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1、抗人肺癌蛋白质肽类药物的研究【关键词】肺癌；蛋白质肽类药物；肽库技术 肺癌是最常见的肺原发性恶性肿瘤，绝大多数肺癌起源于支气管黏膜上皮，故亦称支气管肺癌，是一种严重威胁人们健康和生命的疾病。近20年来，我国的肺癌发病率以每年11%的速度递增，总患病率已占到男性恶性肿瘤的首位。目前对肺癌患者常见的化疗和放疗手段往往导致严重的副作用，因此寻找高效、低毒的抗肺癌药物是目前的热点之一，而新型的蛋白质肽类药物具备了这些特点。 1抗肺癌蛋白质肽类药物 近20年来，国外对生物多肽进行了大量的基础和应用研究，并将多种多肽药物推向市场，获得了巨大的经济效益。基因工程、蛋白质
2、工程大大开拓了生物活性多肽的应用范围，提高了它们的价值。我国对活性多肽的研究主要集中在天然多肽分离、纯化，对生物肽库、化学组合肽库的构建、筛选及应用研究才刚刚起步。从海洋生物中提取的多肽 海洋生物物种占地球生物的80%以上,具有陆上生物所不具有的化学结构奇特、新颖以及特异的高活性、高药效的生物活性物质，从而成为人们研究的热点。近年来,人们在海洋抗肺癌活性多肽的研究方面已取得很大进展。 1981年Rinehart等［1］首次从海鞘TrididmnumSolidum中分出并测定了环肽DidemninsA、B和C的结构，证实了它们具有抗肿瘤、抗病毒的活性，其中D
3、idemninB的活性最强，既能抑制蛋白质的合成，也能抑制DNA、RNA的合成。易杨华等［2］从棕色海锦的乙醇提取物中获得一个新的Phakellistatins类环肽化合物，为一个环状七肽，该化合物具有抗肿瘤活性，其潜在的应用价值正在评价之中。李祺福等［3,4］从鲎血淋巴中分离提取出一种抗肿瘤肽,它具有显著的抗肿瘤作用,能有效地抑制癌细胞的增殖活动,降低其代谢酶活性,干预相关癌基因及抑癌基因的表达,改变癌细胞形态与超微结构恶性表型特征,因而对癌细胞具有明显的诱导分化作用。裸鼠体内抑瘤实验表明,剂量为60mg/L时,其抑瘤率达42.%。小白鼠体内急性毒理实验表明,鲎
4、素肽对正常细胞毒性小。于志洁等［5］考察了鲨鱼软骨提取物SCAE体内抑瘤作用,对S180移植瘤小鼠,剂量为24～7mg/d口服形式给药,抑瘤率达54%～67%,6～1mg/L注射给药,抑瘤率可达67%～82%；对Lewis肺癌荷瘤小鼠,～1mg/L注射给药,抑瘤率为62%～76%。从海兔中追踪分离到18个抗癌活性肽Dolastatin1～18,其中研究得比较多的是Dolastatin23、10和15，在抗癌新药开发方面具有巨大的潜力［6］。XX年，美国犹他大学Barrows研究小组的Edler［7］等，从海鞘Didemnumcuculiferum和Polysync
5、rantonlithostrotum中发现了一个含有l3个氨基酸的双环肽Vitilevuamide，其结构上与紫杉醇类似物有微小的联系，但其立体构形还未完全清楚，尚在研究之中。试验表明，Vitilevuamide对人肿瘤细胞株有明显的抑制作用。与传统的抗肿瘤药物相比,多肽类药物在有较强药效的同时,对机体正常组织的伤害明显降低。从生物毒素中提取的多肽 眼镜蛇毒的重要活性成分之一细胞毒素(cytotoxin,CTX)是由60～63个氨基酸残基组成的多肽,Mr 000～000,是眼镜蛇毒中Mr较小的活性多肽。许云禄等［8］应用凝胶过滤、离子交换柱色谱及疏水柱色谱等方法
6、从舟山眼镜蛇毒中分离纯化得到了不含磷脂酶A2(PLA)的CTX2F,经过体外实验,证明CTX2F能抑制人肺腺癌A549细胞的增殖。 在中国东亚钳蝎的毒液中分离纯化得到抗瘤止痛肽ANTP,Mr为680,其N端25个氨基酸序列为:VRDGYIADDKNKAYFLGRNAYCDDG。通过PCR的方法获得了中国东亚钳蝎毒液的抗瘤止痛肽(AGAP)的基因,并在大肠杆菌中获得表达。大部分重组的AGAP以包涵体的形式表达。重组后的AGAP在小鼠体内试验具有抗肿瘤和止痛活性［9，10］。从人类自身得到的多肽 麻亚锋等［11］从人尿中分离纯化抗肿瘤多肽,从健康男性尿液中得到
7、了抗瘤多肽UAP,由Glu、Leu、Pro、Tyr、Ala等氨基酸组成,其Mr小于1 000。体内实验表明，UAP对小鼠LEWIS肺癌有明显抑制作用。张冬梅等［12］在以上工作基础上合成了一系列多肽及其类似物,分别研究了它们的抗肿瘤活性,从中筛选到1个具有很强抑瘤作用的八肽,定名为ND100,Mr为。体内抑瘤试验结果表明，ND100对小鼠Lewis肺癌有明显抑制作用,有效剂量为 mg/kg,当使用高剂量(15 mg/kg)时,对小鼠移植性肿瘤的抑制率达70%以上,且具有量效关系。同时ND100对小鼠红细胞和白细胞的数量均无影响。多肽的改造 抗肿瘤转移肽Arg-
8、Gly-A
