要经APC胞内抗原处理，也不受MHC的限制［3］。一端以高亲和力与APC上的MHCⅡ类分子连接，另一端与TCR的Ⅴβ片段连接，在APC外形成MHCⅡ类分子-SE-TCR-Vβ复合物。因MHCⅡ-SE复合体与TCR结合性

2、较低，有利于SE激活一个T细胞后即解离，再去结合其它的T细胞，从而保证少量的SE可以激活大量的淋巴细胞［4,5］。只要有极低浓度（10～12mmol/L）的SE就可激活大部分含有TCR-Vβ的T细胞(主要包括CD4+、CD8+的T细胞)增殖，并使之释放多种细胞因子或产生细胞毒效应［6］。其T细胞激活率，一般有5％～25%，而常规抗原则只有0.1％～0.001％。经SE活化的CD8+T细胞(抑制性/细胞毒性T细胞)和CD4+T细胞(辅助性/杀伤性T细胞)，使之形成MHCⅡ类分子-SE-TCR-Vβ复合物，直接杀伤表达MHCⅡ类分子的肿瘤细胞，称为SE依赖性细胞毒

3、作用(SEdependentcellmediatedcytotoxity,SDCC)，而对不表达MHCⅡ类分子的肿瘤细胞也可产生间接的旁观者效应。被激活的T细胞可表达MHCⅡ类分子，又可与SE结合而再活化其它T细胞;SDCC是一非常迅速的T细胞介导的细胞毒杀伤机制，其与剂量是呈正性依赖的，而外源性SAg激活的T细胞具有很强的抗肿瘤作用［7］。　　同时，已被SAg激活HLA-DR+的自身T细胞也能成为SDCC的靶细胞而被消灭，对免疫应答形成一种免疫反馈调节［8］。　　1.2由SE激活的T细胞释放多种细胞因子直接或间接杀伤肿瘤细胞　　被SE激活的CD4+T细胞，可

4、分泌大量的细胞因子，如IFN-α、IFN-β、IFN-γ、IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-6和IL-12等多种细胞因子具有抗肿瘤作用，这些细胞因子又可进一步激活NK细胞，IFN-γ和TNF等细胞因子也可上调肿瘤细胞对MHCⅡ类抗原的表达，而直接或间接地杀伤肿瘤细胞［9,10］。　　1.3LAK细胞样细胞毒活性　　被SE活化的T细胞释放的IL-2等多种细胞因子可进一步激活NK细胞使其发挥自然杀伤作用。而IFN-γ和TNF等细胞因子还可促进肿瘤细胞的MHCⅡ类分子表达，增强细胞的识别，从而对肿瘤细胞产生直接和间接的杀伤和抑制作用［11］。　　1.4其它　　

5、SAg能诱导树突状细胞，显著增强Ｔ细胞活化、增殖、分泌和杀伤肿瘤细胞，并优于肿瘤抗原的诱导作用，ＳＥＢ和ＳＥＣ的作用相似，为ＳＥＢ或ＳＥＣ与ＤＣ联合应用于临床肿瘤的治疗提供了证据。除MHＣⅡ类分子外，SAg激活某些T细胞还需细胞间粘附分子等共刺激信号的协同，Krakauer［12］证实，粘附分子在SAg激活T细胞的过程中起重要的共刺激受体作用。　　2改良SDCC的实验研究　　　　SE通过激活T细胞，溶解MHCⅡ类阳性肿瘤细胞的同时，也对MHCⅡ类阳性的其它非肿瘤细胞有杀伤作用，如B细胞和巨噬细胞等，这样也可能造成机体的免疫机能混乱，发生一系列自身免疫性疾病。目

6、前，有许多学者通过一些改良的方法，试图提高SDCC的选择性，同时降低其副作用。　　2.1用单克隆抗体(McAb)与SE结合物导向性杀伤肿瘤　　用SAg与抗肿瘤单克隆抗体(McAb)的偶联物或者它们的融合蛋白进行抗肿瘤实验是目前肿瘤导向治疗研究的一个热点。SAg与肿瘤单克隆抗体偶联，激活T淋巴细胞，导致对肿瘤细胞的杀伤。Dohlsten等［13］将SEA-McAb-C215构建成复合物，对结肠癌细胞进行杀伤实验，获得了十分满意的结果。SEA-McAb-C215复合物具有明显的靶向作用，把大量的CD4+CD8+细胞招募到相应肿瘤部位，与肿瘤抗原识别。然而，单纯的S

7、EA则没有这种靶向作用，说明SEA-McAb-C215复合物既保留了对TCRVβ成分的特异性选择，致使T细胞被激活，又保留了对结肠癌细胞的识别特异性，即只要表达C215抗原的结肠癌细胞，不管他们是否表达MHCⅡ类分子，都能与SEA-McAb-C215特异性地结合。Gidlof等［14］用抗CD19Fab-SEA(D227A)治疗接种了Daudi淋巴瘤的严重联合免疫缺陷小鼠，结果瘤重减少了90%以上。因此，可以认为利用各种抗肿瘤抗原的McAb与SE结合，可用于多种肿瘤的导向性治疗。Kalland等［15］利用基因重组技术制成了SEA-McAb-SEA-McAb-

8、C215的重组融合蛋白，发现这种融合蛋