转录因子c-ebpβ的功能与调控

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1、转录因子C/EBPβ的功能与调控【关键词】C/EBPβ转录调控细胞分化靶基因磷酸化　　Abstract:C/EBPβisanimportanttranscriptionfactorthatbelongstoC／EBPs(CCAATenhancerbindingproteins)family，inalregioncontainsthehighlyconservedDNA-bindingdomainanddimerizationdomain．C/EBPβplaysimportantrolesinnumerouscellularresponsesb

2、yregulatingthetranscripitionofgenesfromtargetcells，includingthecellproliferationanddiferentiation，tumorgenesisandapoptosis，andcellcycleregulation．ThefunctionofC/EBPβisregulatedbyproteolysis，phosphorylation，andtheinteractionbetRNA存在4个转录起始位点，因此该蛋白又存在4种表达亚型，其表观分子量分别为P38，P33，P2

3、0和P8.5KDa，其中P38KDa，P33KDa，P20KDa又分别被称为LiverActivatingProtein*(LAP*),LAPandLiverInhibitoryProtein(LIP)［2］，这些亚型蛋白C端都具有保守的DNA结合域以及二聚化功能域，又称bZIP结构域；而在蛋白的N端，LAP*，LAP，具有转录结合域，可以特异识别基因启动子区域和上游调控元件。而LIP，和P8.5KDa2种亚型则没有转录结合域，推测其功能是和LAP或者bZIP家族其他成员形成同源或异源二聚体，影响C/EBPβ对DNA的亲和结合力，竞争性抑制L

4、AP及LAP*的转录活性(图1)　　2C/EBPβ的生物学功能　　2.1C/EBPβ与细胞的增殖分化　　2.1.1C/EBPβ与前体脂肪细胞分化　　前体脂肪细胞向脂肪细胞的分化是由一组复杂的转录因子网络调控的，它们控制着成熟脂肪细胞基因表型的上百种蛋白质表达。其中最为重要的被认为是C/EBPs和PPAR转录因子家族。近年来普遍接受的观点是PPARγ和C/EBPα为前体脂肪细胞向成熟脂肪细胞分化的“终末通路”，它们的表达将直接导致脂肪特异性基因，如422/aP3，Mest/peg1的表达，成熟细胞的基因表型随即形成［3］。有研究表明C/EBPβ

5、能够诱导PPARγ在PPARγ+/-的小鼠胚胎成纤维细胞（MEFs）中表达进而激活脂肪细胞的分化，而在PPARγ-/-的MEFs中却不能诱导C/EBPα的表达，脂肪分化同时受阻。Zuo［4］等研究发现，PPAR依赖的HDAC1(组蛋白脱乙酰基酶1)被26s蛋白酶降解，导致如图1所示第64位丝氨酸与第188位色氨酸为磷酸化受体结合位点。SBA诱导下的皮肤癌却并不耐受，这更说明了在致癌物质诱导下C/EBPβ在皮肤癌发生过程中起到的重要作用，角质化细胞中C/EBPβ的缺失足以抵抗化学性致癌作用。同时，C/EBPβ也与肿瘤细胞的侵袭和扩散有关。Ela

6、fin是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，而丝氨酸蛋白酶在肿瘤的侵袭转移中起到关键作用。O’Brien［6］等在研究中指出在elafin基因启动子区域存在三个潜在的C/EBPβ结合位点，过表达C/EBPβ可以激活elafin在乳腺癌细胞中表达，使癌细胞侵袭和转移能力增强。RNA干扰实验进一步证明C/EBPβ为elafin表达所不可缺少，并且C/EBPβ与elafin之间存在着某种负反馈回路，C/EBPβ有可能通过上调elafin表达从而抑制肿瘤的侵袭与转移。与此同时，也有学者研究了C/EBPβ在胰腺癌细胞系AR42J-B13血管内转移的作用，发现C/E

7、BPβ转染后的细胞（betaB13）转移效率得到显著提高，肝内分别注射betaB13和空载B13后，通过缺口末端标签分析（Nick-endlabelinganalysis）发现血管内betaB13细胞呈现明显的低凋亡率，研究表明了C/EBPβ具有增强胰腺肿瘤细胞血源性转移的作用以及明显的抗凋亡效应，并由此提高了血管内肿瘤细胞的存活率。Homma［7］等应用免疫化学技术观察了47例神经胶质瘤组织样本，发现C/EBPβ的mRNA和蛋白量都显著增加，其中高度恶性样本又高于低度恶性样本，并且患者成活率与C/EBPβ的表达量呈正相关，在体外实验中证实了

8、C/EBPβ小干扰RNA可以抑制胶质瘤细胞增殖和扩散，所以C/EBPβ有可能成为治疗该肿瘤的靶点以及评判神经胶质瘤预后的指标之一。　　2.2C/EBPβ与细胞周期